多孔無機載體“逆藥物晶形”的設計方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及多孔無機載體的設計方法及其應用，具體涉及一 種完全區別于藥物晶體形貌的多孔無機載體，即"逆藥物晶形"的全新的設計方法及其應 用。
【背景技術】
[0002] 眾所周知，口服給藥因用藥方便，易于被病人接受，已成為目前應用最廣泛的給藥 方式，也是大多數藥物的首選給藥途徑。據統計，在收錄藥品最多的美國藥典中有1/3以上 的藥物是難溶性藥物；在創新藥物研究中，約有40%的藥物為難溶性藥物；高通量篩選獲 得的活性物質中也有40%的藥物是水難溶性的。提高該類活性物質的生物利用度是當前藥 物制劑發展過程中面臨的具有挑戰性且亟待解決的一大難題。對于該類藥物，我們可以增 大其在胃腸道內的溶出速率的方式來提高口服給藥藥物的生物利用度。
[0003] 新興的納米技術為解決難溶性藥物的溶解和吸收問題帶來了極好的機遇，納米技 術可以降低藥物粒子大小至納米級，顯著增加粒子的比表面積，從而增加水難溶藥物的溶 出速率。
[0004] 無機多孔材料是納米藥物給藥系統中重要的組成成分。根據國際純粹與應用化學 聯合會（IUPAC)的定義，無機多孔材料按照孔徑的大小分為三類：孔徑小于2nm的稱為微孔 材料，孔徑介于2nm-50nm之間的稱為介孔材料，孔徑大于50nm的稱為大孔材料。無機多孔 材料作為藥物載體的研究起步較晚，但其作為藥物載體的安全性、生物相容性等方面的研 究成果已經相繼被幾個研究小組報道。
[0005] 具有均一有序及特殊孔道結構的無機多孔材料，作為難溶性藥物的載體所具有的 獨特優勢如下：①納米級別的孔徑載藥后能夠限制難溶性藥物粒子的生長，使藥物以納米 粒的形式存在，維持較高的藥物的比表面積；②空間網絡結構的孔道能夠維持藥物粒子的 分散狀態，阻止藥物粒子的再聚積，提高藥物的物理穩定性；③納米級別的孔道能夠抑制藥 物的再結晶過程，降低藥物的結晶度，使藥物以無定形或者亞穩定型的狀態存在，提高藥物 的溶解度。
[0006] 藥物遞送系統的高載藥量的"聚集"物理不穩定性，是絕大多數遞送系統無法走向 臨床或研究開發的瓶頸，研究以多孔無機材料作為遞送藥物的載體，在實現藥物以分子或 無定形粒子高效分散與載藥的同時，通過載體孔道的"逆藥物晶形"形貌及剛性結構，控制 藥物晶體的長大或再聚積，提高藥物的物理穩定性。
[0007] 傳統方法構建載體主要是通過調節載體的自身性質，如：孔徑、孔道形狀或在載體 表面包覆聚合物，篩選難溶性藥物的裝載，遞送，通過大量篩選實驗獲得。即反復制備無機 載體，裝載多種不同難溶性藥物，對其進行載藥量，溶出度以及穩定性的測定，以確保其最 終合適的藥物和載體。這種篩選方法具有全面，結果準確的特點，但過程復雜繁瑣，消耗時 間長且毫無目的性。因此，我們提出"逆藥物晶形"這一設計思路進行無機載體和難溶性藥 物的匹配。
[0008] 這一方法使得篩選過程更加有針對性，減少大量毫無意義的盲目實驗，縮短制備 周期，降低研究成本。即直接根據藥物的基本性質或檢索信息（如：藥物的析晶形態，晶胞 的主要參數等），構建最佳形貌載體或者從現有的多孔無機載體中高效地獲取適合它的載 體。
[0009] 因此，本項目提出"逆藥物晶形"的多孔無機載體設計方法，即藥物的晶體形態一 最佳載體一載藥體系一最佳生物利用度，這一研究順序，完全顛覆傳統思考方式，在提高藥 物載藥量，溶出度的同時，增加藥物的物理穩定性，克服其自身的缺點。

【發明內容】

[0010] 本發明的目的是提出"逆藥物晶形"構建多孔無機載體的設計方法，以實現高效分 散與穩定載藥，提高藥物生物利用度。并希望相關研究可為后續類同的設計提供科學的借 鑒。
[0011] 所述的"逆藥物晶形"設計理論是根據藥物晶體形態特征（如：晶形/晶癖，晶胞 尺寸的a、b、c等參數），設計與其形貌完全相反的孔道結構的無機載體。
[0012] 本發明所采用的技術方案如下：
[0013] 1)藥物晶體的制備、形態觀察與無機多孔載體的設計
[0014] 2)不同形貌孔道特征的無機多孔載體的制備與表征
[0015] 3)藥物的裝載
[0016] 4)載藥系統表征、穩定性及生物利用度測定
[0017] 所述的無機載體是以硅和碳為代表的無機材料，應用于藥物傳遞系統；
[0018] 所述的多孔是在載體內部存在數量眾多，形狀單一的孔道，例如：圓形，梭形，長條 形，狹縫狀等。
[0019] 所述的藥物是水溶性差，脂溶性好的藥物。
[0020] 本發明所述的"逆藥物晶形"構建多孔無機載體的設計思路為：根據藥物晶體形態 特征，設計與其形貌完全相反的孔道結構的無機載體。即藥物的晶體形態一最佳載體一載 藥體系一最佳生物利用度的研究順序。
[0021] 包括如下步驟
[0022] 1)藥物晶體的制備、形態觀察與介孔載體的設計
[0023] 采用與載藥方法（通常包括：溶劑揮干法，熔融法與反沉淀法）相對應的實驗方 法制備藥物晶體，在掃描電鏡下觀察該藥物晶體的穩定形態，并以X-射線衍射與差示掃描 量熱法對所制備樣品進行表征，如：粒子相對的穩定形貌，晶體的晶胞尺寸，即以"逆藥物晶 形"設計構建介孔載藥體系。
[0024] 2)不同形貌孔道特征的介孔二氧化硅載體的制備與表征
[0025] 用模板法制備多孔無機載體材料，即采用不同的物質作為模板，通過調節反應中 模板劑的用量、混合溶劑的比例、反應溶液的pH值、反應的溫度和時間等以制備不同孔道 結構的多孔無機載體材料。
[0026] 3)藥物的裝載
[0027] 采用先前制備藥物晶體的方式進行載藥。
[0028] 4)載藥系統的表征，載藥量，溶出度，穩定性及生物利用度的測定
[0029] 測定載藥體系的載藥量，溶出度，穩定性及生物利用度。
[0030] 本發明的方法適用于多數水溶性差、脂溶性好的藥物。例如：西洛他唑、塞來昔布。
【附圖說明】
[0031] 圖1.實施例1制備原料藥西洛他唑晶體的形貌（e，f);實施例2和3制備的均一 化MCM-41和MCM-48的掃描電鏡結果（a，b)和透射電鏡結果（c，d)。
[0032] 圖2.實施例2和3制備的MCM-41和MCM-48載藥系統的氮氣吸附等溫線和氮氣 吸附孔徑分布。
[0033] 圖3.實施例4制備的MCM-41和MCM-48載藥系統的熱重分析。
[0034] 圖4.西洛他唑原料藥與MCM-41/MCM-48載藥系統，西洛他唑與MCM-41/MCM-48物 理混合物及空白載體的X射線衍射圖譜及差示掃描量熱分析圖譜。
[0035] 結果表明，與原料藥相比，載藥后制劑中藥物的全部以無定形的形式存在。
[0036] 圖5.西洛他唑MCM-41/MCM-48載藥系統分別放置0天（a)，20天（b)，40天（c)，60 天（d), 90天（e), 180天（f)在0. 3% SDS溶液中的釋放結果。
[0037] 圖6.西洛他唑MCM-41/MCM-48載藥系統血藥濃度和時間曲線。
[0038] 結果表明，可知CLT/MCM-48中的藥物吸收速度比CLT/MCM-41的藥物吸收快，血 漿藥物濃度在〇. 92h時達到了最大值3. 63mg/L，其C_，AUC。48和AUC。_ "的值分別是CLT/ MCM-41 的 1. 44 倍，1. 32 倍和 1. 52 倍。
[0039] 圖7.實施例10制備原料藥塞來昔布晶體的形貌㈧；實施例10制備的MC的掃 描電鏡結果（B, C)。
[0040] 圖 8.實施例 11, 12, 13, 14, 15 制備的 MC(A)，MCE-20(B)，MCE-30(C)，MCE-40(D)透 射電鏡結果。
[0041] 圖9.實施例11，12, 13, 14, 15制備的MC和MC載藥系統的氮氣吸附等溫線和氮氣 吸附孔徑分布。
[0042] 圖10.塞來昔布原料藥，MC載藥系統及空白載體的X射線衍射圖譜。
[0043] 圖11.塞來昔布原料藥，MC載藥系統及空白載體的差示掃描量熱分析圖譜。
[0044] 結果表明