用于治療何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-n-(2-(4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2，2，6，6-四 ...的制作方法
【專利說明】用于治療何杰金氏淋巴瘤的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基 環己_1_稀_1_基）_6_ (2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡 喃-4-基）吡啶-3-基）-1H-咪唑-2-酰胺
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時申請61/792,259的權益，其 以引用方式全文并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及用于治療何杰金氏淋巴瘤的方法，該方法包括向有此需要的患者施用 治療有效量的4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基）-6-(2,2,6,6-四甲基四 氫-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑-2-酰胺作為單一治療或與一種或多種化學 治療劑或化學療法方案一起作為協同治療。
【背景技術】
[0004] 何杰金氏淋巴瘤（HODGKIN' S LYMPHOMA)也稱為何杰金淋巴瘤（Hodgkin' s lymphoma)，并且以前稱為何杰金氏病，是一種淋巴瘤，它是一種起源于稱為淋巴細胞的白 細胞的癌。何杰金氏淋巴瘤的特征在于病癥從一個淋巴結群到另一個淋巴結群的有序發展 以及帶有進展期疾病的系統性癥狀的發展。當顯微檢查何杰金氏細胞時，多核的里-斯二 氏細胞（Reed-Sternberg細胞，RS細胞）是特征性的組織病理學發現。疾病發生率顯示兩 個峰值：第一個出現在成年早期（15-35歲），并且第二個出現在超過55歲的那些老年人群 中。
[0005] 何杰金氏淋巴瘤分為2種亞型：經典型何杰金氏淋巴瘤（cHL，95% )和淋巴細胞 為主型何杰金氏淋巴瘤（LPHL，5%)。經典型何杰金氏淋巴瘤（不包括結節性淋巴細胞為 主型何杰金氏淋巴瘤）可基于里-斯二氏細胞的形態和在淋巴結活組織檢查標本中觀察到 的反應性細胞浸潤的組成（里-斯二氏細胞周圍的細胞組成）分成4種病理亞型。
[0006] (a)結節硬化型HL :最常見的亞型，由大的腫瘤節結構成，表現為在反應性淋巴細 胞、嗜酸性細胞和漿細胞背景中分布的彌散腔隙性經典型RS細胞，其具有不同程度的膠原 纖維變性/硬化。
[0007] (b)混合細胞亞型：一種常見的亞型，由多個經典型RS細胞混合有多個炎性細胞 構成，包括無硬化的淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性細胞、和漿細胞。這種類型最常見地與EBV 感染相關聯，并且可能與早期的所謂"細胞"期結節硬化型CHL混淆。
[0008] (c)富含淋巴細胞型或淋巴細胞為主型：一種少見的亞型，顯示多個特征結構，它 們可能引起與結節狀淋巴細胞為主型B-細胞非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL)的診斷混淆。這 種形式也具有最樂觀的預后。
[0009] (d)淋巴細胞削減亞型：一種少見的亞型，由大量常見的多形RS細胞與僅少量反 應性淋巴細胞構成，其可能易于與彌散性大細胞淋巴瘤混淆。在這一類別內之前分類的多 個案例現在將在間變性大細胞淋巴瘤下進行再分類。
[0010] (e)不明亞型。
[0011] 何杰金氏淋巴瘤可用放射治療、化學療法或造血干細胞移植進行治療，治療方法 的選擇取決于患者的年齡和性別以及疾病的分期、腫瘤體積、和組織學亞型。
[0012] 利用現代治療策略可治愈何杰金氏淋巴瘤，但仍有大約20%的患者將死于復發。 經典型何杰金氏淋巴瘤（cHL)隨年齡的發生率服從雙峰分布，兩個峰出現在15至44歲 (3. 35 每 100, 000 人，95%置信區間[Cl] :2· 56 ;3· 05)和 65 至 74 歲（2. 80 每 100, 000 人， 95% Cl :2· 56 ;3· 05)。診斷年齡中位數為38歲。超過12% (12.3%)的cHL病例發生在 年齡小于20歲的患者中。
[0013] 在2001-2007年，來自17個SEER地理區域的總體5年相對存活率為83. 9%。因 為許多患者是年輕人，他們在治療后常常存活40年或更久。然而，很少有研究跟蹤患者長 達25年，并且那些研究使用更老的療法，具有更危及生命的不利影響。關于更新型的、毒 性更少的療法以及限制輻射暴露的療法的長期后果，無足夠的可用數據。輻射治療和一些 化療藥物具有在40年后更長時間后導致潛在致命的繼發性癌癥、心臟病、和肺部疾病的風 險。現代療法很大程度上最小化了這些后效應的風險。
[0014] 何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤的分期是相同的。基于這種分期，根據分期分類方 案給患者分類（Ann Arbor分期分類方案是一種常見的方案）：
[0015] (a) I期涉及單個淋巴結區域（I)(最多的是子宮頸區域）或單個結外部位（Ie);
[0016] (b) II期涉及在隔膜相同側上的兩個或更多個淋巴結區域（II)或一個淋巴結區 域和一個鄰接的結外部位（lie);
[0017] (c) III期涉及在可包括脾的隔膜兩側上的淋巴結區域（Ills)和/或有限的鄰接 結外器官或部位（Ille，IIIes);
[0018] (d) IV期擴散到一個或多個結外器官上。
[0019] 患有早期疾病（IA或IIA)的患者用放射治療或化學療法進行有效治療。治療方 案的選擇取決于年齡、性別、腫瘤體積、和疾病的組織學亞型。患有晚期疾病（III、IVA、或 IVB)的患者用單獨的化學療法組合治療。胸部有大腫瘤的任何分期的患者通常用化學療法 和放射治療組合治療。
[0020] 在何杰金氏淋巴瘤的治療中使用的化學療法方案包括ABVD (多柔比星、博萊霉 素、長春堿、達卡巴嗪）、BEAC0PP(多柔比星、博萊霉素、長春新堿、環磷酰胺、丙卡巴肼、依 托泊苷、潑尼松）和Standford V(多柔比星、博萊霉素、長春堿、長春新堿、雙氯乙基甲胺、 依托泊苷、潑尼松）。批準用于治療何杰金氏淋巴瘤的單個療法和組合療法可得自政府和醫 療機構，包括例如在 NIH 的 National Cancer Institute。
[0021] 需要提供對何杰金氏淋巴瘤的有效治療。

【發明內容】

[0022] 本發明涉及用于治療何杰金氏淋巴瘤的方法，該方法包括向有此需要的患者施用 治療有效量的式（I)的化合物
[0023]
[0024] 也稱為4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基）-6-(2, 2,6,6-四甲基四 氫-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑-2-酰胺（其公開于Illig，C.等人，公布于 2009年4月23日的美國專利公布US2009/0105296A1中）；或其溶劑化物、水合物、互變異 構體、或藥學上可接受的鹽。
[0025] 式⑴的化合物是一種蛋白質酪氨酸激酶抑制劑，更具體地是c-fms激酶的抑制 劑。如Illig，C.等人，美國專利公布US2009/0105296A1所公開的，式（I)的c-fms激酶 抑制劑用于治療的疾病包括但不限于：骨質疏松、佩吉特氏病、類風濕性關節炎、其他形式 的炎性關節炎、骨關節炎、假體失效、溶骨肉瘤、骨髓瘤、腫瘤癌細胞向骨轉移、卵巢癌、子宮 癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、多毛細胞白血病；來自卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列 腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、或多毛細胞白血病的癌細胞轉移；腎小球腎炎、炎性腸病、肉樣瘤 病、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤 相關的血管新生、老年性黃斑變性、糖尿病性視網膜病、再狹窄、精神分裂癥、阿爾茨海默氏 癡呆；疼痛、由腫瘤癌細胞轉移或骨關節炎引起的骨肌疼痛、內臟痛、炎性疼痛、神經源性疼 痛；自身免疫疾病、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、其他形式的炎性關節炎、牛皮癬、干 燥綜合征、多發性硬化癥和葡萄膜炎。
[0026] 本發明還涉及用于治療何杰金氏淋巴瘤的方法，該方法包括向有此需要的患者施 用治療有效量的式（I)的化合物、或溶劑化物、水合物、互變異構體、或其藥學上可接受的 鹽；以及如本文所定義的至少一種化學治療劑或化學療法方案的組合或協同治療。
[0027] 在一個實施例中，化學治療劑各自獨立地選自多柔比星、博萊霉素、長春堿、長春 新堿、達卡巴嗪、雙氯乙基甲胺、環磷酰胺、丙卡巴肼、依托泊苷和潑尼松。在另一個實施例 中，化學療法方案選自ABVD、BEAC0PP和Standford V。
[0028] 本發明還涉及式（I)的化合物在制備藥劑中的用途，該藥劑用于治療有需要的患 者中的何杰金氏淋巴瘤。本發明還涉及式（I)的化合物，其在用于治療有此需要的受試者 中的何杰金氏淋巴瘤的方法中使用。在另一個實施例中，本發明涉及一種組合物，該組合物 包含用于治療何杰金氏淋巴瘤的式（I)的化合物。
【具體實施方式】
[0029] 本發明涉及用于治療何杰金氏淋巴瘤的方法，該方法包括向有此需要的患者施用