治療白介素-6相關疾病的方法
【專利說明】治療白介素-6相關疾病的方法
[00011 本申請是申請日為2004年4月28日、申請號為200480011401.1 (國際申請號PCT/ JP2004/006211)的同名申請的分案申請。
[0002] 發明背景 1 .發明領域
[0003] 本發明涉及通過將白介素-6拮抗劑（IL-6拮抗劑），特別是抗白介素-6受體（IL-6R)的抗體(抗-IL-6R抗體）與免疫抑制劑組合，并以高劑量給予抗IL-6R抗體來治療白介 素-6(IL-6)相關疾病的方法。
[0004] 2.相關【背景技術】
[0005] IL-6是一種細胞因子，也被稱為B細胞刺激因子-2 (BSF2)或干擾素 β2。已經發現 IL-6作為分化因子參與Β淋巴細胞系細胞的活化(Hirano，Τ·等，Nature，324:73-76，1986)， 并且后來證明IL-6是影響多種細胞功能的多功能細胞因子（Akira，S .等，Adv . in Immunology ,54:1-7 8,1993)。據報道，IL-6誘導T淋巴細胞系細胞成熟（Lotz，Μ·等， J.Exp.Med.,167:1253-1258,1988)〇
[0006] IL-6通過細胞上兩種類型的蛋白傳導其生物活性。一種是IL-6受體，該蛋白是分 子量約為80kD的配體結合蛋白，IL-6與它結合（Taga，T.等，J.Exp.Med. ,166:967-981， 1987; Yamasaki，K.等，Science，241:825-828，1987)。除了貫穿細胞膜并在細胞膜上表達的 膜結合類型，IL-6受體也可以是主要包含其胞外區的可溶形式的IL-6受體。
[0007] 國際公開W0 92/19759描述了多種類型的抗IL-6R抗體，例如:人源化抗IL-6R抗體 和嵌合抗IL-6R抗體。W0 96/11020描述了主要成分是IL-6拮抗劑例如抗IL-6R抗體的類風 濕性關節炎治療劑和滑膜細胞生長抑制劑。W0 96/12503描述了對由IL-6產生而引起的疾 病的治療，所述疾病例子有漿細胞增多癥、高免疫球蛋白血癥、貧血、腎炎、惡病質、類風濕 性關節炎、Castleman氏癥以及系膜增殖性腎炎。W0 98/42377描述了與敏化的T細胞相關的 疾病例如:多發性硬化癥、葡萄膜炎、慢性甲狀腺炎、遲發性過敏、接觸性皮炎以及遺傳過敏 性皮炎的預防/治療劑，其中活性成分是抗IL-6R抗體。
[0008] W0 98/42377描述了系統性紅斑狼瘡的治療劑，其中活性成分是抗IL-6R抗體。TO 99/47170描述了Crohn氏病的治療劑，其中活性成分是抗IL-6R抗體。W0 00/10607描述了胰 腺炎的治療劑，其中活性成分是抗IL-6R抗體。W0 02/3492描述了銀肩病的治療劑，其中活 性成分是抗IL-6R抗體。另外，W0 02/080969描述了幼年型特發性關節炎的治療劑，其中活 性成分是抗IL-6R抗體。
[0009] 發明概述
[0010]如上所述，已經知道其活性成分是抗IL-6R抗體的多種預防或治療劑。然而，還不 知道抗IL-6R抗體與免疫抑制劑，例如氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)組合在治療IL-6相關 疾病中可獲得協同作用，不知道在與抗IL-6R抗體一起治療類風濕性關節炎時免疫抑制劑， 例如氨甲蝶呤(MTX)能降低或預防變態反應，不知道在以抗IL-6抗體治療類風濕性關節炎 時高劑量抗IL-6R抗體能降低或預防變態反應。
[0011]因此，本發明提供了治療IL-6相關疾病的藥物組合物，包括白介素-6拮抗劑（IL-6 拮抗劑)和免疫抑制劑。
[0012]本發明還提供了包括免疫抑制劑的藥物組合物，以增強使用IL-6拮抗劑治療IL-6 相關疾病的效果。
[0013]本發明還提供了包括免疫抑制劑的藥物組合物，以預防或降低用IL-6拮抗劑治療 IL-6相關疾病時的變態反應。
[0014] 本發明進一步提供了用于高劑量給藥的IL-6相關疾病治療劑，該治療劑包括IL-6 拮抗劑。
[0015] 本發明進一步提供了包含高劑量IL-6拮抗劑的藥物組合物，以預防或降低IL-6相 關疾病治療中的變態反應。
[0016] IL-6拮抗劑優選是抗IL-6R抗體。抗IL-6R抗體優選是抗IL-6R的單克隆抗體。優 選，抗IL-6R抗體是抗人IL-6R的單克隆抗體。或者優選，抗IL-6R抗體是抗小鼠 IL-6R的單克 隆抗體。優選，抗IL-6R抗體是重組型抗體。優選，人抗IL-6R單克隆抗體是例如PM-1抗體。優 選，小鼠抗IL-6R單克隆抗體是例如MR16-1抗體。進一步地，抗體可以是抗IL-6R的嵌合抗 體、人源化抗體或人抗體。特別優選抗IL-6R抗體是例如人源化的PM-1抗體。
[0017] 當IL-6拮抗劑，特別是抗IL-6R抗體與免疫抑制劑組合時，IL-6拮抗劑，特別是抗 IL-6R抗體的劑量，例如在靜脈輸注的情況下是0.02-150mg/kg/4周或顯示出與其等同的血 液抗IL-6R抗體濃度的劑量，優選0.5-30mg/kg/4周或顯示出與其等同的血液抗IL-6R抗體 濃度的劑量，更優選2_8mg/kg/4周或顯示出與其等同的血液抗IL-6R抗體濃度的劑量。
[0018] 當高劑量給予IL-6拮抗劑，特別是抗IL-6R抗體時，IL-6拮抗劑，特別是抗IL-6R抗 體的劑量是，例如在靜脈輸注的情況下不低于4mg/kg/4周或顯示出與其等同的血液抗IL-6R抗體濃度的劑量，優選6-16mg/kg/4周或顯示出與其等同的血液抗IL-6R抗體濃度的劑 量，更優選6-1 Omg/kg/4周或顯示出與其等同的血液抗IL-6R抗體濃度的劑量。
[0019]當MTX用作免疫抑制劑時，MTX的劑量是，例如HOOmg/個體(body)/周或顯示出與 其等同的血液MTX濃度的劑量，優選4-50mg/個體/周或顯示出與其等同的血液MTX濃度的劑 量，特別優選1 〇_25mg/個體/周或顯示出與其等同的血液MTX濃度的劑量。
[0020] 顯示出所述血藥(如:抗IL-6R抗體MTX)濃度的劑量，是指產生等同療效的劑量，即 使血液濃度的轉換隨給藥方法如靜脈注射和皮下注射而變化時，只要療效等同，該劑量就 被認為是顯示出所述血藥(如抗IL-6R抗體或MTX)濃度的劑量。
[0021] IL-6相關疾病的例子包括，
[0022] 急慢性炎癥和自身免疫疾病：腎炎、腎小球膜增殖性腎炎（mesangial proliferative nephritis)、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、幼年型特發性關節炎或系 統性幼年型特發性關節炎、血管炎、Kawasaki氏病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡 (systemic erythematosus)、銀肩病、Sjogren綜合癥、成人Still氏病；
[0023]腫瘤疾病:多發性骨髓瘤、Castleman氏病、惡性淋巴瘤、腎癌；
[0024] 感染性疾病:HIV感染、EBV感染；
[0025] 惡病質（cachexia):惡病質；
[0026] 其它:漿細胞增多癥，高免疫球蛋白血癥，貧血等，優選類風濕性關節炎，漿細胞增 多癥，高免疫球蛋白血癥，貧血，腎炎，惡病質，多發性骨髓瘤，Castleman氏病，腎小球膜增 殖性腎炎，系統性紅斑狼瘡，Crohn氏病，胰腺炎，銀肩病，幼年型特發性關節炎，或系統性幼 年型特發性關節炎。
[0027]本發明的藥物組合物可以口服或胃腸外以及全身或局部給藥。例如，可以選擇靜 脈注射，如滴注，肌肉注射，腹腔注射，皮下注射，栓劑，結腸注射，口服腸衣藥等。給藥方法 可以根據患者年齡和狀況適當選擇。實際劑量的上下限受給藥頻率影響，例如:給藥間隔長 時每劑藥的劑量增加，給藥間隔短時每劑藥的劑量減少。
[0028]對于抗IL-6受體的抗體的優選劑量和給藥方式，例如使血液中存在游離抗體的量 是有效劑量。作為具體的例子，有分為一至幾次給藥的方法，例如，利用靜脈注射，如滴注和 皮下注射的方法，按照如下給藥方案進行：2次/周，1次/周，1次/2周，1次/4周，1次/6周，1 次/8周等。隨著觀察疾病情況和血液的實驗數據的變化，給藥方案可以進行調整，例如延長 給藥間隔從2次/周或1次/周到1次/2周，1次/3周，1次/4周，1次/6周以及1次/8周。
[0029]當與MTX組合給藥時，例如在治療類風濕性關節炎的情況下，典型地，抗IL-6R抗體 的劑量高于〇. 5mg/kg/周或者是顯示出等同或更多抗風濕效果的劑量。例如，當1次/4周進 行靜脈給藥時，劑量為〇 · 02-150mg/kg，優選0 · 5-30mg/kg，更優選2-8mg/kg。
[0030]抗IL-6R抗體與免疫抑制劑可以同時給藥或間隔一段時間給藥。
[0031]免疫抑制劑還包括抗風濕劑，腎上腺皮質激素劑等，并包括例如下列藥物：
[0032] A.免疫抑制劑，抗風濕劑，腎上腺皮質激素劑
[0033]免疫抑制劑
[0034]烷化劑
[0035] 環磷酰胺
[0036]代謝拮抗劑
[0037] 硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，咪唑立賓
[0038] T細胞活性抑制劑
[0039]環孢菌素，他克莫司
[0040]抗風濕劑：
[0041 ] 輕氯喹，柳氮磺啦啶（sulfasalazine)，來氟米特，依那西普，英夫利昔單抗 (inf 1 iximab)，阿達木單抗(adalimumab)，D-青霉胺，可口服金化合物，可注射金化合物(肌 肉注射），米諾環素，硫代蘋果酸金鈉，金諾芬，D-青霉胺，氯苯扎利，布西拉明，阿克他利； [0042]腎上腺皮質激素劑：
[0043]可的松，氫化可的松類
[0044] 醋酸可的松，氫化可的松，氫化可的松磷酸鈉，氫化可的松琥珀酸鈉，醋酸氟氫可 的松
[0045] 潑尼松龍，潑尼松龍類
[0046] 潑尼松龍，潑尼松龍琥珀酸鈉，潑尼松龍磷酸鈉，醋酸鹵潑尼松 [0047]甲基潑尼松龍類
[0048]甲基潑尼松龍，醋酸甲基潑尼松龍，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉
[0049] 曲安西龍類
[0050] 曲安西龍，醋酸曲安西龍，曲安西龍輛(triamcinolone actinide)
[0051 ] 地塞米松類
[0052]地塞米松，醋酸地塞米松，地塞米松磷酸鈉，地塞米松棕櫚酸酯 [0053]倍他米松類
[0054]倍他米松(倍他米松磷酸鈉），倍他米松，倍他米松磷酸鈉 [0055]帕拉米松類 [0056]醋酸帕拉米松
[0057]免疫抑制劑的劑量，例如:在組合MTX治療類風濕性關節炎時，例如在口服給藥的 情況下，為l-l〇〇mg/個體/周，優選4-50mg，更優選7 · 5-25mg/個體。
[0058]此外，抗IL-6R抗體的高劑量是指能預防或減少變態反應的劑量，該劑量等于或高 于治療IL-6相關疾病的最小有效劑量。例如，在治療類風濕性關節炎且每4周進行靜脈滴注 的情況下，該劑量包括4mg/kg或更多，優選6-16mg/kg，更優選6-10mg/kg。
[0059] 上述的給藥方法、給藥間隔以及給藥劑量是優選實例的舉例。可以適當選擇顯示 出相似療效的給藥方法、間隔和劑量。例如，可以通過測量血液中各種藥物的濃度來選擇與 上述優選實例具有相似效果的給藥方法、間隔和劑量。本發明包括可達到與上述實例具有 等同血液濃度的給藥方法、間隔和劑量。
【具體實施方式】
[0060] 用在本發明中的IL-6拮抗劑不需要考慮它的來源、類型、形式，只要它展示預防或 治療IL-6相關疾病的效果就可以。
[0061 ] IL-6拮抗劑是抑制IL-6生物學活性的物質。IL-6拮抗劑優選是具有抑制與IL-6， IL-6R，或gp 130的結合的效果的物質。IL-6拮抗劑包括抗IL-6抗體、抗IL-6R抗體、抗gp 130 抗體、經修飾的IL-6、經修飾的可溶性IL-6R，或IL-6或IL-6R的部分肽，以及展示相似活性 的低分子物質。
[0062]用在本發明中的抗IL-6抗體可以用本領域已知的方法以單克隆或多克隆抗體的 形式獲得。就本發明中所用的抗IL-6抗體來說，優選來自哺乳動物的單克隆抗體。來自哺乳 動物的單克隆抗體包括雜交瘤生產的抗體和通過基因工程技術用包含抗體基因的表達載 體轉化的宿主細胞生產的抗體。該抗體可通過與IL-6結