藥物組合的制作方法
【專利摘要】本發明揭示一種藥物組合，其包含用于同時、分開或依序給予的(a)ALK抑制劑或其藥學上可接受的鹽及(b)至少一種HDMA?2/p53受體抑制劑或藥學上可接受的鹽，或至少一種BRaf抑制劑或藥學上可接受的鹽，以及及可選的藥學上可接受的載劑；該組合在治療癌癥中的用途；及治療患有增殖性疾病的對象的方法，其包含給予治療有效量的該組合。
【專利說明】
藥物組合
技術領域
[0001] 本發明公開的內容涉及藥物組合，例如藥物產品，其包含以下各項的組合：（i) HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學 上可接受的鹽，這些物質在增殖性疾病的治療中具有聯合活性。另外，本發明涉及藥物組 合，例如藥物產品，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及 (b)至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及相應的藥物制劑、用途、方 法、組合及數據載體。
【背景技術】
[0002] 成神經細胞瘤是嬰兒期中最常見的癌癥，其占所有兒童期癌癥相關死亡的15%。 MYCN擴增是高風險成神經細胞瘤中的主要基因畸變，且與不良結果相關聯。全基因組關聯 研究已在大約10 %成神經細胞瘤患者中鑒別出ALK活化突變及高水平擴增。另外，ALK突變 可與MYCN擴增共存，其界定了超高風險成神經細胞瘤患者的子集。
[0003] 另外，黑色素瘤是一種在皮膚及真皮的著色部分中發生的惡性腫瘤。針對黑色素 瘤的療法包括利用單一分子劑（例如克唑替尼（crizotinib)，其闡述于國際專利申請第 TO2007/105058號中）的單一療法。大約一半的患者發展為轉移性疾病，通常轉移至其他器 官系統(包括(但不限于)例如肝、肺及骨頭），且新轉移的發病率隨時間而增加。患有轉移性 疾病的患者的結果具有挑戰性，臨床治療結果差且從治療觀點而言目前并不如人意。迄今 為止尚無批準用于此疾病的療法。
[0004] 盡管有許多治療選項可用于患有此類典型癌癥的患者，但仍需要有效且安全的治 療劑，且需要用于癌癥有效長期治療的可用新組合療法。

【發明內容】

[0005] 據意外地發現，ALK抑制劑與HDM-2/p53抑制劑的組合可為治療增殖性疾病(較佳 癌癥)的有用組合。具體而言，已觀察到ALK抑制劑5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶- 4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(LDK378)與HDM-2/p53抑制劑 (5) -1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)_反式-環己基甲基]-氨基}_苯基)-1，4_二氫-2H-異喹啉-3-酮(CGM097)的組合促進ALK 突變體及P53WT成神經細胞瘤細胞系中的細胞凋亡。LDK378抑制ALK磷酸化且CGM097造成對 這些細胞系中P53及其下游靶標基因的誘導。對于成神經細胞瘤，與在許多人類癌癥中觀察 到的高頻率 P53突變形成對比，在少于2%的成神經細胞瘤中報告p53突變。野生型(WT)p53 為通過HDM-2/P53抑制劑活化p53信號傳導所需。
[0006] 此外，對于黑色素瘤，現已發現ALK抑制劑(例如LDK378)與BRaf抑制劑(例如(S)- 1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基） 丙-2-基氨基甲酸甲酯(LGX818))的組合有效延遲黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素 瘤的發展或治療黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤。
[0007] 因此，現已驚訝地發現有效量ALK抑制劑，例如5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基）-苯基]-嘧啶-2,4-二胺（LDK378,色瑞替尼 (ceritinib))或其藥學上可接受的鹽，與至少一種HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的 鹽;或至少一種BRaf抑制劑(例如LGX818)的組合在癌癥治療中產生意想不到的改善，癌癥 包括(但不限于）成神經細胞瘤、轉移性成神經細胞瘤、突變體成神經細胞瘤、黑色素瘤、轉 移性黑色素瘤及突變體黑色素瘤。
[0008] 當同時、依序或分開給予時，本文所揭示的藥物組合抑制細胞增殖，且令人驚訝地 在成神經細胞瘤及黑色素瘤模型中有效。對于成神經細胞瘤，與利用單獨ALK抑制劑(包括 (但不限于)LDK378、克唑替尼之單一療法)或克唑替尼耐藥性患者相比，藥物組合的治療效 意想不到地是協同相互作用且完全抑制成神經細胞。預期該組合用于治療黑色素瘤的抗增 殖效將大于單用這兩類治療劑中任一種可達成的最大效應。
[0009] 特定而言，本發明提供以下方面、有利特征及特定實施方式，其分別單獨或呈組合 列示于以下項目中：
[0010] 1. 一種藥物組合，其包含（i )HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及（i i)間 變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
[0011] 2.根據項目1的藥物組合，其中該藥物組合包含分開或一起的（i )HDM-2/p53抑制 劑或其藥學上可接受的鹽，及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
[0012] 3.根據項目1或2的藥物組合，其用于同時或依序使用（i)HDM-2/p53抑制劑或其藥 學上可接受的鹽，及（ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
[0013] 4.根據項目1至3中任一項的藥物組合，其進一步包含至少一種藥學上可接受的載 劑。
[0014] 5.根據項目1至4中任一項的藥物組合，其呈固定組合的形式。
[0015] 6.根據項目1至5中任一項的藥物組合，其呈用于組合給藥的各部分套組的形式， 其中該HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及該間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其 藥學上可接受的鹽聯合地或獨立地同時或在時間間隔內分開地給予。
[0016] 7.根據項目1至5中任一項的藥物組合，其呈藥物組合物的形式。
[0017] 8.根據項目1至7中任一項的藥物組合，其中（i )HDM_2/p53抑制劑或其藥學上可接 受的鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽的量為治療癌癥的聯 合治療有效量。
[0018] 9.根據項目1至8中任一項的藥物組合，其呈組合產品或藥物組合物的形式。
[0019] 10.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用作藥劑。
[0020] 11.根據項目10用作藥劑的藥物組合，其中該HDM-2/P53抑制劑或其藥學上可接受 的鹽與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽同時或依序給予。
[0021] 12.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于治療癌癥。
[0022] 13.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目12的癌癥治療中，其中所 述癌癥包含突變的間變性淋巴瘤激酶(ALK)。
[0023] 14.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目12或13的癌癥治療中，其 中所述癌癥為成神經細胞瘤或肺癌，特別地其中所述癌癥為成神經細胞瘤。
[0024] 15.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目14的癌癥治療中，其中所 述癌癥為復發或高風險成神經細胞瘤。
[0025] 16.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目12至15中任一項的癌癥 治療中，其中所述癌癥包含功能性P53或為p53wt。
[0026] 17.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目12至16中任一項的癌癥 治療中，其中所述癌癥的患者為兒科患者。
[0027] 18.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于根據項目12至17中任一項的癌癥 治療中，其中該HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽與間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑 或其藥學上可接受的鹽同時或依序給予。
[0028] 19. 一種數據載體的用途，其包含關于如下的信息：同時或依序使用（i)HDM-2/p53 抑制劑或其藥學上可接受的鹽及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的 鹽的信息，以指示同時或依序給予（i)HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變 性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽以用于治療癌癥。
[0029] 20.-種治療患者癌癥的方法，其包含同時或依序給予治療有效量的（i)HDM-2/ P53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接 受的鹽。
[0030] 21.根據項目20的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥包含突變的間變性淋巴瘤 激酶(ALK)。
[0031] 22.根據項目20或21的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥為成神經細胞瘤。
[0032] 23.根據項目20至22中任一項的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥為復發或高 風險成神經細胞瘤。
[0033] 24.根據項目20至23中任一項的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥包含功能性 p53或p53wt。
[0034] 25.根據項目1至9中任一項的藥物組合，其用于制造用于治療癌癥的藥劑或醫藥 產品。
[0035] 26.-種HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其組合用作藥劑。
[0036] 27.根據項目1至9中任一項的藥物組合、根據項目10或11的用作藥劑的藥物組合、 根據項目12至18中任一項的用于癌癥治療的藥物組合、根據項目19的數據載體的用途、根 據項目20至25中任一項的治療患者癌癥的方法或根據項目26的HDM-2/p53抑制劑，其中所 述HDM-2/p53抑制劑為式(I)或式(II)化合物或選自下組的化合物：
[0037]
[0038] Caylin-l、Caylin-2、HLI373及SC204072。
[0039] 28.根據項目1至9中任一項的藥物組合、根據項目10或11的用作藥劑的藥物組合、 根據項目12至18中任一項的用于癌癥治療的藥物組合、根據項目19的數據載體的用途、根 據項目20至25中任一項的治療患者癌癥的方法或根據項目26的HDM-2/p53抑制劑，其中所 述HDM-2/p53抑制劑選自下組：
[0040] 04-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0041] 氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌 嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0042] (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌 嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0043] (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪 唑烷-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0044] 04-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基_2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪 唑烷-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0045] ^(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0046] (s)-5-(5-氯-丨-甲基-2-氧代-i，2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基)-1_異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，
[0047] 4-[ (S)-5-( 3-氯-2-氟-苯基)-2-( 2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-異丙基-6-氧代-3,4,5,6_四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈，
[0048] (s)-5-(5-氯-2-氧代-i，2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基- 嘧啶-5-基)-1-異丙基-5，6-二氫-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮，
[0049] (幻-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-( 4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((1〇- 1- 甲氧基丙-2-基)_5，6-二氫吡咯并[3，4-d]咪唑-4( 1H)-酮，及
[0050] (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲 氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(lH)- 酮。
[0051] 29.根據項目1至9中任一項的藥物組合、根據項目10或11的用作藥劑的藥物組合、 根據項目12至18中任一項的用于癌癥治療的藥物組合、根據項目19的數據載體的用途、根 據項目20至25中任一項的治療患者癌癥的方法或根據項目26的HDM-2/p53抑制劑，其中該 HDM-2/p53抑制劑為(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3_氧代-哌嗪-1-基)_反式-環己基甲基]-氨基}_苯基)-1，4_二氫-2H-異喹啉-3-酮或其藥 學上可接受的鹽。
[0052] 30.根據項目1至9中任一項的藥物組合、根據項目10或11的用作藥劑的藥物組合、 根據項目12至18中任一項的用于癌癥治療的藥物組合、根據項目19的數據載體的用途、根 據項目20至25中任一項的治療患者癌癥的方法或根據項目26的HDM-2/p53抑制劑，其中該 HDM-2/p53抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)- 2- (2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮或其藥 學上可接受的鹽。
[0053] 31.根據項目1至9或27至30中任一項的藥物組合、根據項目10、11或27至30中任一 項的用作藥劑的藥物組合、根據項目12至18或27至30中任一項的用于癌癥治療的藥物組 合、根據項目19或27至30中任一項的數據載體的用途、根據項目20至25或27至30中任一項 的治療患者癌癥的方法或根據項目26或27至30中任一項的HDM-2/p53抑制劑，其中所述間 變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑選自下組：
[0055] 及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰 基)_苯基]-嘧啶-2,4-二胺，或其藥學上可接受的鹽。
[0056] 32.根據項目1至9或27至30中任一項的藥物組合、根據項目10、11或27至30中任一 項的用作藥劑的藥物組合、根據項目12至18或27至30中任一項的用于癌癥治療的藥物組 合、根據項目19或27至30中任一項的數據載體的用途、根據項目20至25或27至30中任一項 的治療患者癌癥的方法或根據項目26或27至30中任一項的HDM-2/p53抑制劑，其中所述間 變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽。
[0057] 33.根據項目1至9或27至32中任一項的藥物組合、根據項目10、11或27至32中任一 項的用作藥劑的藥物組合、根據項目12至18或27至32中任一項的用于癌癥治療的藥物組 合、根據項目19或27至32中任一項的數據載體的用途、根據項目20至25或27至32中任一項 的治療患者癌癥的方法或根據項目26或27至32中任一項的HDM-2/p53抑制劑，其進一步包 含其他治療活性劑。
[0058] 34.根據項目33的藥物組合、根據項目33的用作藥劑的藥物組合、根據項目33的用 于治療癌癥的藥物組合、根據項目33的數據載體的用途、根據項目33的治療患者癌癥的方 法或根據項目33的HDM-2/p53抑制劑，其中所述治療活性劑為抗癌劑。
[0059] 35.根據項目33或34的藥物組合、根據項目33或34的用作藥劑的藥物組合、根據項 目33或34的用于治療癌癥的藥物組合、根據項目33或34的數據載體的用途、根據項目33或 34的治療患者癌癥的方法或根據項目33或34的HDM-2/p53抑制劑，其中所述治療活性劑為 Cdkl -6抑制劑、特別是Cdk 4/6抑制劑、尤其是Cdk4抑制劑。
[0060] 36.根據項目33至35中任一項的藥物組合、根據項目33至35中任一項的用作藥劑 的藥物組合、根據項目33至35中任一項的用于治療癌癥的藥物組合、根據項目33至35中任 一項的數據載體的用途、根據項目33至35中任一項的治療患者癌癥的方法或根據項目33至 35中任一項的HDM-2/p53抑制劑，其中所述治療活性劑為選自下組的化合物：
[0061]
[0062] 37.-種藥物組合，其包含或由以下組成：
[0063] (a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
[0064] (b)至少一種Braf抑制劑，
[0065] (c)或其藥學上可接受的鹽。
[0066] 38.根據項目37的藥物組合，其中所述ALK抑制劑為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲 基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4_二胺或其藥學上可接 受的鹽。
[0067] 39.根據項目37或38的藥物組合，其中所述BRAF抑制劑選自下組：（S)-1-(4-(3- (5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-基 氨基甲酸甲酯；
[0068] N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0069] 1[(23)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1!1-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0070] N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0071] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺酰胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基）-1Η-吡 唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0072] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺酰胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基）-1Η-吡 唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0073] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0074] N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0075] 1[(23)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1!1-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯;及
[0076] 維羅非尼（vemurafenib)。
[0077] 40.根據項目37至39中任一項的藥物組合，其中該BRAF抑制劑為(S)-1-(4-(3-(5- 氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基 甲酉支甲醋。
[0078] 41.根據項目37至40中任一項的藥物組合，其呈醫藥產品或藥物組合物的形式。
[0079] 42.根據項目37至41中任一項的藥物組合，其用于治療黑色素瘤、肺癌或成神經細 胞瘤。
[0080]在一個實施方式中，本發明涉及組合制劑，其包含：（i)一或多個單位劑型的組合 成員（a)(combination partner(a))，及（ii) 一或多個單位劑型的組合成員（b) (combination partner(b))。本發明具體而言涉及藥物組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶 (ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制 劑，或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載 劑，其可用于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0081 ]本發明還涉及藥物組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可 接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑、或 其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其用于制備治療或預防有 需要對象的增殖性疾病的藥物組合物或藥劑。
[0082] 本發明還涉及藥物組合，其包含(a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [ 2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b) 至少一種選自包含NVP-CGM097的HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基）苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-基氨基甲酸 甲酯的BRaf抑制劑、或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其可 用于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0083] 本發明進一步涉及以下用途：（a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基） 苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少 一種選自包含NVP-CGM097的HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟- 3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯 的BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于治療或預防增殖性疾病的藥物組合 物或藥劑。
[0084] 本發明涉及一種治療患有增殖性疾病（即癌癥）的對象的方法，其包含向該對象給 予包含以下物質的藥物組合的步驟：（a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受 的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥 學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其量為抵抗增殖性疾病或癌癥 的聯合治療有效量。
[0085] 本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑的組合，該組合包含：（a)間變性 淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/ p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接 受的載劑用于制備藥物組合物，還包含指示同時、分開或依序給藥以用于延緩增殖性疾病 發展或治療增殖性疾病的說明。
[0086] 以上組合亦提供用于同時、分開或依序給藥，特別是用于治療或預防增殖性疾病。
【附圖說明】
[0087] 圖1匯總與高風險成神經細胞瘤相關的遺傳風險。
[0088] 圖2匯總并比較LDK378及克唑替尼作為單一療法在成神經細胞瘤ALK+成神經細胞 瘤細胞系（圖2 (a)中的細胞系NB-1及圖2 (b)中之細胞系SH-SY5Y)中的各自敏感性。
[0089] 圖3匯總LDK378(ALK抑制劑）及HDM-2/P53抑制劑在ALK+及TP53WT NB細胞系中組 合促進細胞凋亡。
[0090] 圖4(a)及4(b)匯總HDM-2(或相關MDM-2)抑制劑在MYCN擴增的成神經細胞瘤細胞 系中下調MYCN。
[0091] 圖5匯總在NB-1異種移植物中利用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制 劑)作為單一藥劑及組合治療的數據。
[0092] 圖6匯總在SY5Y異種移植物中利用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制 劑)作為單一藥劑及組合治療的數據。
[0093] 圖7匯總在NB-1異種移植物中用LDK378單一藥劑及與NVP-CGM097的組合治療的數 據。該圖也顯示使用LDK378(ALK抑制劑)及CGM097(HDM-2/P53抑制劑)與其他治療助劑的組 合進行的治療。在連續治療下，LDK378單一藥劑治療組及LDK378+LEE011治療組中的腫瘤在 第41天之前恢復生長。LDK378+CGM097治療組及LDK378+CGM097+LEE011治療組中的腫瘤在 治療下保持較小。在治療終止之后，腫瘤恢復生長。
[0094]圖8匯總在NB-1成神經細胞瘤異種移植物模型中LDK378及化合物C作為單一藥劑、 以及LDK378及化合物C的組合進行治療的功效(A)及安全性(B)數據。
【具體實施方式】
[0095]本發明提供一種藥物組合，其包含（i )HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽， 及(ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
[0096] 更特定而言，本發明提供包含以下物質的藥物組合：（a)間變性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑，即5-氯-N2- (2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [ 2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，及(b)至少一種HDM2/p53(或相關Mdm-2)抑制劑，其選自包含NVP-CGM097 ;Caylin-l、Caylin-2、HLI373、Nutlin-3;SC204072或其藥學上可接受的鹽的組 ；或 至少一種選自LGX818的BRaf抑制劑，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑。
[0097] 在一個實施方式中，本發明涉及組合制劑，其包含：（i)一或多個單位劑型的組合 成員(a)，及(ii)一或多個單位劑型的組合成員(b)。本發明具體而言涉及藥物組合，其包含 (a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或 相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種 藥學上可接受的載劑，其可用于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0098] 本發明亦涉及藥物組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可 接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或 其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其用于制備治療或預防有 需要對象的增殖性疾病的藥物組合物或藥劑。
[0099] 本發明亦涉及藥物組合，其包含(a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [ 2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b) 至少一種選自包含NVP-CGM097的HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基）苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-氨基甲酸甲 酯的BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其可用 于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0100] 本發明進一步涉及以下各項的用途：（a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶- 4-基）苯基）-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及 (b)至少一種選自包含NVP-CGM097的HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基 甲酸甲酯的BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于治療或預防增殖性疾病的 藥物組合物或藥劑。
[0101] 本發明涉及一種治療患有增殖性疾病（即癌癥）的對象的方法，其包含向該對象給 予包含以下物質的藥物組合的步驟：（a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受 的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥 學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其量為抵抗增殖性疾病或癌癥 的聯合治療有效量。
[0102] 本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑的組合以及用于指示同時、分開 或依序給藥以用于延遲增殖性疾病的發展或治療增殖性疾病的說明，該組合包含：（a)間變 性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可 接受的載劑，其用于制備藥物組合物。
[0103] 以上組合亦可經提供用于同時、分開或依序給予，尤其用于治療或預防增殖性疾 病。
[0104] 本發明涉及此類藥物組合，其用于同時、分開或依序給予，尤其用于治療或預防增 殖性疾病(即癌癥）。
[0105] 除非另有明確說明，否則本文所用一般術語定義為以下含義：
[0106]除非另有說明，否則術語"包含(comprising)"及"包括（including)"在本文中以 其開放性且非限制性意義使用。
[0107]本發明實施方式亦包括根據本文所揭示內容可用的化合物的藥學上可接受的鹽。 如本文所用，"藥學上可接受的鹽"指所揭示化合物的衍生物，其中母體化合物藉由將現有 酸或堿部分轉化成其鹽形式來修飾。藥學上可接受的鹽之實例包括(但不限于）：堿性殘基 (例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽;酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機鹽;及諸如此類。 本發明的藥學上可接受的鹽包括由（例如)無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規無 毒鹽。適宜的有機酸為(例如)羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、反丁烯二酸或甲磺酸。本發明 的藥學上可接受的鹽可藉由常規化學方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物來合成。通 常，可通過如下方式制備此類鹽:在水或有機溶劑或二者的混合物中使這些化合物的游離 酸或堿形式與化學計量量的適宜堿或酸反應;通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈 等非水性介質較佳。適宜鹽的列表在Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明頓藥 物科學》），第17版，Mack Publ ishing公司，Easton，Pa ·，1985，第 1418頁及Journal of Pharmaceutical Science，66，2( 1977)中找到，兩者的全部內容皆以引用方式并入本文中。 舉例而言，該鹽為硫酸鹽或硫酸氫鹽。在另一實施方式中，該鹽為琥珀酸鹽。
[0108] 詞組"藥學上可接受"在本文中用以指在合理藥學判斷范圍內適于與人類及動物 組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或并發癥且具有合理益處/風險 比的化合物、材料、組合物和/或劑型。
[0109] 根據本發明可用的化合物（=分別包括在本發明的組合、尤其藥物組合中，或根據 本發明使用，可選的亦包括下文所定義的其他助劑，亦即所有活性成份）、以及其藥學上可 接受的鹽亦可作為互變異構物、N-氧化物或溶劑合物(例如水合物)存在。涵蓋了所有這些 變體、以及其任一單一者或兩個或以上至不到所有這些變體的組合，且在本文中必須理解 為提及本發明組合產品中所包括的化合物，例如HDM- 2 / p 5 3抑制劑、間變性淋巴瘤激酶 (ALK)抑制劑和/或BRAF抑制劑。
[0110]根據上文及下文提及的第一實施方式，本發明涉及藥物組合、尤其藥物組合產品， 其包含所提及的組合成員及至少一種藥學上可接受的載劑。
[0111] "藥物組合"指在有或沒有組合使用的說明的情況下的單獨的成員的使用、應用或 制劑，或指組合產品。因此，組合成員可完全分開給予或為完全分開的藥物劑型。組合成員 可為藥物組合物，其亦可彼此獨立地出售且僅于包裝設備(例如傳單或諸如此類)或在其他 信息(例如提供給醫師及醫務人員的諸如口頭溝通、書面溝通或諸如此類）中針對同時或依 序使用以獲得聯合活性提供這些組合成員的組合使用說明，尤其如下文所定義。其可指呈 一個劑量單位形式的固定組合、或用于組合給予的各部分的套組，其中HDM-2/p53抑制劑及 間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑及BRAF抑制劑(及可選 的其他組合成員（例如如下文所解釋的其他藥物，亦稱為"助劑"）可獨立地同時給予或在時 間間隔內分開給予，尤其是這些時間間隔允許組合成員顯示合作（=聯合)效應。在一個實 施方式中，該效應為協同效應。
[0112]如本文所用，術語"共給予"或"組合給予"或"組合使用"或諸如此類意指涵蓋向有 需要單一對象(例如患者）給予所選組合成員，且意欲包括不必以相同給予途徑和/或在相 同時間給予試劑的治療方案。
[0113] 術語"固定組合"意指活性成份(例如HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑(或間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑及BRAF抑制劑））以單一實體或劑量的形式均同 時給予患者。換言之:活性成份存在于同一劑型中，例如于同一片劑或同一膠囊中。
[0114] 術語"非固定組合"意指活性成份二者作為分開的實體同時、并行或依序且無具體 時間限制地給予患者，其中此給予在患者體內提供治療有效水平的這兩種化合物。后者亦 適用于雞尾酒療法，例如給予3種或以上之活性成份。因此，"非固定組合"尤其在以下意義 上定義給予、使用、組合物或制劑：本文所定義的組合成員，例如（i)HDM-2/p53抑制劑及 (ii)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(且若存在，其他一或多種助劑)可彼此獨立地投藥或 藉由使用具有不同量的組合成員的不同固定組合投藥（亦即，同時或在不同時間點），其中 組合成員亦可作為完全分開的藥物劑型或藥物制劑，其亦彼此獨立地出售且僅于包裝設備 中（例如傳單或諸如此類)或于其他信息（例如提供給醫師及醫務人員的信息）中提供其組 合使用的可能性的說明。因此，獨立制劑、組合物、產品或制劑部分可(例如）同時或時間交 錯間隔（即套組的任一部分在不同時間點以相同或不同的時間間隔）地給藥。特別地，時間 間隔經選擇使得在各部分組合使用時對所治療疾病果效大于通過僅使用組合成員（i)及 (ii)中任一者將獲得的效果，由此具有聯合活性。組合制劑中所給予組合成員（i)對組合成 員（ii)的總量的比率可改變，以（例如）應對欲治療患者亞群體或單個患者的需求，這些需 求可由于患者年齡、性別、體重等差異而有所不同。
[0115] 除非本文另有指示或上下文明顯矛盾，否則在闡述本發明之上下文(尤其在下文 申請專利范圍之上下文）中術語"一 (a及an)"、"該(the)"及類似指示皆應視為涵蓋單數與 復數二者。倘若化合物、鹽及諸如此類使用復數形式，則此亦意指單一化合物、鹽或諸如此 類。
[0116] 術語"藥物組合物"在本文中定義為指欲給予對象(例如，哺乳動物或人類）以預防 或治療影響該哺乳動物或人類的特定疾病或病況的含有至少一種治療劑的混合物或溶液。 [0 117]如本文所用，術語"治療(treating或treatment)"包含減輕、減弱或減緩對象的至 少一種癥狀或實現疾病發展延遲的治療。例如，治療可為諸如癌癥等病癥之一或若干種癥 狀的減退或病癥的完全根除。在本發明含義內，術語"治療"亦表示阻止、延遲發作（即，疾病 臨床表現前的時期)和/或降低疾病發生或惡化的風險。術語"保護"在本文中用于指預防、 延遲或治療對象(例如哺乳動物或人類）中疾病的所有發展或持續或加劇，如適當。如本文 所用，術語"預防/防止(prevent、preventing或prevention)"包含預防與所預防狀態、疾病 或病癥相關或由其引起的至少一種癥狀。
[0118] 如本文所用，術語"聯合治療活性"或"聯合治療效果"意指治療劑可以分別以特定 時間間隔給給予（以按時間順序交錯方式、尤其順序特定方式），從而使得所述治療劑優選 在待治療的溫血動物、尤其人類中仍顯示(較佳協同）相互作用（聯合治療效果）。情形是否 如此可通過例如，跟蹤血液水平以顯示該兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在于所 治療人類的血液中來確定。
[0119] 術語治療劑組合的"藥學有效量"或"臨床有效量"是足以提供超過用該組合治療 的病癥的基線臨床可觀察指征和癥狀的可觀察改善的量。
[0120]如本文所用，術語"協同效應"指兩種治療劑（例如作為HDMA-2/p53抑制劑的化合 物CGM097及作為間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑的LDK378)的作用所產生的效果(例如減緩 增殖性疾病、特別是癌癥或其癥狀的癥狀發展)大于各藥物各自單獨給予的效果的簡單加 和。可以例如使用適宜方法計算協同效應，例如Si gmo i d-Emax方程式(Ho 1 f ord，N. H. G.及 Scheiner，L.B·，Clin.Pharmacokinet · 6:429-453( 1981))、Loewe相加性方程式（Loewe，S. 及 Mu is chnek，H.，Arch · Exp · Pathol Pharmacol · 114: 313-326( 1926))及中值效應方程式 (Chou，T · C·及Talalay，P ·，Adv ·Enzyme Regul · 22:27-55(1984))。可將上文提及的各方程 式應用于實驗數據以產生相應圖表來幫助評估藥物組合的效果。與以上提及的方程式相關 的相應圖分別為濃度-效果曲線、等效線圖（isobologram)曲線及組合指數曲線。
[0121]如本文所用，術語"對象"或"患者"包括能夠罹患或者患有癌癥或直接或間接涉及 癌癥的任何病癥的動物。對象的實例包括哺乳動物，例如人類、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、 貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在較佳實施方式中，對象為人類，例如罹患癌癥、有 罹患癌癥風險或潛在可能罹患癌癥的人類。
[0122] 術語"約"或"大約"應具有在既定值或范圍的10%內、更佳在5%內的含義。
[0123] 以下定義顯示一般特征或表述的較特定實施方式，可用于代替上文及下文所述揭 示實施方式中的一個、多于一個或所有一般特征或表述，由此產生較特定揭示實施方式。
[0124] 根據本發明，HDM-2/p53抑制劑可為以小于100μΜ、較佳小于ΙΟμΜ的IC5Q(如時間解 析熒光能量轉移(TR-FRET)分析測得)抑制HDM-2/p53相互作用的任何化合物。p53-Hdm2與 p53-Hdm4相互作用的抑制通過時間解析熒光能量轉移(TR-FRET)來測量。熒光能量轉移(或 弗斯特(Foerster)共振能量轉移)體現了供體與受體5熒光分子之間的能量轉移。對于此分 析而言，經C端生物素部分標記的MDM2蛋白質（氨基酸2-188)及MDM4蛋白質（氨基酸2-185) 與用作供體焚光團的銪標記鏈霉抗生物素蛋白（Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA,USA)組 合使用。p53衍生、Cy5標記的肽0751?301^1(1^(?53 &&18-26)為能量受體。當于34011111下激發 供體10分子時，MDM2或MDM4與p53肽之間的結合相互作用誘導能量轉移，且增強于665nm下 受體發射波長處非反應。P53-MDM2或p53-MDM4復合物的形成由于結合至MDM2或MDM4的p53 結合位點的抑制劑分子而受到破壞，導致供體在615nm下的發射增加。比率FRET分析讀出獲 自如下計算:基于以時間解析模式(計數率665nm/計數率615nmX1000)所量測的兩個不同 熒光信號的15個原始數據計算。分析可根據以下程序實施:測試在白色1536w微量滴定板 (Greiner Bi〇-〇ne GmbH，Frickenhausen，德國）中以3 · ΙμL總體積，通過將稀釋于90% DMS0/10%H20(3.2%DMS0終濃度）中的100nl化合物與2μ1銪20標記的鏈霉抗生物素蛋白 (終濃度2.5ηΜ)在反應緩沖液(PBS、125mM NaCl、0.001%Novexin(由碳水化合物聚合物 (Novexin聚合物)組成，經設計以增加蛋白質的溶解性及穩定性;Novexin有限公司，劍橋郡 (3111131^(^6811；^6)，英國）、明膠0.01%、0.2%普朗尼克(？1111'〇11；[(3)(環氧乙燒與環氧丙烷的 嵌段共聚物，BASF，Ludwigshaf en，德國）、ImM DTT)中組合、隨后添加稀釋于分析緩沖液中 的0.5μ1 MDM2-Bio或MDM4-Bio(終濃度10nM)。使溶液于室溫下預培育15分鐘，隨后添加0.5 μL于分析緩沖液中的Cy5-p53肽(終濃度20nM)。于室溫下培育10分鐘，然后讀取板。為測量 樣品，使用具有以下設定30的Analyst GT多模式微板讀取器(Molecular Devices):雙色鏡 380nm、激發330nm、發射供體615nm及發射受體665nm。藉由使用XLfit進行曲線擬合計算IC50 值。若未指定，試劑自Sigma Chemical公司，St .Louis，M0, USA購得。
[0125] HDM_2/p53抑制劑可為式（I)化合物：
[0128] Z 為 CH2 或 N-R4;
[0129] X為鹵素；
[0130] R4選自下組：
[0131] H-
[0132] Cl-C7-烷基
[0133] R6獨立地選自下組：
[0134] H-
[0135] R，〇-
[0136] (R，）2N-;
[0137] R7獨立地選自下組：
[0138] R，〇-
[0139] (R，）2N-;
[0140] 各R'獨立地選自下組：
[0141] H-
[0142] Cl-C7-烷基-
[0143] Cl-C7-烯基-
[0144] 鹵代-Cl-C7-烷基―
[0145] 鹵代-&氣7_烯基-
[0146] C3-Cl2-環烷基-
[0147] 雜環基-
[0148] 芳基-
[0149] 羥基-Cl-C7-烷基-
[0150] Ci-C7_ 烷氧基 _Ci-C7_ 烷基 _
[0151] 氛基-CrC7_ 烷基 _
[0152] N-Ci-C7-烷基-氨基-Cl-C7-烷基―
[0153] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-Cl- C7-烷基―
[0154] c3-Cl2-環烷基-Cl-C7-烷基―
[0155] 雜環基-Cl-C7-烷基-
[0156] 芳基-Ci-C7_ 烷基 _
[0157] Ci-C7_ 烷基-幾基 _
[0158] 鹵代-&<7-烷基-羰基-
[0159] 羥基-Ci-C7_烷基-幾基 _
[0160] C1-C7-烷氧基-Ci_C7_烷基-幾基_
[0161] 氛基-C1-C7-烷基-幾基_
[0162] N-C1-C7-烷基-氛基-Ci_C7_烷基-幾基_
[0163] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-Cl- C7-烷基-羰基-
[0164] C3-Cl2-環烷基-羰基―
[0165] 雜環基-Ci-C7_烷基-幾基 _
[0166] 芳基-C1-C7-烷基-幾基-
[0167] C3_Ci2_ 環烷基 _Ci-C7_ 烷基-幾基 _
[0168] 雜環基-羰基-
[0169] 芳基-羰基-
[0170] Ci-C7_ 烷基-幾基-Ci-C7_ 烷基 _
[0171 ] 鹵代-C1-C7-烷基-幾基-C1-C7-烷基_
[0172] 羥基-C1-C7-烷基-幾基-C1-C7-烷基_
[0173] Ci-C7_烷氧基_CrC7_烷基 -幾基-CrC7_烷基_
[0174] 氛基-C1-C7-烷基-幾基-Ci_C7_烷基 _
[0175] N-Ci-C7_ 烷基-氛基-Ci-C7_ 烷基-幾基-Ci-C7_ 烷基 _
[0176] N，N-二-Ci-C7_ 烷基-氛基-Ci-C7_ 烷基-幾基-Ci-C7_ 烷基 _
[0177] C3_Ci2_ 環烷基 _ 幾基-Ci-C7_ 烷基 _
[0178] 雜環基-幾基_Ci_C7_烷基_
[0179] 芳基-幾基-C1-C7-烷基_
[0180]羰基-&-C7-烷基-
[0181 ] 羥基-幾基_Ci_C7_烷基_
[0182] C1-C7-烷氧基_幾基-Ci_C7_烷基_
[0183] 氛基-幾基-C1-C7-烷基_
[0184] N-Cl-C7-烷基-氨基-羰基-Cl- C7-烷基-
[0185] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-羰基-Cl- C7-烷基-
[0186] C3_Ci2_ 環烷基 _ 幾基-Ci-C7_ 烷基 _
[0?87] 雜環基-幾基_Ci_C7_烷基_
[0188] 芳基-羰基-&-C7-烷基-
[0189] C1-C7-烷基-幾基-氛基-Ci_C7_烷基_
[0190] Ci-C7_ 烷基-幾基-N-Ci-C7_ 烷基-氛基-Ci-C7_ 烷基 _
[0191 ] 鹵代-C1-C7-烷基-幾基-氛基-Ci_C7_烷基_
[0192] 鹵代-C1-C7-烷基-幾基-N_Ci_C7_烷基 -氛基-Ci_C7_烷基_
[0193] 其中芳基、雜環基及C3-C12_環烷基未經取代或經1至4個選自以下的取代基取代： C1-C7-烷基、?'代-C1-C7-烷基、?'素、羥基、C1-C7-烷氧基、氛基、硝基或氛基；
[0194] 各R1獨立地選自下組：
[0195] 鹵素-
[0196] 氰基-
[0197] 硝基-
[0198] Cl-C7-烷基-
[0199] Cl-C7-烯基-
[0200] 鹵代-Cl-C7-烷基-
[0201] 羥基-
[0202] Cl-C7-烷氧基-
[0203] 氨基-
[0204] N-Cl-C7-烷基-氨基-
[0205] 叱^二-&氣7-烷基-氨基-
[0206] 氨基-幾基-氨基-
[0207] N-C1-C7-烷基-氛基-幾基-氛基_
[0208] N，N-二-&-C7-烷基-氨基-羰基-氨基-
[0209] C1-C7-烷基-幾基-氛基_
[0210]氨基-羰基-
[0211] N-C1-C7-烷基-氛基-幾基_
[0212] N，N-二-&-C7-烷基-氨基-羰基 _
[0213] 羥基 _Ci_C7_ 烷基 _
[0214] 氨基-Cl-C7-烷基-
[0215] N-&-C7-烷基-氨基-&-C7-烷基-
[0216] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-Cl- C7-烷基―
[0217] C1-C7-烷基-幾基-氛基-Ci_C7_烷基_
[0218] C1-C7-烷基-幾基-N_Ci_C7_ 烷基-氛基-C1-C7-烷基-;
[0219] N為 0 至 2;
[0220] R2 選自
[0221] (A)苯基、2-吡啶基及3-吡啶基
[0222] 其相對于異喹啉酮或喹唑啉酮在對位經以下取代
[0223] (R3)2N-Y-
[0224] 其中Y不存在(鍵)或
[0225] (R3)2N-Y-選自
[0227] 且其中該苯基、2-吡啶基或3-吡啶基可選的經1至2個選自以下的額外取代基取 代：
[0228] 鹵素-
[0229] 氰基-
[0230] Cl-C7-烷基-
[0231] 鹵代-Cl-C7-烷基-
[0232] 羥基-
[0233] Cl-C7-烷氧基-矛口
[0234] 羥基-Cl-C7-烷基
[0235] 或
[0236] (B)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基
[0237] 其相對于異喹啉酮或喹唑啉酮在對位經選自以下的取代
[0238] 氰基-
[0239] 鹵素-
[0240]硝基-[0241 ] Cl-C7-烷基-
[0242] 鹵代-Cl-C7-烷基-
[0243] 羥基-Cl-C7-烷基-
[0244] 羥基-羰基-
[0245] CrC7_烷氧基_幾基_
[0246] Ci-C7_ 烷基-幾基 _
[0247] Cl-C7-烷氧基-
[0248] (0鍵合的）-雜環基_
[0249] 其中（C-鍵合的）_雜環基未經取代或經1至4個選自以下的取代基取代Xi-CY-烷 基、鹵代_Cl_C7 -烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、氨基、硝基或氛基；
[0250] 且可選的經1至2個選自以下的額外取代基取代
[0251] 鹵素-
[0252] 氰基-
[0253] Cl-C7-烷基-
[0254] 鹵代-Cl-C7-烷基-
[0255] 羥基-
[0256] Cl-C7-烷氧基-
[0257] (C-鍵合或N-鍵合的）雜環基-&-C4-烷基_
[0258] 羥基-d-C7-烷基
[0259] 或
[0260] (C)苯基，
[0261 ] 其相對于異喹啉酮或喹唑啉酮在鄰位經R30-取代
[0262] 且在對位及間位經選自以下的取代基取代：甲基、氯、Q-C7-烷基-羰基-或(^-〇7-烷氧基 _幾基_;
[0263] (D)選自以下之(C-鍵合的）_雜環
[0265] 其中Z為4-6員雜環，其在對位及間位環化至苯基且含有1至3個選自N、0或S的雜原 子，
[0266] 其可選的經1至2個選自以下的額外取代基取代
[0267] 鹵素-
[0268] 氰基-
[0269] Cl-C7-烷基-
[0270] 鹵代-Cl-C7-烷基-
[0271] 羥基-
[0272] Cl-C7-烷氧基-
[0273] 羥基-Cl-C7-烷基
[0274] (E)吡嗪-2-基，
[0275] 其在5位經以下取代：
[0277] (F)噠嗪-3-基，其在6位經以下取代：
[0279] (G)嘧啶-2-基，其在5位經以下取代： 7
[0281] 其中各R3獨立地選自：
[0282] H-
[0283] Cl-C7-烷基-
[0284] 羥基-Cl-C7-烷基-
[0285] C3-Cl2-環烷基-
[0286] C1-C7-烷氧基-Ci_C7_烷基-幾基_
[0287] 氛基-C1-C7-烷基-幾基
[0288] N-C1-C7-烷基-氛基-Ci_C7_烷基-幾基
[0289 ] N，N-二 C1-C7-烷基-氛基-Ci_C7_ 烷基-幾基
[0290] (妒乃^^-⑶-環烷基-
[0291] (R5)2N-Ci-C7-^S-
[0292] (妒)2N-C3_Ci2-環烷基-Cl_ C7-烷基―
[0293] (R5)2N_C3_Cl2_ 環烷基-羰基―
[0294] R5〇-C3-Ci2-環烷基-
[0295] R5〇-Ci-C7_ 烷基-
[0296] R5〇-C3-Ci2-3^^S-Ci-C7-^S-
[0297] R5〇-(Ci-C7_ 烷基)_C3_Ci2_ 環烷基 _Ci-C7_ 烷基 _
[0298] R5〇-(羥基-Ci-C7_ 烷基）_C3_Ci2_ 環烷基 _Ci-C7_ 烷基 _
[0299] (妒)2N-CO-C3_Ci2-環烷基- Cl_C7-烷基―
[0300] Ci-C7_烷氧基幾基-C3_Ci2_環烷基 _Ci-C7_烷基_
[0301 ] 羥基幾基-C3_Ci2_環烷基 _Ci-C7_烷基_
[0302] 氛基-幾基-C3-C12-環烷基-C1-C7-烷基-
[0303] R5〇-C3-C12-環烷基-羰基-
[0304] (R5)2N--S_Cl_ C7j^S-
[0305] R50-羰基-&-C7-烷基-
[0306] 芳基-&-C7-烷基-
[0307] 雜環基-&-C7-烷基-
[0308] &-C7-烷基-羰基-
[0309]鹵代-&-C7-烷基-羰基-
[0310] 雜環基-羰基-
[0311] 芳基-羰基-
[0312] C3_Ci2_環烷基_幾基_
[0313] C3_Ci2_ 環烷基 _CrC7_ 烷基 _
[0314] 雜環基-
[0315] 芳基-
[0316] 其中芳基、雜環基及C3-C12_環烷基未經取代或經1至4個選自以下的取代基取代 [0 317]鹵素-
[0318] Cl-C7-烷基-
[0319] 鹵代-&-C7-烷基-
[0320] &-C7-烷基-羰基-
[0321 ] C3_Ci2_環烷基_幾基_
[0322] Cl-C7-烷基-磺酰基-
[0323] 氨基-磺酰基-
[0324] N-Cl-c7-烷基-氨基-磺酰基-
[0325] N，N-二-&-C7-烷基-氨基-磺酰基_
[0326] 氨基-羰基-
[0327] N-C1-C7-烷基-氛基-幾基_
[0328] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-羰基-
[0329] 氧代= (oxo = )
[0330] 或
[0331] 兩個R3可與其所連接的N-起形成可選的含有1至4個選自N、0或S的額外雜原子的 3至9員雜環，該雜環未經取代或經1至3個選自以下的取代基取代：
[0332]鹵素-
[0333] 羥基-Cl-C7-烷基-
[0334] Cl-C7-烷基-
[0335] 鹵代-&-C7-烷基-
[0336] 氧代=
[0337] 羥基-
[0338] Cl-C7-烷氧基-
[0339] 氨基-
[0340] N-&-C7-烷基-氨基-
[0341] 叱^二-(：1-(：7-烷基-氨基-
[0342] 羥基-羰基-
[0343] Ci-C7_烷氧基_幾基_
[0344] 氨基-羰基-
[0345] N-Cl-c7-烷基-氨基-羰基-
[0346] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-羰基―
[0347] Ci-C7_ 烷基-幾基 _
[0348] Cl-C7-烷基-磺酰基-
[0349] 雜環基-
[0350] C1-C7-烷基-幾基-氛基_
[0351 ] C1-C7-烷基-幾基-N_Ci_C7_ 烷基-氛基
[0352] 且
[0353] 各R5獨立地選自：
[0354] H-
[0355] Ci-C7_ 烷基 _
[0356] 羥基-d-C7-烷基-
[0357 ] Ci-C7_ 烷基-幾基 _
[0358] Ci-C7_烷氧基_幾基 -Ci-C7_烷基_
[0359] 氛基-幾基-C1-C7-烷基_
[0360] N-Cl-c7-烷基-氨基-羰基- Cl-C7-烷基―
[0361 ] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-羰基- Cl-C7-烷基―
[0362] Cl-C7-烷基-磺酰基-
[0363] 氨基-磺酰基-
[0364] N-Cl-c7-烷基-氨基-磺酰基-
[0365] N，N-二-&-C7-烷基-氨基-磺酰基_
[0366] 雜環基-羰基-
[0367] 氨基-羰基-
[0368] N-Ci-C7-烷基-氨基-羰基-
[0369] N，N-二-Cl-C7-烷基-氨基-羰基-
[0370] C3-C12_環烷基-羰基-
[0371 ] C1-C7-烷氧基_幾基-氛基-Ci_C7_烷基_
[0372] C1-C7-烷氧基_幾基-N_Ci_C7_烷基-氛基-C1-C7-烷基 _
[0373] Ci-C7_烷氧基_幾基_
[0374] C3-Cl2-環烷基-
[0375] 羥基-C3-Cl2-環烷基-
[0376] 或
[0377] 兩個R5可與其所連接的N-起形成可選的含有1至4個選自N、0或S的額外雜原子的 3至9員雜環，該雜環未經取代或經1至3個選自以下的取代基取代：
[0378] Cl-C7-烷基-
[0379] 氧代=，
[0380] Cl-C7-烷基-羰基，
[0381] &-C7-烷基-磺酰基_，
[0382]羥基-d-C7-烷基；
[0383]前提條件是若Z為CH2，n為0或1，且當存在時，R1為鄰-氯，且R2選自
[0384] 對-Cl-C3-烷基-苯基―
[0385] 對-(鹵代-CrCr烷基)_苯基-
[0386] 對-Cl-C3-烷氧基-苯基_
[0387] 對-鹵代-苯基-
[0388] 對-硝基-苯基-
[0389] 對-(Cl-C3-烷氧基-羰基)-苯基-
[0390] 對-(羥基-幾基)-苯基_
[0391] 其中該苯基可選的經1至2個額外取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素和甲基，
[0392] 則R6及R7不同時為乙氧基或甲氧基，
[0393] 芳基意指苯基或萘基，
[0394] 且
[0395] 雜環基意指包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子且含有至少一個選自10及3 的雜原子的不飽和、飽和或部分飽和環或環系統，其中N及S亦可可選的經氧化，且其中除非 另外陳述，否則雜環基團可在雜原子或碳原子處連接。化合物可如W0 2011/076786中所解 釋來合成。該參考文獻還包括可能化合物的特定實施例。
[0396] HDM_2/p53抑制劑也可為式（II)化合物：

[0402]各R1獨立地選自鹵素和甲基；
[0403] R2選自氯、氟、三氟甲基、甲基及氰基；
[0404] R3選自異丙基、環丙基、異丁基、環丁基及環戊基，或R3為：
[0406] 其中 R22 選自 OH、0CH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe 及 NHC0H;
[0407] R4選自：
[0411 ] R15 獨立地選自 〇CH3、CH2CH3、OH、OCF3 及Η;
[0412] 選自 h、_〇_(Ci-C4)烷基、鹵基、〇CF3、 CN、_以⑴NR9RiQ、_c(〇)_ 嗎啉基-4_基、羥基 _ 氮雜環丁-1 -基-羰基、-CH2NR9R1Q、-CH2NR 9-C(0) R1Q、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(0)NR9R 1()、-CH2C(0)0H、-C(0)0H、-CH2C(0)0-(Ci-C4)烷基、-N(R 9)-C(0)-(Ci-C4)烷基、_NR9R1()及（C1-C4) 烷基，其可選的經1或2個OH取代；
[0413] R17選自 H、0(Ci_C4)烷基、-CH2C(0)NR9R1Q、-CH2C(0)0-(Ci-C4)烷基、-CH 2C(0)0H、-NR9R1q、-c (0) NR9R1q、-CH2NR9R1q、-c (0) 0CH3 及-CH2CN;
[0414] R18選自 Η、0(&-〇4)烷基、0H、CH2NR9R1()、-NR 9R1()及氮雜環丁-1-基，該氮雜環丁-1-基 經0H取代或經CH3和0H二者取代，
[0415] R19選自Η、0(&-〇4)烷基、（&-C4)烷基、-NRV^-NU'-CXOh^-Cd烷基及-C(0) NR 9R10；
[0416] R20選自 H、CH3 及-CH2CH3;
[0417] R21選自-NR9R1()、-CH2NR9R 1()、C( 0) NR9R1()及CN;
[0418] R5選自：
[0419] ·Η，
[0420] ?雜環基 i-C(〇)-(CH2)n-，
[0421] · (&-C4)烷基_，該(&-C4)烷基-可選的經1或2個獨立選自0H、=0d取代基取代，
[0422] ?雜環基MCrCd烷基_，其中雜環基MCrCd烷基-的所述烷基可選的經1或2個 0H取代，且該雜環基 1可可選的經甲基或乙基取代，
[0423] · (&-C4)烷基-0_C(0)-(CH2)m-，及
[0424] ?氰基；
[0425] R6選自：
[0426] · H，
[0427] · (&-C4)烷基_，其可選的經(&-C4)烷氧基取代，
[0428] · (&-C4)烷氧基，其可選的經(&-C4)烷氧基取代，
[0429] · (&-C4)烷氧基(&-C4)烷氧基(&-C4)烷基_，
[0430] ?鹵素，
[0431] * R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-,
[0432] ?氰基，
[0433] * R9(R10)N-(CH 2)m-,
[0434] * R9(R10)N-(CH2)n-〇-(CH 2)m-,
[0435] · (&-C4)烷基-C(0)-(R 1())N-(CH2)m-，
[0436] ·-〇-(CH2)p-雜芳基2;
[0437] R7選自：
[0438] · H，
[0439] 素，及
[0440] · (&-C4)烷基_，其可選的經(&-C4)烷氧基取代；
[0441 ] 各R8獨立地選自H、甲基、乙基、羥基乙基及甲氧基乙基_，其中該甲基或乙基可選 的經1、2或3個氟取代基取代；
[0442] 各R9獨立地選自H、甲基或乙基；
[0443] 各R1Q獨立地選自Η及(&-C4)烷基，其中該(&-C4)烷基可選的經1或2個獨立地選自 甲氧基、乙氧基、羥基及鹵素的取代基取代；
[0444] 或R9及R1()與其所連接的Ν原子一起可聯合以形成進一步包含環碳原子及可選的一 個獨立地選自N、0及S的環雜原子的飽和5或6員雜環，且其中當該環含有S原子時，該S可選 的經一個或兩個氧代取代基取代；
[0445] R11為H、（&-C4)烷基、(&-C4)烷氧基或鹵素；
[0446] R12為Η或鹵素；
[0447] R13 選自 NH2、-C(0)0H、-NH(C(0)-CH3)及-C(0)-NH(CH3);
[0448] Ri4 選自-以
[0449] 各R23獨立地選自H、鹵素、環丙基及(&-C4)烷基；
[0450] η為 1、2或 3;
[0451] ρ 為〇、1、2或 3;
[0452] 雜環基1為包含環碳原子及1或2個獨立地選自Ν、0及S的環雜原子的3、4、5或6員完 全飽和或部分不飽和的單環基團；
[0453] 雜芳基2為包含環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自Ν、0及S的環雜原子的5或6員完 全不飽和單環基團，其中環S原子的總數不超過1，且環0原子的總數不超過1;
[0454] 且
[0455] Μ為0、1 或2。
[0456] *指示至分子其余部分的連接點。式II化合物可通過PCT/IB2013/050655中所揭示 的方法制備。Mdm2抑制劑的其他特定實例呈現于本文中。
[0457] 特別地，HDM-2/p53抑制劑為式（IV)的（S)-1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧 基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4_ 二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物A，CGM097或NVP-CGM097)。
[0459] 在一個實施方式中，HDM_2/p53抑制劑為選自權利要求書或項目中所列的化合物 或其藥學上可接受的鹽。另外，其可選自下組：
[0460] (S)-1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0461] 氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基_2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌 嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0462] 氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基_2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌 嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0463] 04-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基_2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪 唑烷-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0464] 04-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基_2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪 唑烷-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-吡嗪-2-基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0465] ^(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮，
[0466] (s)-5-(5-氯-丨-甲基-2-氧代-l，2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基)-1_異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，
[0467] 4-[ (S)-5-( 3-氯-2-氟-苯基)-2-( 2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3_異丙基-6-氧代-3,4,5,6_四氫-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-基]-苯甲腈，
[0468] (s)-5-(5-氯-2-氧代-i，2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-lH-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，
[0469] (幻-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-( 4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-((1〇-1-甲氧基丙-2-基)_5，6-二氫吡咯并[3，4-d]咪唑-4( 1H)-酮，及
[0470] (s)-5-(5-氯-丄-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲 氧基-d6-嘧啶-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(lH)- 酮。
[0471] 在另一實施方式中，HDM_2/p53抑制劑為選自下組的化合物：
[0472]
[0473] 在另一較佳實施方式中，HDM_2/p53抑制劑為(S)-5_(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3，4-d ]咪唑-4-酮。
[0474] 在本發明中，ALK抑制劑可為以小于100μΜ、較佳小于ΙΟμΜ、更佳小于ΙμΜ的IC5Q抑制 ALK的化合物，所述抑制通過Cal iper迀移率變動分析測定。Cal iper迀移率變動技術基于在 電場中具有不同電荷及大小的粒子的分離，類似于毛細管電泳。Caliper激酶分析利用熒光 標記的肽作為激酶底物。肽在反應期間的磷酸化經由磷酸根引入額外負電荷且因此容許其 與磷酸化肽分離。經標記肽的分離及檢測皆在Cal iper Lab Chip的微流體系統中實施。該 LabChips具有12個能夠同時平行分析12個樣品的"吸樣管(sipper)"。未磷酸化肽(底物)及 磷酸化肽(產物)二者皆經量測且分離使得該讀出對熒光化合物的干擾相對不敏感，這些事 實使得該分析具有優良的數據質量。一般分析程序可于30°C在9yL總體積(分別包括0.050μ L化合物稀釋液或純DMS0)中進行60min。可通過添加16yL終止溶液（lOOmM Hepes、5% (v/v) DMS0、0.1%(v/v)涂層試劑（Coating reagent)、10mM EDTA、0.015%(v/v)Brij 35)使反應 結束。反應結束之后，將板轉移至Caliper LabChip 3000工作站中用于分析。化合物對酶活 性的影響獲自不存在及存在化合物的情形下的線性進度曲線，且通常自一次讀取(終點量 測)測定。
[0475] 其亦可為式（III)化合物，
[0477]或其藥學上可接受的鹽;其中
[0479] A1及A4獨立地為C或N;
[0480] 各A2及A3為C，或當R6及R7形成環時，A 2及A3中之一為N;
[0481] B及C獨立地為可選的經取代的5至7員碳環、芳基、或含有Ν、-ΝΗ、0或S的雜芳基或 雜環；
[0482] Z1、Z2及Z3獨立地為NR11、C = 0、CR-0R、（ CR2) 1-2或=C-R12;
[0483] R1及R2獨立地為鹵素、OR12、NR(R12)、SR 12或可選的經取代的6烷基、C2-6烯基或C2 一 6 炔基;或R1及R2中之一為Η;
[0484] R3為（CR2) 〇-2SO2R12、（ CR2) 〇-2SO2NRR12、（ CR2) 〇-2C0i-2R12、（ CR2) 〇-2CONRR12或氰基；
[0485] R4、R6、R7及R1Q獨立地為可選的經取代的Ci-6烷基、C 2-6烯基或C2-6炔基；0R12、NR (R12)、鹵素、硝基、S02R12、（ CR2) PR13或X;或R4、R7及R1q獨立地為Η;
[0486] 1?、妒及妒'獨立地為!1或(：1-6烷基；
[0487] R8及R9獨立地為&-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、鹵素或X，或當R1及R2形成環時，R 8及R9 中之一為H;且條件為R8及R9中之一為X;
[0488] 另一選擇為，R1及R2、或R6及R7、R 7及R8、或R9及R1Q當連接至碳原子時，可形成可選的 經取代的5至7員單環或稠合碳環、芳基、或包含t-Nl-NR 1。和/或S的雜芳基或雜環;或當 連接至N時，R7、R8、R 9及R1()不存在；
[0489] R11 為H、Ci-6烷基、C2-6烯基、（CRdfOi-2R、（CR 2)p0R、（CR2)pR13、（CR 2)pNRR12、（CR2) PC0NRR12 或（CRdpSOuR12;
[0490] R12及R13獨立地為可選的經取代的3-7員飽和或部分不飽和碳環、或包含N、0和/或 S的5至7員雜環;芳基或雜芳基;或R12為Η、&-6烷基；
[0491 ] X為（CR2) qY、氰基、COi-2R12、⑶NR (R12)、CONR (CR2) PNR (R12)、CONR (CR2) P0R12、C0NR (CR2) PSR12、C0NR (CR2) PS (0)!-2R12或（CR2)!-6NR (CR2) P0R12;
[0492] Y為可選的經取代的3-12員碳環、5-12員芳基、或5-12員雜芳基或雜環，該雜芳基 或雜環包含N、0和/或S且當（CR 2)qY中的q為0時經由該雜芳基或雜環的碳原子連接至A2或A3 或二者。
[0493] 在以上式（1)中，R1可為鹵素或烷基;R2為Η或NH2;或R 1及R2-起形成可選的經取 代的5-6員芳基、或包含1-3氮原子的雜芳基或雜環。在其他實例中，式（1)中的R 3可為 S02R12、S02NH2、S02NRR 12、C02NH2、C0NRR12、C(h-2R 12 或氰基；且 R1%。-6 烷基、可選的經取代的 C3-7環烷基、C3-7環烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基(包括(但不限于）哌啶-4-基及其他相關 的結構及位置異構物）、嗎啉基或氮雜環丁基。在其他實例中，式(I)中的1? 5、1?5'、1?7及1?1()獨立 地為Η，且η為0。在其他實例中，式(I)中的R 6可為鹵素或0R12，且R12為Ci-6烷基。
[0494] 在一個實施方式中，式(V)的ALK抑制劑化合物為
[0496] 也藉由IUPAC命名稱為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽。
[0497] 在另一實施方式中，ALK抑制劑可為選自下組的化合物：
[0499] 根據本發明可用的HDM-2/p53抑制劑及相關小鼠鼠類雙微體2同系物抑制劑(亦稱 為"mdm-2"或亦稱為"E3泛素-蛋白質連接酶HDM-2/p53抑制劑"）可選自下組:NVP-CGM097; Caylin-l、Caylin-2、HLI373、Nutlin-3;SC204072,或其藥學上可接受的鹽。
[0500] 在本發明的一個實施方式中，有效量的ALK抑制劑，LDK378(色瑞替尼）（即，5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2， 4_二胺）或其藥學上可接受的鹽和選自包含NVP-CGM097;Caylin-l、Caylin-2、HLI373、 Nutlin-3;SC204072或其藥學上可接受的鹽的至少一種HDM-2/p53抑制劑；或選自諸如 LGX818的至少一種BRaf抑制劑的藥物組合在治療癌癥(包括(但不限于）成神經細胞瘤、轉 移成神經細胞瘤、突變體成神經細胞瘤、黑色素瘤、轉移黑色素瘤及突變體黑色素瘤）中產 生令人驚訝地改良。
[0501]根據一個實施方式，根據本發明與ALK抑制劑（例如LDK378)組合使用的有用的 !^1^-2/?53抑制劑(或相關1(1111-2抑制劑）是具有以下化學式的8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧 基-苯基)-喹喔啉-5-羧酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺：
[0503] W0 2009/141386的實施例127揭示化合物結構以及其制備方法。化合物為小分子 量抑制劑，其對分別具有功能獲得型突變FGFR3-Y373C及FGFR3-K650E的兩種t (4; 14)多發性 骨髓瘤細胞系KMS-11及0PM-2中的FGFR14具有高度選擇性。
[0504]根據本發明的BRaf抑制劑可為例如選自下組的化合物：（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基）苯基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-基氨基甲酸 甲醋；
[0505] N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0506] ^[(25)-1-({4-[3-(2,5-二氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1!1-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0507] N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0508] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氟-3-甲烷磺酰胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基）-1Η-吡 唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0509] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲烷磺酰胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基）-1Η-吡 唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0510] N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0511] N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0512] N-[(2S)_ 卜（{4-[3-(2,5_ 二氯-3-甲烷磺酰胺基苯基）-1-(丙-2-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯;及
[0513] 維羅非尼(vemurafenib)或其藥學上可接受的鹽。
[0514]更特定而言，BRaf抑制劑可為（S)-1-(4-(3_(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基）苯 基)-1_異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯、N-[(2S)-1-({4-[3-(5-氯-2-氟-3-甲烷磺酰胺基苯基)-1-(丙-2-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基）丙-2-基]氨基甲酸甲酯或維羅非尼或其藥學上可接受的鹽。
[0515]在特定實施方式中，BRaf抑制劑為(S)-1-(4-(3_(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基） 苯基)-1_異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(LGX818)或其藥學 上可接受的鹽。其具有式(VI)的結構：
[0517]本發明進一步涉及組合制劑或藥物組合物，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑 制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少 一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑。
[0518] 在一個實施方式中，本發明涉及組合制劑，其包含：（i)一或多個單位劑型的組合 成員(a)，及(ii)一或多個單位劑型的組合成員(b)。本發明具體而言涉及藥物組合，其包含 (a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或 相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種 藥學上可接受的載劑，其可用于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0519] 本發明亦涉及藥物組合，其包含(a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可 接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或 其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其用于制備治療或預防有 需要對象的增殖性疾病的藥物組合物或藥劑。
[0520] 本發明亦涉及藥物組合，其包含(a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4- [ 2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b) 選自包含NVP-CGM097的至少一種HDM-2/p53抑制劑或選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲 基磺酰胺基)苯基)-1_異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯的至 少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其可 用于治療或預防有需要對象的增殖性疾病。
[0521] 本發明進一步涉及以下用途：（a)5_氯-N2_(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基） 苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b)選自 包含NVP-CGM097的至少一種HDM-2/p53抑制劑或選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺 酰胺基）苯基)-1_異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-基氨基甲酸甲酯的至少一 種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其用于制備用于治療或預防增殖性疾病的藥物組合 物或藥劑。
[0522] 本發明涉及一種治療患有增殖性疾病（即癌癥）的對象的方法，其包含向該對象給 予包含以下物質的藥物組合的步驟：（a)間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受 的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥 學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接受的載劑，其量為抵抗該增殖性疾病或癌 癥的聯合治療有效量。
[0523] 本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑的組合，該組合包含：（a)間變性 淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種HDM-2/p53(或相關HDM-2/ p53)抑制劑或至少一種BRaf抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及可選的至少一種藥學上可接 受的載劑用于制備藥物組合物，連同指示同時、分開或依序給藥用于延遲增殖性疾病發展 或治療增殖性疾病的說明書。
[0524] 以上組合亦提供用于同時、分開或依序給藥，特別用于治療或預防增殖性疾病。
[0525] 可選的包含另一化學治療劑的本發明兩種化合物的組合可用于治療增殖性疾病 或癌癥。增殖性疾病的性質是多因子的。在某些情況下，可組合具有不同作用機制的藥物。 然而，僅考慮具有不同作用模式的治療劑的任何組合未必產生具有有利效應的組合。給予 本發明的藥物組合不僅可產生有益效果(例如協同治療效果，例如涉及緩解、延遲癥狀發展 或抑制癥狀），且產生其他驚訝地有益效果，例如與僅施加本發明組合中所用藥學治療劑中 一者的單一療法相比副作用更少、生活質量改善或發病率降低。其他益處在于可使用降低 劑量的本發明組合的治療劑，例如劑量需要通常不僅較小，且亦以較低頻率施加，或可用以 降低僅利用組合成員中之一所觀察到的副作用的發生率。此符合待治療患者的期望及需 求。
[0526] 在任一所揭示的實施方式中的組合成員（i)及（ii)較佳經調配或使用以具有聯合 (預防性或尤其治療性)活性。這具體意味著存在至少一種有益效果，例如組合成員（i)及 (ii)的效果的相互增強、尤其協同作用(例如多于加合效應）、額外的有利效果(例如未對任 一單一化合物發現的其他治療效果）、較少副作用、非治療有效量的組合成員（i)及（ii)中 之一者或兩者的組合治療效果且極佳地組合成員（i)及（ii)的明確協同作用。舉例而言，化 合物可以在欲治療的溫血動物、尤其人類中分別或依序（以長期交錯方式、尤其次序特定方 式）以一定時間間隔給藥，優選仍可顯示(較佳協同）相互作用（聯合治療效果）。聯合治療效 果尤其可通過跟蹤血液濃度來測定，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在于所 治療人類的血液中，但這并不排除盡管化合物不同時存在于血液中但其具有聯合活性的情 形。
[0527] 在本發明的一個實施方式中，本發明組合可用于治療的增殖性疾病為癌癥。癌癥 原則上可為包含突變間變性淋巴瘤激酶(ALK)的任何癌癥。這意味著與健康對照中ALK活性 相比，導致ALK活化或較高活性的任何遺傳變化皆適于用本發明的組合進行治療。突變間變 性淋巴瘤激酶（ALK)具體而言是指包含活化突變的ALK，例如（但不限于）導致F1174L、 1?12750、？1174(：小1245￥^1174￥、〇109謂、1117謂小11741、1^11961或？1245(：氨基酸變化的點 突變、或擴增及易位突變(包括EML4-ALK或NPM1-ALK)。具有此類突變的癌癥可為(例如）成 神經細胞瘤、肺癌或黑色素瘤。
[0528] 在一個實施方式中，癌癥為成神經細胞瘤。癌癥甚至可為復發型或高風險成神經 細胞瘤。復發型成神經細胞瘤意味著患者已經過適當治療，如單獨ALK抑制劑、單獨HDM-2/ P53抑制劑或其他化學治療劑治療，但癌癥再次出現或發展。高風險成神經細胞瘤意指以下 成神經細胞瘤：
[0529] · 2A或2B期疾病及MYCN擴增
[0530] · 3期疾病及MYCN擴增
[0531] · 18個月或更大月齡的兒童中的3期疾病，無 MYCN擴增，及不利的組織病理學
[0532] ?小于12個月的兒童中的4期疾病及MYCN擴增
[0533] ?介于12個月與18個月之間的兒童中的4期疾病，具有MYCN擴增、和/或二倍體、 和/或不利的組織學
[0534] · 18個月或更大月齡的兒童中的4期疾病
[0535] · 4S期疾病及MYCN擴增，其中2至4S期基于國際成神經細胞瘤分期系統委員會 (INSS)系統進行分類。
[0536]在一個實施方式中，組合用于治療小兒患者，即，年齡低于20歲的患者。在治療兒 童期癌癥(亦稱為兒科癌癥)的情形中，小兒患者的年齡可為〇至14歲且包括14歲，亦即年齡 最大14歲又11.9個月。小兒患者和/或兒童期癌癥的年齡亦可包括15歲至19歲的青少年。 [0537]在另一實施方式中，癌癥為胃癌。
[0538]在另一實施方式中，癌癥為黑色素瘤。
[0539]最佳治療結果在具有功能性p53或p53wt的癌癥中獲得。
[0540] 在一個實施方式中，已發現包含本發明組合的組合療法與利用LDK378、克唑替尼 的單一療法或克唑替尼耐受患者相比，在改善增殖性疾病的治療或預防方面產生意想不到 的提高。在同時、依序或分開給予時，ALK抑制劑及HDMA-2/p53受體抑制劑協同地相互作用 以抑制細胞增殖。
[0541] 本發明因此涉及同時或依序使用的組合產品，例如組合制劑或醫藥固定組合或此 類制劑及組合的組合。
[0542] 在本發明的組合療法中，根據本發明可用的化合物可由相同或不同的制造商制造 和/或調配。此外，組合成員可一起進入組合療法中：（i)在對醫師發放組合產品之前（例如 在包含本發明化合物及另一治療劑的套組的情形中在即將給予前由醫師自身(或在 醫師指導下由患者自身，例如在依序給予本發明化合物與另一治療劑期間。
[0543] 在一個實施方式中，提供數據載體，其包含如下信息:關于使用（i)HDM_2/p53抑制 劑或其藥學上可接受的鹽及(i i) ALK抑制劑的信息、或關于使用ALK抑制劑及Braf抑制劑的 信息，在每一情形中同時或依序使用。數據載體(例如呈產品信息單或卷標、包裝、手冊或網 頁指示的形式)可用于指導同時或依序給予（i)式I或式II的HDM-2/p53抑制劑或其藥學上 可接受的鹽及(ii)BRAF抑制劑或其藥學上可接受的鹽以用于治療癌癥。數據載體具體而言 可用于組合的兩個成員未調配在一起且分開供應或出售的情形。每一成員可與數據載體一 起供應，或甚至具有分離或分開提供的數據載體，其告知或指導關于在本發明的組合中使 用組合成員的可能性。出于相同的目的，數據載體亦可用于固定組合或狀況中，其中兩個成 員一起供應或出售。
[0544] 在某些實施方式中，上述藥物組合、使用、給藥、組合物、方法、產品或制劑中的任 一者皆涉及進一步給予一或多種其他(例如第三)助劑、尤其化學治療劑。
[0545] 因此，本發明涉及藥物組合、具體而言藥物組合物或產品的其他實施方式，其包含 治療有效量的（i )HDM-2/p53抑制劑及(ii )ALK抑制劑，或(a)ALK抑制劑及(b)Braf抑制劑或 其各自的藥學上可接受的鹽，及至少一種第三治療活性劑(助劑）。額外助劑較佳選自抗癌 劑及抗炎劑，尤其是抗癌劑。而且在此情形中，形成本發明相應組合的組合成員可經混合以 形成固定藥物組合物或其可分開或成對給予（即在另一藥物物質之前、與其同時或之后）。
[0546]可添加至本發明組合中的可能助劑具有選自下組的結構：
[0548] 本發明的組合產品可此外或另外與化學療法、放射療法、免疫療法、手術干預或以 上療法的組合進行組合給予以具體用于癌癥治療。長期療法作為其他治療方案輔助療法也 是同樣可能的，如上文所述。其他可能的治療為腫瘤消退后用以維持患者狀態的療法或甚 至化學預防療法，例如在處于風險中的患者中。
[0549] 可能作為助劑的抗癌劑(例如用于化學療法)包括(但不限于)芳香酶抑制劑;抗雌 激素劑;拓撲異構酶I抑制劑;拓撲異構酶II抑制劑;微管活性化合物;烷基化化合物;組蛋 白脫乙酰基酶抑制劑;誘導細胞分化過程的化合物;環氧合酶抑制劑;MMP抑制劑;mTOR抑制 劑;抗腫瘤抗代謝劑;鉬族化合物(platin compounds);祀向/降低蛋白質或脂質激酶活性 的化合物;抗血管生成化合物;靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性的化合物;戈那 瑞林(gonadore 1 in)激動劑;抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑;雙膦酸鹽;生物反應調節 劑;抗增殖抗體;類肝素酶抑制劑;Ras致癌同種型的抑制劑;端粒酶抑制劑;蛋白酶體抑制 劑；用于治療惡性血液病的化合物;靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物;Hsp90抑制劑;紡 錘體驅動蛋白抑制劑;MEK抑制劑；甲酰四氫葉酸;EDG結合劑;抗白血病化合物;核糖核苷酸 還原酶抑制劑;S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑;血管生成抑制性類固醇;皮質類固醇;其他 化學療法化合物(如下文所定義）；光敏化合物。
[0550] 此外，或選或另外，本發明的組合產品可與其他腫瘤治療途徑(包括手術、離子化 輻射、光動力療法、植入(例如皮質類固醇、激素））組合使用，或其可用作輻射敏化劑。
[0551] 藉由已確立測試模型可顯示，本發明的組合產生本文先前所述的有益效果。本領 域技術人員完全能夠選擇相關測試模型來證明此類有益效果。本發明組合的藥理學活性可 (例如)在臨床研究或測試程序中證實，如下文實質所闡述。
[0552] 適宜臨床研究具體為(例如)在患有增殖性疾病的患者中的開放標簽、劑量遞增研 究。此類研究尤其證明本發明組合的治療劑的協同作用。對增殖性疾病的有益效果可直接 通過已為本領域技術人員所知的此類研究結果來確定。此類研究可尤其適宜比較使用任一 治療劑的單一療法與本發明組合的效果。
[0553] 在測定一或多種組份之間的協同相互作用時，效果的最佳范圍及各組份達成該效 果的絕對劑量范圍可藉助以不同w/w比率范圍及劑量向需要治療的患者給予這些組份來測 定。
[0554] 在獨立的實施方式中，本發明提供用于人類給予的協同組合，其包含：（i)HDM_2/ P53抑制劑及(ii)ALK抑制劑，或其各自藥學上可接受的鹽。同樣地，本發明提供用于人類給 予的協同組合，其包含(a)ALK抑制劑及(b)Braf抑制劑，或其各自藥學上可接受的鹽。在特 定實施方式中，協同組合包含(a)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其藥學上可接受的鹽，及(b)至少一種選自 包含NVP-CGM097的HDM-2/p53抑制劑或至少一種選自（S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺 酰胺基）苯基)-1 -異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基氨基）丙-2-基氨基甲酸甲酯的BRaf抑 制劑，或其藥學上可接受的鹽。該組合可可選的進一步包含至少一種藥學上可接受的載劑。 組合成員可以組合范圍（w/w)存在，該組合范圍對應于用以鑒別協同相互作用的腫瘤模型 (例如，如下文實施例中所述)中所觀察到的范圍。
[0555] 本發明的一個目標是提供包含針對增殖性疾病聯合治療有效量的本發明組合的 藥物組合物。在此組合物中，組合成員（i)HDM-2/p53抑制劑及（ii)ALK抑制劑、或(a)ALK抑 制劑及(b)Braf抑制劑可藉由任一適宜途徑以單一制劑或單位劑型形式同時但可選的分開 給予、或依序給予來給予。該單位劑型亦可為固定組合。
[0556] 用于分開給予兩種組合成員或用于給予固定組合（即，單一蓋倫制劑(galenical) 組合物）的包含本發明組合的藥物組合物可以本身已知的方式制備且適于經腸（例如經口 或直腸)及非經腸給予包括人類在內的哺乳動物(溫血動物），其包含治療有效量的至少一 種單獨藥理學活性組合成員（例如如上文所指示)或該成員與一或多種藥學上可接受的載 劑(尤其是適于經腸或非經腸施加）的組合。新穎藥物組合物可含有約〇. 1 %至約99.9%、較 佳約1%至約60%的治療劑。用于經腸或非經腸給予組合療法的適宜藥物組合物為（例如） 呈單元劑型的藥物組合物，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑或安瓿。若未另外指示，它們 以本身已知方式制備，例如藉助各種常規混合、粉碎、直接壓縮、造粒、糖包衣、溶解、凍干制 程或本領域技術人員容易明了的制造技術制備。應了解，組合成員含于各劑型的個體劑量 內的單位含量本身無需構成有效量，此乃因必需有效量可藉由給予多個劑量單位來達成。
[0557] 含有藥劑組合或藥劑組合中個體藥劑的單位劑型可呈包封于膠囊（例如明膠膠 囊）內的微片劑形式。為此，可使用用于藥物制劑中的明膠膠囊，例如稱為CAPSUGEL?的硬明 膠膠囊（自輝瑞(Pfizer)獲得)。
[0558] 本發明的單位劑型可可選的進一步包含用于醫藥的其他常規載劑或賦形劑。此類 載劑的實例包括(但不限于)崩解劑、結合劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、及填充劑、稀釋劑、著 色劑、矯味劑及防腐劑。本領域普通技術人員藉由常規實驗即可針對劑型的特定期望性質 來選擇上述載劑中的一或多種而無需任何過多工作量。所用各載劑的量可在業內習用范圍 內變化。以下皆以引用方式并入本文中的參考文獻揭示用于配制口服劑型的技術及賦形 劑。參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥用賦形劑手冊），第4版，Rowe等 人編輯，American Pharmaceuticals Association(2003);及Remington:the Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥物科學與實踐），第20版，Gennaro編輯，Lippincott 町111&!118&1111^118(2003)。可如下將這些可選的其他常用載劑納入口服劑型中：通過在造 粒之前或造粒期間將該一或多種常用載劑納入初始混合物中，或通過在口服劑型中將一或 多種常用載劑與顆粒組合，所述顆粒包含藥劑組合或藥劑組合的個體藥劑。在后一實施方 式中，經組合混合物可經進一步摻混，例如經由V形摻混器摻混，且隨后壓縮或模制成片劑 (例如單片片劑），用膠囊囊封，或填充至藥囊中。
[0559] 藥學上可接受的崩解劑的實例包括(但不限于)淀粉;黏土;纖維素;藻酸鹽;樹膠； 交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮（crospovidone)(例如來自 International Specialty Products(國際專業產品公司，Wayne，NJ)的P0LYPLASD0NE? XL);交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲纖維素鈉(例如，來自FMC的AC-DI-S0L?);及交聯羧甲 基纖維素鈣；大豆多糖；及瓜爾膠（g u a r g u m)。崩解劑可以組合物的約0重量％至約10重 量％的量存在。在一個實施方式中，崩解劑以組合物的約〇. 1重量％至約5重量％的量存在。
[0560] 藥學上可接受的黏合劑的實例包括(但不限于）淀粉;纖維素及其衍生物，例如微 晶纖維素例如，來自FMC(費城，PA)的AVICEL? PH、來自Dow Chemical Corp.(陶氏化學公 司，米德蘭(Midland，MI))的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素 METHOCELTM; 蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；及明膠。黏合劑可以組合物的約〇重量％至約50重量％ (例 如，2重量％至20重量％)的量存在。
[0561] 藥學上可接受的潤滑劑及藥學上可接受的助流劑的實例包括(但不限于)膠體二 氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、 聚乙二醇、粉狀纖維素及微晶纖維素。潤滑劑可以組合物的約0重量％至約10重量％的量存 在。在一個實施方式中，潤滑劑可以組合物的約0.1重量％至約1.5重量％的量存在。助流劑 可以約0.1重量％至約10重量％的量存在。
[0562] 藥學上可接受的填充劑及藥學上可接受的稀釋劑的實例包括（但不限于）粉糖 (confectioner ' s sugar)、可壓縮糖、葡聚糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維 素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖及滑石粉。填充劑和/或稀釋劑可（例如）以組合物的約〇重 量％至約80重量％的量存在。
[0563] 在一個實施方式中，本發明亦涉及本發明的組合，其用于制備用以治療或預防有 需要對象的增殖性疾病的藥物組合物或藥物。在一個實施方式中，該增殖性疾病為癌癥、具 體而言為成神經細胞瘤或黑色素瘤。
[0564] 根據本發明，治療有效量的本發明組合的各組合成員可同時或依序且以任一順序 給予，且這些組份可單獨或以固定組合形式給予。例如，本發明的治療增殖性疾病的方法可 包含同時或以任一順序依序以聯合治療有效量、較佳以協同有效量(例如，以對應于本文所 述量的每日或間歇劑量）：（i)給予呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式的第一藥劑(a)及 (ii)給予呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式的藥劑(b)。本發明組合的個體組合成員可 在療法過程期間于不同時間單獨給予或以分次或單一組合形式同時給予。此外，術語"給 予"亦涵蓋使用組合成員的前藥，該前藥于體內轉化成組合成員本身。因此，本發明應理解 為涵蓋所有此類同時或交替治療的方案且術語"給予"應相應地理解。
[0565] 用于本發明組合中各組合成員的有效劑量可根據所用特定化合物或藥物組合物、 給予模式、所治療病況及所治療病況的嚴重程度而變化。因此，本發明組合的劑量方案應根 據多種因素(包括給藥途徑及患者的腎及肝功能)來選擇。具有一般技能的臨床醫生或醫師 可容易地確定減緩、對抗或阻止該病況發展所需單一治療劑的有效量并開出處方。
[0566] 本發明組合的組合成員產生功效且無毒性的最佳比率、分別及組合劑量及濃度基 于治療劑對于靶部位的利用度的動力學，且可使用本領域普通技術人員已知的方法測定。
[0567] 各組合成員的有效劑量可能需要組合中的一種化合物比另一種化合物更為頻繁 地給予。因此，為容許適當投藥，包裝醫藥產品可含有一或多個含有化合物組合的劑型以及 一或多個含有化合物組合中之一但不含該組合的其他化合物的劑型。
[0568] 當本發明組合中所用的組合成員以作為單一藥物銷售形式應用時，若本文其他地 方未提及，則其劑量及給予模式可根據各銷售藥物的包裝插頁上所提供的信息。
[0569]可根據經驗使用已知方法針對各個體確定各組合成員用于治療增殖性疾病的最 佳劑量，且這將取決于多種因素，包括(但不限于)疾病發展程度;個體的年齡、體重、總體健 康狀況、性別及飲食;給予時間及途徑;及個體正在服用的其他藥物。最佳劑量可使用本領 域中所熟知的常規測試及程序來確定。
[0570] 可與載劑材料組合以產生單一劑型的各組合成員的量將根據所治療個體及特定 給予模式而變化。在一些實施方式中，含有本文所述藥劑組合的單位劑型將含有通常單獨 給予該組合中各藥劑時的量的所述各藥劑。
[0571] 劑量頻率可根據所用化合物及欲治療或預防的特定病況而變化。一般而言，較佳 使用足以提供有效治療的最低劑量。通常可使用本領域普通技術人員所熟悉的適用于所治 療或預防病況的分析來監測患者的治療有效性。
[0572] 本發明進一步提供市售包裝，其包含作為治療劑的本發明組合以及其同時、分開 或依序給予其的說明，該包裝用于延遲有需要對象的增殖性疾病的發展或治療該疾病。
[0573] 本發明的組合產品尤其適于治療患有增殖性病癥、具體而言實體腫瘤(例如，黑色 素瘤、結腸直腸癌、肉瘤、肺癌、甲狀腺癌及白血病）的患者。本發明進一步涉及治療患有增 殖性疾病的對象的方法，其包含向該對象給予對抗成神經細胞瘤或黑色素瘤的聯合治療有 效量的本發明組合。在一個實施方式中，可藉由該藥物組合治療的癌癥系黑色素瘤。在其他 實施方式中，該癌癥包含具有V600E突變的BRAF。在另一實施方式中，該癌癥包含功能性p53 或p53wt〇
[0574] 術語本發明化合物的"治療有效量"指本發明化合物將引發對象的生物或醫學反 應的量，所述生物或醫學反應可為例如降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善癥狀、緩和病 況、減緩或延遲疾病發展、或預防疾病等。在一個非限制性實施方式，術語"治療有效量"指 當給予給個體時，本發明化合物的量有效達成：（1)至少部分緩和、抑制、預防和/或改善(i) 由HDM-2/p53介導和/或由ALK活性介導的病況、病癥或疾病、或（i i)特征在于HDM-2/p53和/ 或BRAF活性（正常或異常）的病況、病癥或疾病；或（2)降低或抑制HDM-2/p53和/或BRAF活 性;或(3)降低或抑制HDM-2/p53和/或BRAF表達;或⑴由HDM-2/p53介導和/或由ALK活性介 導的病癥或疾病、或（ii)特征在于HDM-2/p53和/或ALK活性(正常或異常）的病癥或疾病;或 (2)降低或抑制HDM-2/p53和/或ALK活性;或(3)降低或抑制HDM-2/p53和/或ALK表達;或。如 本文所用，"亞治療"劑量是指不會導致臨床滿意效果的劑量。
[0575] 如本文所用，術語"對象"指動物。通常該動物是哺乳動物。對象也指(例如)靈長類 (例如，人類）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施方式 中，對象為靈長類動物。在其他實施方式中，對象為人類。
[0576] ALK抑制劑可以約0.05mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天范圍內的有效劑量以單 一劑量或分劑量每天給予適宜對象，較佳以約〇 . lmg/kg/天至25mg/kg/天、更佳約0.5mg/ kg/天10mg/kg/天以單一劑量或分劑量給予。對于70kg的人而言，這將相當于約35mg/天至 700mg/天的較佳劑量范圍。LDK378的日劑量可為(例如)750mg。
[0577] 藥物組合的式I或II所示HDM_2/p53抑制劑對于約50_70kg的對象可以約1-5， OOOmg活性成份或約lmg至3g或約l_250mg或約l_150mg或約0· 5-100mg或約l_50mg活性成份 的單位劑量給予。式I或Π 的HDM-2/p53抑制劑可以每天介于200mg與1600mg之間、具體而言 介于200mg與1200mg之間的劑量給予。化合物、藥物組合物或其組合的治療有效劑量取決于 對象物種、體重、年齡及個體病況、所治療病癥或疾病或其嚴重程度。一般熟練內科醫師、臨 床醫師或獸醫可容易地確定用以預防、治療病癥或疾病或抑制病癥或疾病發展所需的各活 性成份的有效量。
[0578]本發明的BRAF抑制劑可以治療有效量經由任何本領域中已知的常用且可接受模 式給藥。治療有效量可在寬范圍內變化，這取決于疾病的嚴重性、對象的年齡及相關健康狀 況、所用化合物的效能及其他因素。一般而言，已指示滿意結果為以約〇.〇3mg/kg體重至 30mg/kg體重的日劑量全身性給予時獲得。較大哺乳動物（例如人類）的指示日劑量在約 0.5mg至約2000mg范圍內，其可方便地以（例如）多達一天四次的分開劑量或延遲形式給予。 用于經口給予的適宜單位劑型包含約lmg至500mg活性成份。
[0579] -般而言，欲施加于溫血動物的活性成份的劑量取決于各種因素，其包括患者類 型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況;欲治療病況的嚴重程度;給予途徑；患者的腎及肝功 能;及所采用的具體化合物。具有本領域普通技術的醫生、臨床醫師或獸醫可容易地確定預 防、對抗或阻止病況發展所需藥物的有效量并開具處方。在產生效能而無毒性的范圍內達 成藥物濃度的最佳精度需要基于藥物對靶位點利用度的動力學的方案。這涉及對藥物的分 布、平衡及消除的考慮。
[0580] 如本文所用，術語"載劑"或"藥學上可接受的載劑"包括本領域普通技術人員已知 的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真 菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑 劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合（例如，參見Remington ' s Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥物科學），第18版，Mack Printing公司，1990,第1289頁至第1329頁）。除 非與活性成份不兼容，否則本發明涵蓋任何常用載劑在治療或藥物組合物中的使用。
[0581] 本發明的藥物組合產品（作為固定組合或套組，例如作為一或兩種組合成員的固 定組合及個體制劑的組合，或作為組合成員的個體制劑的套組)包含本發明的組合及一或 多種藥學上可接受的載劑材料(載劑、賦形劑）。藥物組合或構成藥物組合的組合成員可經 調配用于特定給予途徑，例如，經口給予、非經腸給予及直腸給予等。此外，本發明的組合產 品可以固體形式(包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、微粒、粉劑或栓劑)或以液體形式(包括但 不限于溶液、懸浮液或乳液)制得。組合產品或其組合配偶可經受習用醫藥操作（例如殺菌） 和/或可含有常用用惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩沖劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、 乳化劑及緩沖劑等）。
[0582]在一個實施方式中，藥物組合物為包含活性成份以及一或多種眾所周知載劑的片 劑或明膠膠囊，所述載劑例如為一或多種選自下組的載劑：
[0583] a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
[0584] b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對片劑亦包 含
[0585] c)黏合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/ 或聚乙烯吡咯烷酮;若需要
[0586] d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰合劑;及 [0587] e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
[0588] 片劑可根據本領域已知方法經膜包衣或腸溶包衣。
[0589] 適用于經口給予的組合物尤其包括有效量的一或多種組合成員或在固定組合制 劑情形中各組合成員(活性成份），其呈片劑、錠劑、水性或油性分散劑、可分散粉末或顆粒、 乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑的形式。欲口服使用的組合物可根據本領域已知用于制造 藥物組合物的任何方法來制備，且該類組合物可含有一或多種選自下組的物質:甜味劑、矯 味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥上美觀且可口的制劑。片劑可含有活性成份與適于制造 片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸 鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑及崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸;黏合劑，例如 淀粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑未經包衣或通過已知 技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，且由此提供較長時間段的持續作用。舉例而言， 可采用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延遲材料。用于口服使用的制劑可為硬明 膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合;或為 軟明膠膠囊形式，其中將活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 [0590]非經腸組合物、經皮、局部組合物及其他可通過本領域已知方法制備。
[0591] 以下實施例說明上述本發明；然而，這些實施例并不意欲以任何方式限制本發明 的范圍。本發明藥物組合的有益效果亦可藉由相關技術領域原本已知的其他測試模型來測 定。
[0592] 實施例1
[0593] HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑對成神經細胞瘤的作用
[0594] 成神經細胞瘤是嬰兒期中最常見的癌癥，其占所有兒童期癌癥相關死亡的15%。 MYCN擴增是高風險成神經細胞瘤中的主要基因畸變，且與不良結果相關聯(請參考圖1和圖 2)。全基因組關聯研究已鑒別出大約10%成神經細胞瘤患者中ALK的活性突變及高度擴增 (圖3)。另外，ALK突變可與MYCN擴增共存，其界定超高風險成神經細胞瘤患者亞群（圖4)。與 在許多成年人類癌癥中觀察到高頻率P53突變形成對比，p53突變在兒童期癌癥中較不常見 且在不到2%的成神經細胞瘤中報告。野生型(WT)p53為HDM-2/P53抑制劑活化p53信號傳導 所需。這表明成神經細胞瘤可適于利用HDM-2/p53抑制劑進行干預。在此研究中（LDK378及 NVP-CGM097在ALK+NB(p53WT)細胞系中），作為概念驗證，ALK抑制劑5-氯-N2-(2-異丙氧基- 5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(LDK378,化 合物B)與HDM-2/p53抑制劑（S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氫-2H-異喹啉-3- 酮(CGM097，化合物A)的組合證實該組合在ALK突變體及p53WT成神經細胞瘤細胞系中促進 細胞凋亡。
[0595] 材料及方法
[0596] 用于體外試驗的化合物的制備
[0597] 于DMS0中以10mM終濃度制備LDK378(化合物B)及NVP-CGM097(化合物A)的化合物 儲備液。用適當的細胞培養基連續稀釋化合物A及化合物B的工作儲備液以達成ΙΟμΜ至 0.039μΜ范圍內的最終分析濃度。
[0598] 細胞系及細胞培養物
[0599] ALK+NB成神經細胞瘤細胞揭示于G.Barone等人，雜志Clin.Cancer Res.，第19期， 第 5814-5821 頁（2013)中。
[0600] 組合劑量矩陣中的細胞增殖
[0601] 將細胞以1000-7000個細胞/100μΙ培養基/孔的所選密度接種于96孔板中并培育過 夜，然后添加化合物。化合物儲備液于適當培養基中新鮮制備且通過電子多信道移液管手動 添加至板，重復3孔。將細胞用LDK378單獨處理或用化合物Α及化合物Β的組合(經1:2稀釋的 10點稀釋具有〇.〇39μΜ至10μΜ范圍內的濃度)處理。根據ALK+NB細胞系方案通過量化細胞水 平參數，在化合物添加時及處理預定小時之后評價細胞存活力。在熒光讀板器(Victor Χ4， Perkin Elmer)上讀取板。使用XLfit計算生長抑制分數，并以無化合物孔標準化。對于生長 抑制，在計算抑制之前減去第0天值。采用Chalice軟件(http: //chalice . zalicus . com/ documentation/analyzer/index. jsp)分析數據以使用本領域已知方法計算生長抑制、抑 制及HSA過量。
[0602] 結果匯總
[0603] 在這些細胞系中，LDK378抑制ALK磷酸化，且CGM097造成p53及其下游靶標基因的 誘導（圖5)。圖5匯總LDK378單一藥劑及與CGM097的組合治療在NB-1異種移植物中的數據。 LDK378及CGM097組合導致腫瘤完全消退。在治療終止之后，腫瘤恢復生長。利用細胞系了!^-590A-SHSY5Y-XEF(ALK FI 174L突變)獲得類似結果（圖6)。在連續治療下，LDK378單一藥劑 治療組及CGM097治療組中的腫瘤繼續生長。LDK378+CGM097治療組中的腫瘤在治療下保持 較小。
[0604] 圖7顯示在連續治療下，LDK378單一藥劑治療組及LDK378+LEE011治療組中的腫瘤 在第41天之前恢復生長。LDK378+CGM097治療組及LDK378+CGM097+LEE011治療組中的腫瘤 在治療下保持較小。在治療終止之后，腫瘤恢復生長。在此其間，MYCN擴增的成神經細胞瘤 細胞系中的HDM-2/p53抑制顯著降低Mycn蛋白水平。另外，LDK378及CGM097組合導致腫瘤完 全消退且在成神經細胞瘤異種移植物模型中顯著延長存活。總之，LDK378及CGM097組合可 提供對ALK突變體及p53WT成神經細胞瘤患者的有效治療。
[0605] 實施例2
[0606] HDM-2/p53抑制劑及間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑對成神經細胞瘤的體內作用
[0607] 于NB-1成神經細胞瘤體內異種移植物模型中測試LDK378(化合物B)及HDM-2/p53 抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲 氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5，6-二氫-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑-4-酮(化合物C)的組合。在 效能研究中使用總共5只動物/組。對于單一藥劑及組合研究，動物經由口服管飼投予 LDK378及化合物C二者。LDK378調配于Ο · 5 % CMC/O · 5 %吐溫（Tween)80中，且化合物C以 20mg/kg作為游離堿調配于0.5%w/V甲基纖維素的磷酸鹽緩沖液(pH 6.8 50mM)溶液中。對 于NB1模型，在移植后第16天腫瘤達到大約200mm3。在第16天，將荷瘤小鼠隨機化至治療組 中。
[0608]包括所有治療組的給藥方案的研究設計匯總于表1中。在給藥當天將動物稱重并 根據重量調節劑量，給藥體積為l〇ml/kg。在研究期間，于隨機化時及此后每周兩次收集腫 瘤尺寸及體重。在每天數據收集之后提供以下數據:死亡率、個體及群組平均體重及個體及 群組平均腫瘤體積。
[0609] 表1.研究設計
[0610]
[0611] 圖8匯總在NB-1異種移植物中采用LDK378單一藥劑及與化合物C的組合治療的數 據。在第25天，化合物C導致50.8%的T/C，LDK378具有27.6 %的T/C，LDK378與化合物C的組 合導致腫瘤停滯，其中T/T0為3.4%，此與載體治療組相比具有統計學顯著差異，但與化合 物C或LDK378單一療法組相比不顯著（表2)。在治療下腫瘤展現持續生長。LDK378+化合物C 治療組中的腫瘤與LDK378單一療法相比生長相對緩慢。LDK378與化合物C的組合在第32天 導致-7.6 %的最大體重減輕，此后，小鼠體重開始恢復。總之，LDK378及化合物C組合可為成 神經細胞瘤患者、尤其是ALK擴增和p53WT成神經細胞瘤患者提供有效治療。
[0612] 表2.化合物C、LDK378及化合物C與LDK378組合在NB1模型中的抗腫瘤效果
[0614] *p〈0 · 05，通過單因子AN0VA，隨后Tukey測試。
【主權項】
1. 一種藥物組合，其包含（i)HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽，及（ii)間變性 淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。2. 如權利要求1所述的藥物組合，其中該藥物組合包含分開或一起的（i )HDM-2/p53抑 制劑或其藥學上可接受的鹽，及（ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的 鹽。3. 如權利要求1或2所述的藥物組合，其用于同時或依序使用所述(i)HDM-2/p53抑制劑 或其藥學上可接受的鹽，及(ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽。4. 如權利要求1至3中任一項所述的藥物組合，其進一步包含至少一種藥學上可接受的 載劑。5. 如權利要求1至4中任一項所述的藥物組合，其呈固定組合的形式。6. 如權利要求1至5中任一項所述的藥物組合，其呈用于組合給藥的各部分套組的形 式，其中所述HDM-2/P53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及所述間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制 劑或其藥學上可接受的鹽聯合地或獨立地同時或在時間間隔內分開地給予。7. 如權利要求1至5中任一項所述的藥物組合，其呈藥物組合物的形式。8. 如權利要求1至7中任一項所述的藥物組合，其中（i)HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可 接受的鹽及(ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽的量為治療癌癥的 聯合治療有效量。9. 如權利要求1至8中任一項所述的藥物組合，其呈組合產品或藥物組合物的形式。10. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用作藥劑。11. 用作藥劑的如權利要求10所述的藥物組合，其中所述HDM-2/P53抑制劑或其藥學上 可接受的鹽與間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽同時或依序給予。12. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于治療癌癥。13. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求12所提及的癌癥治 療中，其中所述癌癥包含突變的間變性淋己瘤激酶(ALK)。14. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求12或13所提及的癌 癥治療中，其中所述癌癥為成神經細胞瘤或肺癌，特別地其中所述癌癥為成神經細胞瘤。15. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求14所提及的癌癥治 療中，其中所述癌癥為復發或高風險成神經細胞瘤。16. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求12至15中任一項所 提及的癌癥治療中，其中所述癌癥包含功能性p53或為p53wt。17. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求12至16中任一項所 提及的癌癥治療，其中所述癌癥為小兒患者的癌癥。18. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于如權利要求12至17中任一項所 提及的癌癥治療中，其中所述HDM-2/P53抑制劑或其藥學上可接受的鹽與間變性淋己瘤激 酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽同時或依序給予。19. 一種數據載體的用途，其包含關于如下的信息：同時或依序使用（i)皿M-2/P53抑制 劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽， W指示同時或依序給予（i)HDM-2/p53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋己瘤 激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽W用于治療癌癥。20. -種治療患者癌癥的方法，其包括同時或分別給予治療有效量的（i)HDM-2/p53抑 制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的 ±h πττ. ο21. 如權利要求20所述的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥包含突變的間變性淋己 瘤激酶(ALK)。22. 如權利要求20或21所述的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥為成神經細胞瘤。23. 如權利要求20至22中任一項所述的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥為復發或 高風險成神經細胞瘤。24. 如權利要求20至23中任一項所述的治療患者癌癥的方法，其中所述癌癥包含功能 性ρ53或p53wt。25. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合，其用于制造用于治療癌癥的藥劑或醫 藥產品。 26. HDM-2/P53抑制劑或其藥學上可接受的鹽及（ii)間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或 其藥學上可接受的鹽，其組合用作藥劑。27. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合、如權利要求10或11的用作藥劑的藥物 組合、如權利要求12至18中任一項所述的用于癌癥治療的藥物組合、如權利要求19的數據 載體的用途、如權利要求20至25中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求26的 HDM-2/P53抑制劑，其中所述HDM-2/P53抑制劑為式（I)或式（II)化合物或選自下組的化合 物：Cay1 in-1、Cay1 in-2、HLI373及SC204072。28. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合、如權利要求10或11所述的用作藥劑的 藥物組合、如權利要求12至18中任一項所述的用于癌癥治療的藥物組合、如權利要求19所 述的數據載體的用途、如權利要求20至25中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要 求26所述的HDM-2/p53抑制劑，其中所述HDM-2/p53抑制劑選自下組： (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(3-氧代-贓嗦-1-基)-反 式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-贓嗦- 1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-贓嗦- 1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-化晚-3-基)-1，4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， (S)-1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(6-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪挫 燒-1-基)-反式-環己基甲基]-氨基}-化晚-3-基)-1,4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， (S)-1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(5-{甲基-[4-(3-甲基-4-氧代-咪挫 燒-1 -基)-反式-環己基甲基]-氨基}-化嗦-2-基)-1，4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， 1-(4-氯-苯基）-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-贓嗦-1- 基)-反式-環己基甲基]-氨基}-苯基)-1，4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬， (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氨-化晚-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧 基-喀晚-5-基)-1-異丙基-5，6-二氨-1H-化咯并[3，4-d]咪挫-4-酬， 4-[(S)-5-(3-氯-2-氣-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-喀晚-5-基)-3-異丙基-6-氧代-3,4， 5,6-四氨-化咯并[3,4-d]咪挫-4-基]-苯甲臘， (S)-5-(5-氯-2-氧代-1,2-二氨-化晚-3-基）-6-(4-氯-苯基）-2-(2,4-二甲氧基-喀 晚-5-基)-1-異丙基-5，6-二氨-1H-化咯并[3，4-d]咪挫-4-酬， (S)-5-(3-氯-4-氣苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基喀晚-5-基)-1-( (R)-1-甲 氧基丙-2-基)-5，6-二氨化咯并[3，4-d]咪挫-4( 1H)-酬，及 (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-基）-6-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧 基-d6-喀晚-5-基)-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-5,6-二氨化咯并[3,4-d]咪挫-4(1H)-酬。29. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合、如權利要求10或11的用作藥劑的藥物 組合、如權利要求12至18中任一項所述的用于癌癥治療的藥物組合、如權利要求19所述的 數據載體的用途、如權利要求20至25中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求26 所述的HDM-2/P53抑制劑，其中所述HDM-2/P53抑制劑為(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基- 6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-贓嗦-1-基）-反式-環己基甲基]-氨基}-苯 基)-1,4-二氨-2H-異哇嘟-3-酬或其藥學上可接受的鹽。30. 如權利要求1至9中任一項所述的藥物組合、如權利要求10或11所述的用作藥劑的 藥物組合、如權利要求12至18中任一項所述的用于癌癥治療的藥物組合、如權利要求19所 述的數據載體的用途、如權利要求20至25中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要 求26所述的HDM-2/P53抑制劑，其中所述HDM-2/P53抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代- 1,2-二氨-化晚-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-喀晚-5-基)-1-異丙基-5,6-二 氨-1H-化咯并[3,4-d]咪挫-4-酬或其藥學上可接受的鹽。31. 如權利要求1至9或27至30中任一項所述的藥物組合、如權利要求10、11或27至30中 任一項所述的用作藥劑的藥物組合、如權利要求12至18或27至30中任一項所述的用于癌癥 治療的藥物組合、如權利要求19或27至30中任一項所述的數據載體的用途、如權利要求20 至25或27至30中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求26或27至30中任一項所 述的HDM-2/p53抑制劑，其中所述間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑選自下組：及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(贓晚-4-基）苯基)-N4-[2-(丙烷-2-橫酷基)-苯 基]-喀晚-2,4-二胺，或其藥學上可接受的鹽。32. 如權利要求1至9或27至30中任一項所述的藥物組合、如權利要求10、11或27至30中 任一項所述的用作藥劑的藥物組合、如權利要求12至18或27至30中任一項所述的用于癌癥 治療的藥物組合、如權利要求19或27至30中任一項所述的數據載體的用途、如權利要求20 至25或27至30中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求26或27至30中任一項所 述的HDM-2/P53抑制劑，其中所述間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑為5-氯-N2-(2-異丙氧基- 5-甲基-4-(贓晚-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-橫酷基)-苯基]-喀晚-2,4-二胺或其藥學上 可接受的鹽。33. 如權利要求1至9或27至32中任一項所述的藥物組合、如權利要求10、11或27至32中 任一項所述的用作藥劑的藥物組合、如權利要求12至18或27至32中任一項所述的用于癌癥 治療的藥物組合、如權利要求19或27至32中任一項所述的數據載體的用途、如權利要求20 至25或27至32中任一項所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求26或27至32中任一項所 述的HDM-2/P53抑制劑，其進一步包含其他治療活性劑。34. 如權利要求33所述的藥物組合、如權利要求33所述的用作藥劑的藥物組合、如權利 要求33所述的用于治療癌癥的藥物組合、如權利要求33所述的數據載體的用途、如權利要 求33所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求33所述的HDM-2/P53抑制劑，其中所述治療 活性劑為抗癌劑。35. 如權利要求33或34所述的藥物組合、如權利要求33或34所述的用作藥劑的藥物組 合、如權利要求33或34所述的用于治療癌癥的藥物組合、如權利要求33或34所述的數據載 體的用途、如權利要求33或34所述的治療患者癌癥的方法或如權利要求33或34所述的HDM- 2/p53抑制劑，其中所述治療活性劑為Cdkl-6抑制劑、特別是Cdk 4/6抑制劑、尤其是Cdk4抑 制劑。36. 如權利要求33至35中任一項所述的藥物組合、如權利要求33至35中任一項所述的 用作藥劑的藥物組合、如權利要求33至35中任一項所述的用于治療癌癥的藥物組合、如權 利要求33至35中任一項所述的數據載體的用途、如權利要求33至35中任一項所述的治療患 者癌癥的方法或如權利要求33至35中任一項所述的HDM-2/P53抑制劑，其中所述治療活性 劑為選自下組的化合物：37. -種藥物組合，其包含或由W下組成： (d) 間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (e) 至少一種化a巧Φ制劑， (f) 或其藥學上可接受的鹽。38. 如權利要求37的藥物組合，其中所述ALK抑制劑為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基- 4-(贓晚-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-橫酷基)-苯基]-喀晚-2,4-二胺或其藥學上可接受 的鹽。39. 如權利要求37或38所述的藥物組合，其中所述BRA巧審制劑選自下組： (S)-1-(4-(3-(5-氯-2-氣-3-(甲基橫酷胺基）苯基)-1-異丙基-1H-化挫-4-基）喀晚- 2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲醋； N-[ (2S)-1-( {4-[3-(5-氯-2-氣-3-甲燒橫酷胺基苯基)-1-(丙-2-基)-lH-R比挫-4-基] 喀晚-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氣-3-甲燒橫酷胺基苯基)-1-(丙-2-基)-lH-R 比挫-4-基] 喀晚-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-( {4-[3-(5-氯-2-氣-3-甲燒橫酷胺基苯基)-1-乙基-lH-R比挫-4-基]喀晚- 2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-( {4-[3-(2-氣-3-甲燒橫酷胺基-5-甲基苯基)-1-(丙-2-基)-1]^-[1比挫-4- 基]喀晚-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-3-甲燒橫酷胺基-5-甲基苯基）-1-(丙-2-基）-lH-化挫-4- 基]喀晚-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-({4-[3-(2-氯-5-氣-3-甲燒橫酷胺基苯基)-1-(丙-2-基)-lH-化挫-4-基] 喀晚-2-基}氨基倆-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2R)-1-({4-[3-(5-氯-2-氣-3-甲燒橫酷胺基苯基)-1-(丙-2-基)-lH-化挫-4-基] 喀晚-2-基}氨基倆-2-基]氨基甲酸甲醋； N-[(2S)-1-({4-[3-(2,5-二氯-3-甲燒橫酷胺基苯基）-1-(丙-2-基）-lH-化挫-4-基] 喀晚-2-基}氨基)丙-2-基]氨基甲酸甲醋;及 維羅非尼（vemurafenib)。40. 如權利要求37至39中任一項所述的藥物組合，其中所述BRA巧審制劑為（S)-1-(4- (3-(5-氯-2-氣-3-(甲基橫酷胺基)苯基)-1-異丙基-1H-化挫-4-基)喀晚-2-基氨基)丙-2- 基氨基甲酸甲醋。41. 如權利要求37至40中任一項所述的藥物組合，其呈醫藥產品或藥物組合物的形式。42. 如權利要求37至41中任一項所述的藥物組合，其用于治療黑色素瘤、肺癌或成神經 細胞瘤。
【文檔編號】A61K31/5377GK105848682SQ201480070695
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月19日
【發明人】李昉, 王慧琴, E·哈利羅維克, J·梁
【申請人】諾華股份有限公司