一種組合物及其在抗炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 炎癥發生在局部，同時也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發具有抗炎作用的藥物對于緩解驗證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化 合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價 值。
[0004] 本發明涉及的化合物I是一個2011年發表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗炎癥活性進行了評價，其具有抗炎癥活性。

【發明內容】

[0005] 本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為15%和85%。
[0006]
[0007] 本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 本發明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應用。所述的炎癥為無菌性炎 癥。
[0009] 本發明組合物在制備抗炎藥物中應用的有益效果如下：
[0010] 首先證明了本發明組合物具有有效抗炎作用。采用了經典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型，觀察本發明組合物在一定時間內對實驗動物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本發明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。
[0012] 2、本發明組合物對大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。
[0013] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0015] 化合物Salviskinone A (I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發表的文獻 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0017] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0018] 將化合物I (312mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0019] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0020] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ；found 419. 1220.
[0022]
[0023] 實施例3 Salviskinone A的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀 (34511^，2.5_31)，碘化鉀（8411^，0.5_31)和吡略燒（142〇11^，20_31)，混合物加熱回流 8h。反應結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗 品。產物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 0, v/V)，收集棕色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（131. 6mg，65% )。
[0025] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.57(8，1!1)，6.29(8，1!1)，5.82(8，1!1)，4.25(8,2!1)，3· 86 (s, 1H), 3. 10 (s, 2H), 2. 55 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 2. 07 (s, 1H), 1. 893 (s, 1H), 1. 73 (s, 4H), 1 .70 (s, 1H), 1. 38 (s, 3H), 1. 09 (s, 6H), 1. 02 (s, 6H).
[0026] 13CMMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.10(s)，183.71(s)，154.37(s)，147.57(s)，140· 19 (s), 136. 41 (s), 134. 73 (s), 131. 25 (s), 128. 38 (s), 118. 82(s), 69. 23(s), 54. 54 (d, J = 16. 6Hz), 45. 51 (s), 37. 54 (s), 33. 56 (s), 26. 16 (s), 25. 19 (d, J = 10. 3Hz), 24. 73 (s), 23. 5 8(s), 23. 24(s), 22. 69 (s).
[0027] HRMS (ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26H36N03:4 1 0 . 26 9 5 ;found:410. 2693。
[0028]
[0029] 實施例4 Salviskinone A的0-(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030]