一種黃芩苷結腸靶向藥物制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥藥物制劑或其制備方法，具體地說是一種黃芩苷結腸靶向藥物制 劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 結腸癌是人類主要的惡性腫瘤之一，20世紀70年代至今，隨著我國社會的進步、生 活條件的改善和人們生活方式的日漸西化，結腸癌在我國的發生率迅速上升，已成為我國 最常見的5大惡性腫瘤之一，嚴重地危害著人類的健康。潰瘍性結腸炎、克隆氏病等炎癥性 腸疾病，與結腸癌的發生也有關系，兩者被認為是結腸癌的癌前病變。
[0003] 口服結腸定位給藥系統是經口服途徑將藥物傳遞到結腸定位釋放的一類藥物制 劑。給藥后藥物在胃及小腸內不釋放，當轉運至結腸時才崩解或溶蝕，使釋放的藥物在結腸 病灶部位濃集，且結腸因其穩定的環境和高密度的酶活性及接近中性的pH，適于藥物吸收。 藥物在結腸的駐留時間較長，也有利于長效藥物系統發揮作用，可用于治療結腸炎、結腸癌 等局部性腸道疾病，還可通過延遲釋藥方法，用于治療生理節律性疾病。
[0004]目前結腸靶向給藥系統主要有3種類型:pH控釋系統、時間控釋系統和酶觸發型控 釋系統(菌群觸發型控釋系統）。
[0005] pH控釋系統是利用胃腸道從胃到結腸的pH逐漸升高的特點，用各種在特定pH下溶 解的腸溶材料進行包衣，使藥物定位釋放到給藥部位。由于小腸和結腸 pH非常接近，而且可 能因為結腸病變或細菌作用，其pH低于小腸，所以pH控釋系統的有效性較低，缺乏定位專一 性。
[0006] 時間控釋系統是根據藥物從胃中進入結腸一般需要3~4h，可通過用難溶性材料 包衣，使藥物在到達結腸部位才緩慢釋放。對于時間控釋系統，初始藥物釋放部位主要取決 于給藥系統在胃腸道內的通過時間。盡管該給藥系統的小腸通過時間有相對一致性，但胃 滯留時間差異很大，這就使得通過上消化道的時間具有不確定性。
[0007] 酶觸發型控釋系統的原理是:結腸內有許多獨特的細菌，產生獨特的酶系，許多高 分子材料作為藥物載體在結腸可被這些酶降解，而在胃和小腸內由于缺乏相應的酶，不能 被降解，從而使藥物在結腸定位釋放。酶觸發型控釋系統依賴于結腸中菌群和相關酶活性 的急劇增加，而非胃腸道通過時間及腸腔pH值，因此與其他結腸靶向釋藥系統相比，受飲 食、疾病、個體差異等影響較小，具有釋藥位點特異性好、定位準確的優點，是一種較為理想 的靶向釋藥系統。目前，酶觸發型控釋系統應用較為廣泛的降解材料有偶氮化合物和天然 多糖類化合物。其中偶氮化合物是主鏈、交聯鏈或側鏈含有偶氮鍵的聚合物，可被結腸存在 的偶氮還原酶降解，但偶氮聚合物生物降解速率比較慢，可能導致藥物無法完全釋放，而且 偶氮聚合物的降解產物是否具有毒性有待進一步評估。而天然多糖類化合物不但具有結腸 酶降解性，而且還具有來源豐富、價廉、安全、穩定及無毒的優點，但是通常將其作為藥物的 結腸靶向給藥的載體時會出現藥物溶解度低，不能完全釋藥等缺陷。
[0008] 黃芩苷是從傳統中藥黃芩中提取的一種黃酮類葡萄糖醛酸苷，是黃芩的主要有效 成分之一，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，其藥理作用有抗菌消炎、抗變態反應及超氧化 物歧化酶樣效應等。臨床應用證明黃芩苷的抗菌消炎作用確切，在胃腸道疾病的治療中具 有抗炎、抑菌、解痙等方面的功效，可有效減輕結腸炎癥性反應，治療潰瘍性結腸炎效果明 顯。但是，由于黃芩苷水溶性低，市面上流通的大部分普通黃芩苷制劑口服后，由于黃芩苷 在胃腸液的溶解度低，透過生物膜進入血循環的量少，所以其口服生物利用度很低，臨床中 只能通過增大給藥劑量才能起到一定治療效果;但給藥劑量的增加勢必會給患者的服藥和 制劑工藝帶來諸多不便。因此，我們非常有必要研制一種釋藥完全、靶向性強的黃芩苷口服 劑型，以為臨床結腸癌的治療和預防提供更多用藥選擇。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的就是提供一種黃芩苷結腸靶向藥物制劑及其制備方法，解決現有的 黃芩苷劑型載藥量小、靶向性差以及釋藥不完全等問題，以為臨床結腸癌的治療和預防提 供更多用藥選擇。
[0010] 本發明的目的是通過以下技術方案實現的：一種黃芩苷結腸靶向藥物制劑，包括 黃芩苷環糊精包合物、天然多糖類結腸靶向材料以及腸溶包衣材料;所述黃芩苷環糊精包 合物和天然多糖類結腸靶向材料的質量比為1:1-10,所述腸溶包衣材料的質量為所述黃芩 苷環糊精包合物和天然多糖類結腸靶向材料總質量之和的3-5% ;
[0011] 所述黃芩苷環糊精包合物主要由以下重量份比的物質組成：黃芩苷1份、環糊精 2.5-5 份；
[0012] 所述天然多糖類結腸靶向材料為殼聚糖、海藻酸及其鈉鹽、果膠及其衍生物、瓜爾 樹膠、菊粉、直鏈淀粉、環糊精及其衍生物、硫酸軟骨素、魔芋膠、魔芋葡甘聚糖和角豆膠中 的任意一種或兩種以上任意比例的混合物；
[0013] 所述腸溶包衣材料包括以下重量份比的物質：腸溶材料5-20份、增塑劑3-5份、抗 黏劑6-10份。
[0014] 所述環糊精為α-環糊精及其衍生物、β-環糊精及其衍生物以及γ -環糊精及其衍 生物中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物;所述環糊精衍生物為羥丙基-β_環糊 精、磺丁基醚-β_環糊精、二羥基-β_環糊精、甲基-β_環糊精、2，6-二甲基-β-環糊精、2，3，6-三甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精、二葡萄糖基-β-環糊精、麥芽糖 基-β-環糊精等中的一種或兩種以上任意比例的組合物。
[0015] 所述腸溶材料為丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纖維素 苯三酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯、羥丙甲纖維素琥珀 酸酯、琥珀酸乙基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、1，2,4_苯三甲酸羥丙基甲基纖維 素、歐巴代、蘇特麗、蘇麗絲和蟲膠中任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0016] 所述增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰化檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯(THC)、甘 油、丙二醇、聚乙二醇類(PEG)、甘油單醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸 酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、玉米油、精餾椰子 油和液狀石蠟中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0017] 所述抗黏劑為滑石粉、單硬脂酸甘油脂(GMS)、硬脂酸、硬脂酸鎂、硅酮、二氧化鈦 和二氧化硅中任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
[0018] 本發明還公開了一種黃芩苷結腸靶向藥物制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0019] (a)將1份的黃芩苷配以2.5-5份的環糊精制成黃芩苷環糊精包合物；
[0020] (b)將黃芩苷環糊精包合物與天然多糖類結腸靶向材料按質量比為1:1-10交聯固 化，過濾，洗滌，干燥，得黃芩苷結腸靶向微膠粒；
[0021] (C)按以下重量份比稱取原料:腸溶材料5-20份、增塑劑3-5份、抗黏劑6-10份以及 溶劑65-86份，混勻，制成腸溶包衣材料溶液;將黃芩苷結腸靶向微膠粒用腸溶包衣材料溶 液包衣，包衣增重達3-5 %停止包衣，即得黃芩苷結腸靶向藥物制劑。
[0022] 本發明制備方法中步驟(a)所述環糊精為α_環糊精及其衍生物、β_環糊精及其衍 生物以及γ -環糊精及其衍生物中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物;所述環糊 精衍生物為羥丙基-β_環糊精、磺丁基醚-β_環糊精、二羥基-β_環糊精、甲基-β_環糊精、2， 6-二甲基-β-環糊精、2，3，6-三甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精、二 葡萄糖基-β_環糊精、麥芽糖基-β_環糊精等中的一種或兩種以上任意比例的組合物。
[0023] 本發明制備方法(a)步中所述黃芩苷環糊精包合物的通過以下5種方法制備，在制 備過程中用的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿和冰醋酸中的任意一種或者任意 一種與水按比例混合后的混合物。具體制備方法如下：
[0024] (1)飽和水溶液法：將環糊精及其衍生物制成飽和水溶液，置于恒溫磁力攪拌器 中，加入含黃芩苷的有機溶液，邊加入邊攪拌，包合1.5-2.5h，置冰箱中冷藏后抽濾，固形物 用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得粉末狀黃芩苷環糊精包合物。其中所述黃芩苷、環糊精和有 機溶劑的質量比優選為1:2.5:10。
[0025] (2)研磨法:將環糊精及其衍生物加適量水混合均勻后，加入含黃芩苷的有機溶 液，充分研磨成糊狀物，40-50°C干燥