包含磷脂酰膽堿的可噴霧的局部用載體和組合物的制作方法
【專利摘要】局部施用的藥用或美容用載體，基本上由以下成分構成：磷脂酰膽堿；甘油單酯；C1?C3醇的脂肪酸酯；揮發性溶劑，選自乙醇及其與C3?C4醇和/或揮發性硅油的組合。還公開了包含該載體以及藥物或美容活性劑的藥用和美容用組合物。
【專利說明】包含磷脂酰膽堿的可噴霧的局部用載體和組合物 發明領域
[0001] 本發明涉及藥用和/或美容用活性劑的載體，并且涉及包含該載體以及藥用或美 容用活性劑的用于局部施用的藥用和美容組合物。
[0002] 發明背景
[0003] 局部施用的藥物組合物可分為以下兩類:一類旨在將藥用活性劑施用于健康或患 病皮膚上以在該皮膚上和/或皮膚的一層或多層中產生效果，另一類旨在將藥用活性劑遞 送通過皮膚。美容組合物設計成局部施用于健康皮膚上，用于在皮膚上產生效果。
[0004] W0 2011/056115公開了一種脂質載體組合物，包含極性脂質、揮發性硅油和低級 醇，或者基本上由這些成分構成。
[0005] 發明目的
[0006] 本發明的目的是，提供一種液體藥用或美容組合物，分別用于將藥用或美容用活 性劑局部施用于人或動物的皮膚，該組合物易于施用并且能夠在皮膚上形成連續的脂質 層。
[0007] 優選地，上述組合物在應用于皮膚后顯示一個或多個以下特征：
[0008] 如果應用于屏障已經受損的皮膚則重建皮膚的保護性屏障；和/或
[0009] 沒有皮膚刺激。
[0010] 本發明的其他目的包括:提供旨在施用于人或動物的皮膚的藥用或美容用活性劑 的載體，以及將活性劑摻入載體以形成局部藥用或美容組合物的方法。本發明的其他目的 將通過以下
【發明內容】
、以實施例方式描述的優選實施方式以及所附權利要求書的描述而顯 見。

【發明內容】

[0011] 根據本發明，在此描述的是一種用于局部施用的藥用或美容用載體，其基本上由 以下成分構成:磷脂酰膽堿、甘油單酯、&-C3醇的脂肪酸酯和包含乙醇的揮發性溶劑。載體 可選性地包含一種或多種選自以下的物質:抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。
[0012] 更具體地，本發明用于局部施用的藥用或美容用載體基本上由以下成分構成:磷 脂酰膽堿;甘油單酯;&-C3醇的脂肪酸酯;選自以下的揮發性溶劑：乙醇；乙醇和c 3-c4醇；乙 醇和揮發性硅油；乙醇，c3-c4醇和揮發性硅油;其中，所述載體任選地包含一種或多種選自 以下的物質:抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。
[0013] 本發明的磷脂酰膽堿可以是天然或合成的。天然的磷脂酰膽堿包括從大豆、向日 葵或油菜籽富集的磷脂(大豆卵磷脂，大豆-PC，例如Lipoid S 100和Lipoid S 75)，包含至 少50重量％的磷脂酰膽堿，其余部分主要由其他極性脂質（例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘 油、磷脂酰肌醇和半乳糖脂)和酰基甘油(單酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油）構成。合 成的磷脂酰膽堿的例子包括二油酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿。
[0014] 在本申請中，"在皮膚上"包括皮膚最外層一角質層。本發明藥用或美容組合物被 設計成局部施用于皮膚，包括適用于角質層中的間隙。
[0015]根據本發明，"運載體"與"載體"同義。
[0016]適用于本發明的商售可得的甘油單酯包括：單酰基甘油和甘油二酯（二酰甘油） 和/或甘油三酯（三酰甘油）的混合物。甘油單酯的例子包括但不限于：含有40重量％以上 C8-C1Q單酰甘油的中鏈甘油單酯和含有50重量％以上單油酰甘油的甘油單油酸酯。本發明 優選的脂肪酸酯是豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯和月桂酸甲酯。
[0017] 除乙醇之外，本發明的揮發性溶劑還可包括一種或多種以下物質:C3-C4醇，例如異 丙醇和正丁醇，揮發性硅油，例如環甲硅油5-NF(十甲基環五硅氧烷)和/或次之的十二甲基 環六硅氧烷和/或十甲基四硅氧烷。除揮發性硅油之外，所有揮發性溶劑組分在環境壓力 (latm)下具有200°C或以下的沸點，而揮發性硅油在latm下的沸點可達250°C。優選的硅油 在latm下的沸點為180-250°C。
[0018] 本發明的藥用載體中可摻入一種或多種藥用活性劑，從而形成用于局部施用的藥 用活性劑。本發明的組合物旨在將活性劑有效遞送至皮膚內，無意于也不用于藥用活性劑 的透皮遞送。一種或多種本發明的藥用活性劑選自下組:抗微生物劑、抗生素、抗霉菌藥、抗 細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、消炎劑、止癢劑、抗銀肩病劑、鎮咳劑、防脫毛劑、抗粉 刺劑、抗炎劑、鎮痛劑、抗潰瘍劑、局部麻醉劑及免疫響應調節劑。
[0019] 更具體地，本發明的藥用活性劑選自下組:抗細菌劑，例如土霉素，夫西地酸，慶大 霉素、莫匹羅星、瑞他莫林(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；抗霉菌劑，例如制霉菌素、克 霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、聯苯芐唑、和咪唑和三唑類衍生物的組合、環吡酮胺、特比萘 芬、氟康唑、阿莫洛芬(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；抗病毒劑，例如阿昔洛韋、伐昔洛 韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸鈉(六水合磷酸三鈉甲酸鹽)和二十二烷醇（及其藥學上可 接受的鹽和衍生物）；防腐劑，例如洗必泰、苯扎氯銨和過氧化氫;抗炎劑(糖皮質激素），例 如氫化可的松、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、莫米松、氯倍他索(及其藥學上可接受的鹽 和衍生物）；消炎藥/鎮痛劑，例如乙酰水楊酸、水楊酸、雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、 辣椒素、煙酸鹽(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；止癢劑，例如糖皮質激素，例如氫化可 的松、氯倍他松、氯倍他索、地奈德、莫米松和倍他米松，和局部麻醉藥，例如利多卡因和丙 胺卡因（及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；抗銀肩病劑，例如卡泊三醇、骨化三醇、7-去氫 膽固醇、膽鈣化醇、馬沙骨化醇、度骨化醇、帕立骨化醇、伊奈骨化醇、艾地骨化醇、倍他米松 和環孢素 A(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；治療濕疹和特異性皮炎的試劑:他克莫司和 吡美莫司（及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；抗青光眼試劑，例如噻嗎洛爾，倍他洛爾， 拉坦前列素，比馬前列素，和曲伏前列素（及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；局部麻醉 劑，如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、左布比卡因、苯佐卡因和丁卡因（及其藥學 上可接受的鹽及其衍生物）；用于勃起功能障礙的藥物，例如前列地爾（前列腺素 E1)(及其 藥學上可接受的鹽及其衍生物）；去肩劑，例如硒硫化物、吡羅克酮、齊墩果烷和酮康唑；防 脫發的藥物，例如米諾地爾(及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；抗痤瘡藥物，如維A酸(維 甲酸）、異維A酸，阿達帕林，過氧化苯甲酰，克林霉素、杜鵑花酸、煙酰胺(及其藥學上可接受 的鹽及其衍生物）；傷口愈合的藥物，例如泛酸、右泛醇(depanthenol)、夫西地酸(及其藥學 上可接受的鹽及其衍生物）；類固醇激素，例如潑尼松、地塞米松、曲安西龍、氟氫可的松、睪 酮、雌二醇、雙己烯雌酚（distilbestrol);肽類激素，如催產素，LL-37，DPK-060和PXL-01 (及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）。
[0020] 根據實施方式之一，所述至少一種藥用活性劑是卡泊三醇、倍他米松(或其酯）、氫 化可的松(或其酯）、糠酸莫米松和/或雙氯芬酸(或其鹽）。
[0021] 本發明的抗氧化劑是另外的抑制其他組分氧化降解的各種組分。抗氧化劑的例子 包括但不限于:還原劑，例如硫醇、抗壞血酸或多酚，自由基清除劑，例如生育酚(維生素 E) 和生育三烯酚，掩蔽劑，例如EDTA和膦酸鹽，或有機酸，例如乙酸、乙醇酸和乳酸。本領域技 術人員知道哪些著色劑、除臭劑和防腐劑適用于本發明的載體。
[0022] 本發明所述變性劑是使得本發明的組合物對于人類消費而言無吸引力的試劑或 試劑混合物。變性劑的例子包括:酞酸酯、2-異丙基-5-甲基-酚、苯甲地那銨、3-甲基-環十 五烷酮、乙酸乙酯以及它們的組合。C 3_C4醇可以是變性劑體系的一部分，但是在本發明中， 它們屬于本文所述的揮發性溶劑。室溫(20°C)是一便于施用的溫度，如此溫度下，本發明的 載體和組合物是單一相的均質液體。它們優選通過噴霧施用于皮膚。對于施用而言，可以使 用適用于液體組合物局部施用的各種噴霧栗。揮發性溶劑從皮膚蒸發后在皮膚上留下一連 續層。形成的層沒有油膩感，減少皮膚水分流失，重建受損的保護性皮膚屏障。
[0023]健康和受到惹激的人皮膚對本發明載體和組合物都耐受良好。
[0024]溶劑蒸發后，本發明的載體和組合物的非揮發性組分在皮膚上形成一連續、單相 的層，該層減少皮膚水分流失。
[0025]本發明組合物包含的藥用活性劑可以是適用于處理適合局部處理的皮膚狀況的 各種藥劑。
[0026]本發明的組合物尤其適用于處理炎癥，例如特應性皮炎。氫化可的松是用于處理 紅斑的優選藥用活性劑，可以摻入本發明的載體中并包含于本發明的組合物。雙氯芬酸是 另一種用于處理皮膚炎癥的優選藥用活性劑，可以摻入本發明的載體中并包含于本發明的 組合物。
[0027] 本發明的藥用活性劑還尤其適用于治療銀肩病。卡泊三醇是用于治療銀肩病的優 選藥用活性劑，可以摻入本發明的載體中并包含于本發明的組合物。
[0028] 本
【發明內容】
之一，提供了一種用于局部施用的藥用或美容用載體，其基本上由以 下成分構成：
[0029]磷脂酰膽堿；
[0030]甘油單酯；
[0031] &-C3醇的脂肪酸酯；
[0032]選自以下的揮發性溶劑：
[0033]乙醇；乙醇和C3-C4醇；乙醇和揮發性硅油；乙醇，C3-C 4醇和揮發性硅油；
[0034] 其中，所述載體可選性地包含一種或多種選自以下的物質:抗氧化劑、著色劑、除 臭劑、防腐劑和變性劑。
[0035] 根據本發明的一個實施方式，所述載體包含：
[0036] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%或40%的磷脂酰膽堿；
[0037] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%的甘油單酯；
[0038] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%的&-C3醇的脂肪酸酯；
[0039]其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質：
[0040] i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇；
[0041 ] i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油；
[0042] i i i)以重量計，上至1 %的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。
[0043]根據實施方式之一，本發明的載體中乙醇的量為20-90重量％。
[0044] 根據實施方式之一，本發明的載體中C3-C4醇的量為卜20重量％。
[0045]根據另一個實施方式，載體的乙醇包含上至50%的異丙醇。
[0046] 根據另一個實施方式，本發明的載體中揮發性硅油的量為10-55重量％。
[0047] 根據實施方式之一，載體包含上至2 %的變性劑。
[0048] 十甲基環五硅氧烷是本發明載體中優選的揮發性硅油。
[0049] 本發明的藥用活性劑基本上由以下成分構成：
[0050] a)以重量計，90 %或95%或98 %且上至99.999 %的本發明的載體；
[0051 ] b)以重量計，0.001 %或0.1 %至2 %或5 %或個別情況下上至10 %的至少一種藥用 活性劑。
[0052]根據優選實施方式之一，本發明的藥用活性劑由載體(a)和藥物(b)構成，其中載 體(a)為：
[0053] a)以重量計，90 %或95 %或98%且上至99.999%的載體，所述載體由以下成分構 成：
[0054] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%或40%的磷脂酰膽堿；
[0055] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%的甘油單酯；
[0056] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%的&-C3醇的脂肪酸酯；
[0057]其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質：
[0058] i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇；
[0059] i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油；
[0000] i i i)以重量計，上至1 %的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。
[0061]且
[0062] b)以重量計，0.001%或0.1%至2%或5%或個別情況下上至10%的至少一種藥用 活性劑;其中，所述組合物中所述載體和至少一種藥用活性劑的重量份數加和達100%。
[0063] 根據實施方式之一，藥用活性劑包含上至2%的變性劑。
[0064] 十甲基環五硅氧烷是本發明藥用活性劑中優選的揮發性硅油。
[0065] 本發明的美容組合物基本上由以下成分構成：
[0066] 以重量計，90 %或95 %或98 %且上至99.999 %的本發明的美容用載體;和 [0067] 以重量計，0.001 %或0.1 %至2 %或5 %或個別情況下上至10 %的一種或多種美容 活性劑。
[0068] 組合物中載體和一種或多種美容活性劑的重量份數加和達100%。
[0069] 根據優選實施方式之一，本發明的美容組合物由載體(a)和成分(b)構成，其中載 體(a)為：
[0070] a)以重量計，90 %或95 %或98%且上至99.999%的載體，所述載體由以下成分構 成：
[0071] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%或40%的磷脂酰膽堿；
[0072] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%的甘油單酯；
[0073] 以重量計，2%或5%至15%或20%或25%或30%的&-C3醇的脂肪酸酯；
[0074]其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質：
[0075] i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇；
[0076] i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油；
[0077] iii)以重量計，上至1%的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑；
[0078] 且
[0079] 以重量計，0.001%或0.1%至2%或5%或個別情況下上至10%的一種或多種美容 活性劑;其中，所述組合物中所述載體和至少一種美容活性劑的重量份數加和達100%。
[0080] 根據實施方式之一，美容組合物包含上至2 %的變性劑。
[0081] 根據實施方式之一，藥用活性劑的乙醇包含上至50%的異丙醇。
[0082] 十甲基環五硅氧烷和十甲基四硅氧烷是本發明美容組合物中優選的揮發性硅油。 [0083]本發明的美容活性劑可以是能夠摻入本發明美容載體中的適用于美容用途的各 種試劑。本發明優選的美容活性劑包括:止汗劑，例如水合氯化鋁；防曬劑，例如阿伏苯宗、 雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪(bemotrizinol)、二乙氨基羥基苯甲酸己酯、辛水楊酯、氰 雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)、羥苯甲酮;曬黑劑，例如二羥基丙酮；昆蟲驅避劑，例如避 蚊胺(Deet);角質離解劑，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、尿囊素、尿素和硫;去肩劑;助 流劑;保濕劑，例如甘油、山梨糖醇、右泛醇、丙二醇、丁二醇、戊二酮、己二醇、尿素和乳酸。
[0084] 根據實施方式之一，所述一種或多種美容活性劑選自：尿素、乙醇酸、乳酸、甘油、 丙二醇和右泛醇。
[0085] 本發明的藥用和美容組合物可以通過以下方式制備:分別將藥用活性劑或美容用 試劑溶解在載體中或者載體的一種或多種組分中，然后通過混合其組分制備載體。
[0086] 根據實施方式之一，噴霧裝置包括本發明的組合物和可選的驅動氣體。
【具體實施方式】 [0087]材料和方法
[0088]實施例中使用的液體
[0089]
[0090] 實施例中所用醇是9 9.9 %乙醇（" E10 Η"，VW R)、2 -丙醇（異丙醇，Η P L C級別， Rathburn公司）、和2-丁醇(ReagetitPliis?,西格瑪-奧德里奇公司）。實施例中所用硅油是環 甲硅油5-NF("5-NF"，道康寧公司（Dow Corning)，十甲基環五硅氧烷)和十甲基四硅氧烷 ("DMTS"，道康寧公司（Dow Corning))。
[0091] 制劑實驗中使用的藥用和美容用活性劑和賦形劑（CAS編號）是：阿達帕林 (106685-40-9)，抗壞血酸（50-81-7)，苯佐卡因（94-36-0)，倍他米松二丙酸鹽（5593-20- 4)，煙酸芐酯（94-44-0)，戊酸倍他米松（2152-44-5)，丁基羥甲苯（128-37-0)，卡泊三醇 (112965-21-6)，辣椒素(404-86-4)，檸檬酸(77-92-9)，鹽酸克林霉素（21462-39-5)，姜黃 素(458-37-7)，右泛醇(81-13-0)，雙氯酚酸鈉（15307-79-6)，硝酸益康唑（24169-02-6)，乙 醇酸(79-14-1 )，氫化可的松(50-23-7)，醋酸氫化可的松(50-03-3)，布洛芬（15687-27-1)， 酮洛芬(22071-15-4)，乳酸(50-21-5)，鹽酸甲酯(93-60-7)，米諾地爾（38304-91-5)，糠酸 莫米松（83919-23-7)，莫匹羅星（12650-69-0)，萘普生（22204-53-1)，醋酸縮宮素（50-56-6)，肽LL-37(人導管素），丙二醇(57-55-6)，水楊酸(69-72-7)，夫西地酸鈉(751-94-0)，他 克莫司（104987-11-3)，鹽酸特比萘芬(78628-80-5)，尿素(57-13-6)和維生素 D3(膽鈣化甾 醇，67-97-0)。肽LL-37得自瑞典索爾納的脂質肽AB公司（Lipo肽AB，Solna，Sweden)，所有其 他物質得自西格瑪 -奧德里奇公司（Sigma-Aldrich)。
[0092] 根據以下大致過程執行制劑實驗。稱取脂質并溶解在本發明的乙醇或乙醇和其他 醇的混合物中。在一些實驗中，通過在約30-40°C的水浴型超聲儀中短時超聲促進脂質的完 全溶解。將預先稱取的活性劑和添加劑加入運載體中。根據本發明，術語"運載體"與"載體" 同義。在一些實驗中，將混合物溫和加熱和超聲，直至形成澄清溶液。脂質的醇溶液任選地 用揮發性硅油稀釋。這樣得到的黃色至褐色溶液在氣密玻璃瓶中室溫下儲存。
[0093] 肉眼觀察或者通過采用DermaLab Combo和DSM II比色計（丹麥口泰克技術公司 (Cortex Technology，Denmark))確定紅斑指數來觀察現有技術的藥物組合物和本發明載 體及組合物對人體皮膚的作用。
[0094] 采用煙酸甲酯誘導紅斑測量來研究皮膚屏障功能和運載體對活性成分遞送的影 響，根據本領域已知方法進行(Bonina F P等，作為酮洛芬、萘普生和雙氯芬酸的真皮前藥 的聚氧乙稀酯的體內和體外評估（In vitro and in vivo evaluation of polyoxyethylene esters as dermal prodrugs of酉同洛芬，蔡普生and diclofenac), Europ J Pharm Sci 14(2001)123-134;Duval C等，保濕劑在影響皮膚對煙酸己酯的易感 性之間的差異-測量為增加皮膚血流的時間（Difference among moisturizers in affecting skin susceptibility to hexyl nicotinate,measured as time to increase skin blood flow)，Skin Res Techn 9(2003)59_63;Wiren K等，通過降低局部 制劑中的脂肪含量提高生物可利用性（Enhancement of bioavailability by lowering of fat content in topical formulations .)Br J Dermat 160(2009)552-556)。將煙酸 甲酯（在一些情況下是煙酸芐酯）的醇溶液或甘油/水溶液應用于皮膚區域，在此之前用測 試配方預處理或者在此之后用測試配方處理。基于主動顏色檢測芯片（active color detecting chip)測量皮膚顏色，其由白光LED提供照射，測得參數(紅斑指數E. I.)對應于 皮膚紅色(Bonina F P等，同上）。計算曲線下面積(AUC)即測得E.I與基線之間的區域。
[0095] 本發明由下文的非限制性實施例說明。
[0096]實施例1.在12天包扎條件下用本發明的載體處理皮膚后紅斑的發生
[0097]在兩項人體研究中評估紅斑發生。第一項研究中，評估不同脂質載體潛在的皮膚 刺激。在包扎條件下，33位健康志愿者接受測試配方以及陽性和陰性對照。測試品每周應用 5天，12天后根據四級評估指數記錄刺激級別(0 =無反應；1 =輕微彌散的局部紅斑;2 =明 顯、邊界清晰的紅斑；3 =伴有硬結的嚴重紅斑;4 =伴有硬結和/或表皮瑕疵的嚴重紅斑）。 不同處理得到的平均評估指數如表1所示。
[0098] 對于陰性對照凡士林油以及兩種含有磷脂酰膽堿的運載體(C和D)，幾乎沒有觀察 到紅斑發生，而對于含IPM(A)和MCM(B)的運載體，評估指數稍高于平均。對于陽性對照十二 烷基硫酸酯0.25%，觀察到3.0的平均評估指數。
[0099]在第二項研究中，主要目的是評估卡泊三醇組合物對斑塊狀銀肩病的作用，也檢 測脂質載體的副反應。測試過程和處理方案與第一項研究相同，患者數量為24。12天處理 后，在接受本發明E的運載體的患者中未發現紅斑，而在第一項研究中，用凡士林油以及非 本發明載體(A-D)處理的一些患者中觀察到輕微紅斑。
[0100] 表1. 12天包扎處理后不同載體導致的紅斑
[0101]
[0102] *本發明的載體
[0103] 實施例2.應用各種脂質載體后煙酸酯誘導的紅斑發展
[0104] 在健康男性對象雙前臂的手掌部位上標記環形區域(3.5cm2)。在測試區域上進行 皮膚顏色的基線測量(紅斑指數，E.I.)。采用微量加液器將5μ1 0.2%的煙酸甲酯乙醇溶 液，然后是5μ1運載體，均勻分布到測試區域上。約2小時內測量E. I.。相比載體7和9，本發明 的載體8降低紅斑指數。這些數據提示，肉豆蔻酸異丙酯、甘油單酯和磷脂酰膽堿的組合(載 體G)減緩紅斑形成。
[0105] 表2.F，G和Η號載體對煙酸酯誘導的紅斑的作用
[0107] *本發明的載體
[0108] 實施例3.用氫化可的松組合物預處理皮膚之后的紅斑發展
[0109]研究氫化可的松組合物預處理皮膚對后續煙酸酯誘導的紅斑的作用。在健康男性 對象雙前臂的手掌部位上標記環形區域(3.5cm2)。采用微量加液器將5μ1現有技術的氫化 可的松組合物(軟膏）以及本發明的組合物均勻分布到測試區域上。用組合物預處理2小時 之后，在測試區域上進行皮膚顏色的基線測量（紅斑指數，Ε.Ι.)。在測試區域上施用5μ1 0.4%煙酸甲酯乙醇溶液，然后2小時內進行Ε.Ι.測量。與商售軟膏相比，本發明的組合物減 緩紅斑發展。
[0110]表3.用氫化可的松組合物預處理對紅斑發展的作用
[0112] *本發明組合物**現有技術
[0113] 實施例4.相比雙氯芬酸制劑的紅斑處理及與運載體的比較
[0114] 采用實施例2描述的類似方法，將煙酸甲酯誘導的紅斑區域上雙氯芬酸組合物的 處理效果與相應載體的效果進行比較。與它們的運載體相比，所有組合物減輕紅斑效果更 好(表5)。包含磷脂酰膽堿、肉豆蔻酸異丙酯和中鏈甘油單酯的本發明組合物2顯示最好的 紅斑減輕效果。對應的本發明載體(載體2)減輕紅斑效果比載體1和3好。
[0115] 表4.雙氯芬酸組合物和相應的載體處理煙酸酯誘導的紅斑
[0117] *本發明的載體或組合物;**非本發明的載體或組合物
[0118] 實施例5.雙氯芬酸組合物的紅斑處理及其與已知商售組合物的比較
[0119] 比照實施例2所述的方法，用雙氯芬酸組合物處理煙酸芐酯誘導的紅斑并與 Voltaren?凝膠（11.6mg/ml)進行比較。與Voltaren?凝膠相比，本發明的組合物C2和04減 輕紅斑效果更好(表5)。
[0120]表5.施用本發明的雙氯芬酸組合物和現有技術的商售雙氯芬酸組合物處理紅斑
[0121]
[0122] *本發明組合物**現有技術組合物
[0123] 實施例6.用氫化可的松和酮洛芬組合物處理紅斑
[0124] 比照實施例2所述的方法，用本發明的氫化可的松組合物和商售軟膏處理煙酸芐 酯誘導的紅斑區域。與商售產品相比，本發明的組合物提供更好的效果(表6)。類似的，將本 發明的酮洛芬組合物與商售親水凝膠產品進行比較。與已知產品相比，本發明的制劑提供 稍好的效果(表6)。
[0125] 表6.用氫化可的松和酮洛芬組合物處理煙酸酯誘導的紅斑
[0127] *本發明的組合物**現有技術的組合物
[0128] 實施例7.用卡泊三醇制劑處理之后的銀肩病斑塊測試
[0129] 在臨床研究中測試本發明的卡泊三醇組合物（C6 )，并與商售卡泊三醇溶液 (Daivonex?)以及相應的沒有磷脂酰膽堿的組合物進行比較。本發明的組合物C6導致最大 程度的斑塊減少(表7)。
[0130] 表7.用商售卡泊三醇組合物加/卿概?溶液）以及卡泊三醇制劑C5和C6處理12天 之后斑塊平均厚度的變化
[0132] *本發明組合物**現有技術組合物或非本發明組合物
[0133] 實施例8.本發明載體和組合物的例子
[0134] 本發明載體的例子如表8所示。
[0135] 表8.基于Lipoid S 100的本發明的載體
[0137]本發明的藥物組合物的例子如表9-17所示，載體的例子如表18所示。表9.基于 Lipoid S 75的本發明藥物組合物
[0138]
[0139] 表10.基于Lipoid S 100的本發明的藥物組合物
[0140]
[0141] 表11.包含他克莫司的本發明藥物組合物(重量％ )
[0143]表12.包含姜黃素或鹽酸特比萘芬的本發明藥物組合物(重量％)
[0144]
[0145] 表13.包含苯佐卡因、莫匹羅星、醋酸氫化可的松或維生素 D3的本發明藥物組合物 (重量％)
[0146]
[0147] 表14.包含糠酸莫米松的本發明藥物組合物(重量％ )
[0149]表15.包含卡泊三醇和糠酸莫米松的本發明藥物組合物(重量％ )
[0151]表16.包含右泛醇的本發明藥物組合物(重量％ )
[0153]表17.包含阿達帕林或鹽酸克林霉素的本發明藥物組合物(重量％ )
[0155] 表18.基于各種脂質和醇的組合的本發明載體
[0156]
[0157] 表19顯示了本發明美容組合物例i)至xi)。
[0158] 表19.本發明的美容組合物
[0159]
[0160] 實施例9.應用本發明的載體和對照載體之后煙酸酯誘導的紅斑發展
[0161] 在健康男性對象雙前臂的手掌部位上標記環形區域(3.5cm2)。在測試區域上進行 皮膚顏色的基線測量(紅斑指數，E.I.hlSmm濾紙浸潤以160μ10.20%煙酸甲酯在水/甘油 混合物(4:1)中的溶液。將濾紙放置到18_ Finn Chamber的聚丙烯涂覆腔室中并附著于測 試區域5分鐘。20分鐘后，采用微量加液器將10μ1表18所示的本發明載體VIII以及表20所示 的對照載體各自均勻涂布到測試區域。大約2小時內監測Ε. I.。計算對照載體I，J，K，L，M和Ν 以及本發明載體VIII的Δ E. I.的曲線下面積(AUC)。結果示于表20。與所有對照載體相比， 本發明的載體VIII紅斑反應更低。
[0162] 表20.本發明載體和對照載體對煙酸酯誘導的紅斑的作用.
[0163]
[0164] *本發明的載體;**非本發明載體。
【主權項】
1. 局部施用的藥用或美容用載體，其基本上由以下成分構成： 磷脂酰膽堿； 甘油單酯； &-C3醇的脂肪酸酯； 選自以下的揮發性溶劑： 乙醇；乙醇和C3-C4醇；乙醇和揮發性硅油;和/或乙醇，C3-C4醇和揮發性硅油；以及 其中，所述載體任選地包含一種或多種選自以下的物質:抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防 腐劑和變性劑。2. 如權利要求1所述的載體，包含： 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %或40 %的磷脂酰膽堿； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %的甘油單酯； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %的&-(：3醇的脂肪酸酯； 其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質： i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇； i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油； i i i)以重量計，上至1 %的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。3. 如權利要求1或2所述的載體，其中，所述乙醇的量為20-90重量％。4. 如權利要求1 _3中任一項所述的載體，其中，所述C3-C4醇的量為1 -20重量％。5. 如權利要求1-4中任一項所述的載體，其中，所述揮發性硅油的量為10-55重量％。6. 如權利要求1-5中任一項所述的載體，其中，所述變性劑的量上至2 %。7. 如權利要求1-6中任一項所述的載體，其中，所述揮發性硅油是十甲基環五硅氧烷。8. -種藥物組合物，其基本上由以下成分構成： a) 以重量計，90%或95%或98%且上至99.999%的如權利要求1-7中任一項所述的載 體;和 b) 以重量計，0.001 %或0.1 %至2%或5%或個別情況下上至10%的至少一種藥用活性 劑。9. 一種藥物組合物，其基本上由以下載體(a)和至少一種藥用活性劑(b)構成： a) 以重量計，90 %或95 %或98%且上至99.999 %的載體，所述載體由以下成分構成： 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %或40 %的磷脂酰膽堿； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %的甘油單酯； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %的&-(：3醇的脂肪酸酯； 其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質： i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇； i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油； i i i)以重量計，上至1 %的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑。 和 b) 以重量計，0.001 %或0.1 %至2%或5%或個別情況下上至10%的至少一種藥用活性 劑； 其中，所述組合物中載體(a)和至少一種藥用活性劑(b)的重量份數加和達100%。10. 如權利要求8或9所述的組合物，其中，所述至少一種藥用活性劑選自下組:抗細菌 劑，例如土霉素，夫西地酸，慶大霉素、莫匹羅星、瑞他莫林(及其藥學上可接受的鹽和衍生 物）；抗霉菌劑，例如制霉菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、聯苯芐唑、和咪唑和三唑類 衍生物的組合、環吡酮胺、特比萘芬、氟康唑、阿莫洛芬(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）； 抗病毒劑，例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、膦甲酸鈉(六水合磷酸三鈉甲酸 鹽)和二十二烷醇(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；防腐劑，例如洗必泰、苯扎氯銨和過 氧化氫;抗炎劑(糖皮質激素），例如氫化可的松、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、莫米松、氯 倍他索(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；消炎藥/鎮痛劑，例如乙酰水楊酸、水楊酸、雙氯 芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、辣椒素、煙酸鹽(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；止癢劑， 例如糖皮質激素，例如氫化可的松、氯倍他松、氯倍他索、地奈德、莫米松和倍他米松，和局 部麻醉藥，例如利多卡因和丙胺卡因（及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；抗銀肩病劑，例如 卡泊三醇、骨化三醇、7-去氫膽固醇、膽鈣化醇、馬沙骨化醇、度骨化醇、帕立骨化醇、伊奈骨 化醇、艾地骨化醇、倍他米松和環孢素 A(及其藥學上可接受的鹽和衍生物）；治療濕疹和特 異性皮炎的試劑:他克莫司和吡美莫司（及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；抗青光眼試 劑，例如噻嗎洛爾，倍他洛爾，拉坦前列素，比馬前列素，和曲伏前列素(及其藥學上可接受 的鹽及其衍生物）；局部麻醉劑，如利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、左布比卡因、 苯佐卡因和丁卡因（及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；用于勃起功能障礙的藥物，例如 前列地爾（前列腺素 El)(及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；去肩劑，例如硒硫化物、吡羅 克酮、齊墩果烷和酮康唑；防脫發的藥物，例如米諾地爾（及其藥學上可接受的鹽及其衍生 物）；抗痤瘡藥物，如維A酸(維甲酸）、異維A酸，阿達帕林，過氧化苯甲酰，克林霉素、杜鵑花 酸、煙酰胺(及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；傷口愈合的藥物，例如泛酸、右泛醇、夫西 地酸(及其藥學上可接受的鹽及其衍生物）；類固醇激素，例如潑尼松、地塞米松、曲安西龍、 氟氫可的松、睪酮、雌二醇、雙己烯雌酚;肽類激素，如催產素，LL-37，DPK-060和PXL-01 (及 其藥學上可接受的鹽及其衍生物）。11. 如權利要求8或9所述的組合物，其中，所述至少一種藥用活性劑選自下組：卡泊三 醇、倍他米松(或其酯）、氫化可的松(或其酯）、糠酸莫米松和/或雙氯芬酸(或其鹽）。12. -種美容組合物，其基本上由以下載體(a)以及一種或多種美容活性劑(b)構成： a)以重量計，90%或95%或98%且上至99.999%的如權利要求1-7中任一項所述的載 體； 以重量計，0.001 %或0.1 %至2 %或5 %或個別情況下上至10 %的一種或多種美容活性 劑。13. -種美容組合物，其基本上由以下載體(a)以及一種或多種美容活性劑(b)構成： a)以重量計，90 %或95 %或98%且上至99.999 %的載體，所述載體由以下成分構成： 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %或40 %的磷脂酰膽堿； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %的甘油單酯； 以重量計，2 %或5 %至15 %或20 %或25 %或30 %的&-(：3醇的脂肪酸酯； 其余部分是濃度至少25%的乙醇，乙醇任選地包含以下一種或多種物質： i)以重量計，上至20 %或30 %或40 %或甚至上至50 %的C3-C4醇； i i)以重量計，上至50 %或60 %或甚至75 %的揮發性硅油； i i i)以重量計，上至1 %的抗氧化劑、著色劑、除臭劑、防腐劑和變性劑； 和 以重量計，0.001 %或0.1 %至2 %或5 %或個別情況下上至10 %的一種或多種美容活性 劑； 其中，所述組合物中載體(a)和至少一種美容活性劑(b)的重量份數加和達100%。14. 如權利要求12或13所述的組合物，其中，所述一種或多種美容活性劑選自下組:止 汗劑，例如水合氯化鋁；防曬劑，例如阿伏苯宗、雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙氨基 羥基苯甲酸己酯、辛水楊酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、羥苯甲酮;曬黑劑，例如二羥基丙酮；昆蟲 驅避劑，例如避蚊胺(De et);角質離解劑，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、尿囊素、尿素 和硫;去肩劑;助流劑;保濕劑，例如甘油、山梨糖醇、右泛醇、丙二醇、丁二醇、戊二酮、己二 醇、尿素和乳酸。15. 如權利要求12或13所述的組合物，其中，所述一種或多種美容活性劑選自下組:尿 素、乙醇酸、乳酸、甘油、丙二醇和右泛醇。16. 如權利要求12-15中任一項所述的組合物，其包含上至2 %的變性劑。17. -種噴霧裝置，其包括如權利要求8-15中任一項所述的組合物以及任選的驅動氣 體。
【文檔編號】A61K8/891GK105848684SQ201480062368
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年11月6日
【發明人】B·赫斯洛夫, J·霍爾姆貝克
【申請人】立普妥公司