不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物自組裝納米系統及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及納米藥物制劑技術領域，具體涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物 的自組裝納米系統及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 化療藥物是臨床抗腫瘤治療常用的手段之一，但由于制劑中含有的有毒溶媒可能 引起明顯不良反應(如泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油可能引起過敏反應及神經毒性等），并 且游離藥物在全身分布無選擇性和對細胞殺傷亦無選擇性可能引起嚴重毒副作用（如阿霉 素引起的心臟毒性等)等大大制約了其應用和發展。
[0003] 納米遞送系統具有緩釋、被動靶向、提高生物利用度、延長體內循環時間、改善藥 動學行為以及減少疾病用藥過程中的毒副作用等優點，因而，近幾十年來開發合適的抗腫 瘤藥物納米遞送系統已經成為國內外的研究熱點。
[0004] 但是，依賴于載體的納米遞送系統的載藥量一般較低，并且利用載體包載藥物的 形式，載體中的藥物會泄露造成不可預期的毒副作用。
[0005] 無載體的自組裝納米系統具有納米給藥系統的優勢（如被動革E1向能力、體內循環 時間延長以及藥動學行為改善等），同時又克服了傳統載體納米遞送系統的載藥量低等不 足，具有很好的應用前景。

【發明內容】

[0006] 本發明克服現有技術的不足，提供一種不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物的自組 裝納米系統及其制備方法和應用。申請人意外地發現，使用不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶 聯，得到的偶聯物在不需要常規納米藥物載體的情況下，可自組形成納米系統。進一步地， 在添加少量(相比于作為藥物載體而言，其用量大幅減少)兩親性高分子材料的情況下，自 組裝納米系統的性質(如粒徑等)有所改善。本發明的目的就在于使用不飽和脂肪酸來修飾 抗腫瘤藥物，以得到仍保持藥物活性但卻具有自組裝性質的偶聯物納米系統。
[0007] 第一方面，本發明涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物的自組裝納米系統。
[0008] -種不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物的自組裝納米系統，所述納米系統包括不 飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物、含水溶液和任選使用的兩親性高分子材料。
[0009] 優選地所述納米系統由不飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯物、含水溶液和任選 使用的兩親性高分子材料組成。
[0010] 所述的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物為不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯形成 的化合物。
[0011] 所述不飽和脂肪酸具有如下結構：CnH2n-1⑶0H或CnH2n-3C00H或CJW5C00H或C nH2n 一 7 ⑶ 0H 或CnH2n-9C00H 或CnH2n-11C00H，其中η為 1-29 的整數，優選 η為 1，2,3,4,5,6,7,8,9，10， 11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不飽和脂肪酸優選 為油酸、共輒亞油酸、α-亞麻酸、EPA、DHA等。更優選所述不飽和脂肪酸為共輒亞油酸。優選 地共輒亞油酸是順9,反11-共輒亞油酸或反10,順12-共輒亞油酸。
[0012] 本發明所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長春堿類、抗生素 類、核苷類和鉑類抗腫瘤藥物等。
[0013] 所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0014] 所述喜樹喊類抗腫瘤藥物包括喜樹喊、7-乙基-10-羥基喜樹喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI147211和DX-8951f等。 [0015]所述長春堿類抗腫瘤藥物包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱和20 '，20 ' -二氟-3 '，4 二氫去甲長春花堿等。
[0016] 所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0017] 所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0018] 所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑以及奧沙利鉑等。
[0019] 本發明所述的抗腫瘤藥物優選紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、長春堿、阿霉素、順鉑。
[0020] 更優選地，本發明所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇、SN38、吉西他濱、長春堿、阿霉素和 順鉑。
[0021 ]所述含水溶液可選純水、5 %葡萄糖溶液、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液等，優選純水。 [0022] 所述兩親性高分子材料包括但不限于DSPE-PEG、PLGA-PEG、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫 類、卵磷脂等，優選DSPE-PEG。
[0023]兩親性高分子材料與不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物的質量比可選40:1~1: 80,優選20:1~1:40,更優選7:1~1:20,最優選1:1~1:20。
[0024] 第二方面，本發明提供了可用于自組裝納米系統的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶 聯物及其制備方法。
[0025] 所述的不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物為不飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯形成 的化合物。
[0026] 所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長春堿類、抗生素類、核苷 類和鉑類抗腫瘤藥物等。
[0027] 所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0028] 所述喜樹喊類抗腫瘤藥物包括喜樹喊、7-乙基-10-羥基喜樹喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI 147211和DX-8951f等。 [0029]所述長春堿類抗腫瘤藥物包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱和20'，20'-二氟-3 '，4 二氫去甲長春花堿等。
[0030] 所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0031] 所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0032] 所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑以及奧沙利鉑等。
[0033]本發明所述的抗腫瘤藥物優選紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、長春堿、阿霉素、順鉑。
[0034]更優選地，本發明所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇、SN38、吉西他濱、長春堿、阿霉素和 順鉑。
[0035] 本發明所述的不飽和脂肪酸，具有如下結構：CnH2n-W00H或C nH2n-3⑶0H或CnH2n一 5C00H 或 CnH2n-7C00H 或 CnH2n-9C00H 或 CnH2n-nCOOH，其中η為 1 -29 的整數，優選 η為 1，2,3,4,5,6， 7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不飽和 脂肪酸優選為油酸、共輒亞油酸、α_亞麻酸、EPA、DHA等。
[0036]所述偶聯物的制備方法包括如下步驟：
[0037]所述方法包括：
[0038] (1)、將抗腫瘤藥物溶解于一定量的適宜溶劑中，加入催化劑和脫水劑，攪拌條件 下再加入不飽和脂肪酸，繼續攪拌反應；
[0039] (2)、過濾除去沉淀，濾液減壓真空干燥，以少量溶劑溶解后經薄層分析法分離，所 得產物條帶用提取溶劑充分溶解后，抽濾；
[0040] (3)、所得濾液室溫下氮氣吹干或減壓真空干燥，即得不飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤 藥物偶聯物。
[0041] 所述抗腫瘤藥物和不飽和脂肪酸范圍如上所定義，且所述不飽和脂肪酸修飾的抗 腫瘤藥物偶聯物不包括共輒亞油酸-紫杉醇和共輒亞油酸-吉西他濱。
[0042] 步驟（1)中所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧 六環或四氫呋喃中的一種或其混合溶液，優選二氯甲烷；
[0043] 步驟(1)中所述的催化劑為二甲氨基吡啶；
[0044] 步驟（1)中所述的脫水劑選自二環己基碳二酰亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基） 碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺中的一種或其混合物，優選二環己基碳二酰亞胺；
[0045] 步驟（1)中的反應的溫度為室溫~80°C，根據不同不飽和脂肪酸最優溫度不同，優 選室溫;反應條件為室內條件或氮氣保護下，優選氮氣保護條件;反應時間是4-72小時;優 選12~24小時；
[0046] 步驟(2)中，薄層展開所用溶劑為體積比為1:1~40:1的二氯甲烷/甲醇溶液;優選 1:1 ~20:1;
[0047]其中抗腫瘤藥物與不飽和脂肪酸的投料摩爾比為1:0.1~1:10;優選1:1~1:4; [0048]所述催化劑與抗腫瘤藥物的摩爾比為1:0.1~1:10;優選1:1~4:1;
[0049] 所述脫水劑與抗腫瘤藥物與摩爾比為1:0.1~1:10;優選1:1~4:1。
[0050] 第三方面，本發明涉及不飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯物的自組裝納米系統的制 備方法，制備工藝簡單，制備方法包括如下步驟：