本發明涉及藥物化學生產技術領域，具體涉及一種馬來酸氟吡汀的制備方法及其用途。
背景技術：
馬來酸氟吡汀(Rivastigmine Hydrogen Tartrate)系2-氨基-3-乙酸氨基-6-(p-氟苯氨基)-吡啶，乙基-2-氨基-6-【(p-氟苯基)氨基】-3-吡啶-氨基甲酸馬來酸鹽的通用名，其結構式為：
馬來酸氟吡汀是一種新型止痛劑，馬來酸氟吡汀目前只有德國AWD公司進口制劑，目前國內無批準和上市銷售的馬來酸氟吡汀原料藥，而我國市售馬來酸氟吡汀膠囊(科達得龍)的10粒/盒藥品的價格為128元/盒，按照患者服用劑量最少每天3粒計算每日費用為38.4元，如果增加服用劑量，費用還會增加。因此，國內企業對生產馬來酸氟吡汀膠囊的需求非常迫切。
馬來酸氟吡汀原料藥的一般合成需要高壓加氫、酰化、催化等步驟，合成條件比較難控制，合成成本相對較高，并需要控制其晶型。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明提供了一種，使得。
為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：
一種馬來酸氟吡汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
A、2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在反應釜中加入異丙醇和對氟芐胺，攪拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在85-110℃下回流反應5-6h，取樣監測反應完全后，加入氫氧化鈉溶液，減壓濃縮至無溶劑流出，離心得固體，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶；
B、2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在高壓釜中加入異丙醇、2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶和活性炭浸漬鈀鹽，密閉高壓釜，依次通入氬氣、氫氣，72-78℃下進行氫化反應，氫化反應結束后，減壓到常壓，恢復至常溫，在氬氣保護下，滴加氯甲酸乙酯，攪拌，快速滴加三乙胺，在65～80℃的溫度下，繼續攪拌反應8-10小時，得到2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶；
C、馬來酸氟吡汀的合成
將B步驟的反應液用氬氣過濾，將濾液一次性加入攪拌狀態下的馬來酸水溶液中，析晶，離心得固體，干燥，得到馬來酸氟吡汀粗品，用甲醇和馬來酸溶解粗品，重結晶后得到馬來酸氟吡汀。
進一步的，所述步驟A中，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對氟芐胺的摩爾比為1：0.8-1.7。
進一步的，所述步驟A中，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與三乙胺的摩爾比為1：2.5-3.2。
進一步的，所述的步驟B中，通入氫氣的壓力為5.0～8.0Mpa。
進一步的，所述步驟C中，馬來酸氟吡汀粗品重結晶中，馬來酸氟吡汀粗品：甲醇：馬來酸的質量比例為1：15-17：0.02-0.1。
一種馬來酸氟吡汀的制備方法在馬來酸氟吡汀生產及銷售中的用途。
本發明的有益效果為：
本發明以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和對氟芐胺為原料制備馬來酸氟吡汀，反應條件溫和，生產成本低，操作簡便，制備過程可控性強，對生產設備要求度低，適宜于工業化生產。
具體實施方式
為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本發明的實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
實施例1：
一種馬來酸氟吡汀的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在反應釜中加入異丙醇10kg和對氟芐胺3.2kg，攪拌，加入4kg2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和12.8kg三乙胺，在85-110℃下回流反應5-6h，降溫至60℃，取樣監測反應完全后，加入1kg氫氧化鈉溶液，減壓濃縮至無溶劑流出，離心得固體，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶；
B、2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在高壓釜中加入24.3kg異丙醇、5.8kg2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶和0.5kg活性炭浸漬鈀鹽，密閉高壓釜，依次通入氬氣、氫氣，其中，氫氣的壓力為5.0～8.0Mpa；72-78℃下進行氫化反應，氫化反應結束后，減壓到常壓，恢復至常溫，在氬氣保護下，以0.5ml/s的滴加速率滴加氯甲酸乙酯，攪拌，快速滴加三乙胺，在65～80℃的溫度下，繼續攪拌反應8-10小時，得到2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶；
C、馬來酸氟吡汀的合成
將B步驟的反應液用氬氣過濾，將濾液一次性加入攪拌狀態下的馬來酸水溶液中，析晶，離心得固體，干燥，得到馬來酸氟吡汀粗品，用甲醇和馬來酸溶解粗品，重結晶后得到馬來酸氟吡汀。
實施例2：
一種馬來酸氟吡汀的制備方法，包括如下步驟：
A、2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在反應釜中加入異丙醇10kg和對氟芐胺6.8kg，攪拌，加入4kg2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和10kg三乙胺，在85-110℃下回流反應5-6h，降溫至60℃，取樣監測反應完全后，加入1kg氫氧化鈉溶液，減壓濃縮至無溶劑流出，離心得固體，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶；
B、2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶的合成
在高壓釜中加入24.3kg異丙醇、5.8kg2-氨基-3-硝基-6-(對氟芐胺基)吡啶和0.5kg活性炭浸漬鈀鹽，密閉高壓釜，依次通入氬氣、氫氣，其中，氫氣的壓力為5.0～8.0Mpa；72-78℃下進行氫化反應，氫化反應結束后，減壓到常壓，恢復至常溫，在氬氣保護下，以0.5ml/s的滴加速率滴加氯甲酸乙酯，攪拌，快速滴加三乙胺，在65～80℃的溫度下，繼續攪拌反應8-10小時，得到2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-(對氟芐胺基)吡啶；
C、馬來酸氟吡汀的合成
將B步驟的反應液用氬氣過濾，將濾液一次性加入攪拌狀態下的馬來酸水溶液中，析晶，離心得固體，干燥，得到馬來酸氟吡汀粗品，用甲醇和馬來酸溶解粗品，重結晶后得到馬來酸氟吡汀。
以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的精神和范圍。