一種pp796中間體嘧啶三唑的合成方法
【技術領域】
[00011本發明屬于有機合成方法技術領域，更具體地，涉及一種PP796中間體嘧啶三唑的 合成方法。
【背景技術】
[0002] PP796中文名稱是三氮唑嘧啶酮，是一種白色晶狀固體，其化學名稱為2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4，5-二氫-[1，2，4]三氮唑-[1，5 ]并嘧啶-5-酮，分子式為C9H13N50，結構式 如下：
[0003] '
?
[0004]ΡΡ796是一種重要的有機合成和醫藥中間體，可用于合成許多衍生產品。例如，其 在醫藥上是一種重要的醫用和獸用活性催吐劑成份，也可用于預防支氣管痙攣和合成減肥 藥等。此外，ΡΡ796還可作為解毒劑用于快速接觸型除草劑百草枯，以解除百草枯對人體存 在的毒性，從而保護使用人群。
[0005]目前，現有技術中ΡΡ796的合成通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯為起始原 料，先經溴加成制成二溴化物，再與甲醇鈉進行醚化反應制備醚化物3，3-二甲氧基-2-甲基 丙酸甲酯，上述醚化物經催化裂解制成雙甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。單氰胺與二硫 化碳在堿性條件下縮合制備荒酸鈉鹽，后與硫酸二甲酯經甲基化反應合成二氰酯，二氰酯 與正丙胺經縮合反應制備氰亞胺基-Ν-正丙基-S-甲基-硫氮雜碳酸酯后，再與水合肼反應 合成正丙唑，正丙唑與苯甲醛在催化劑作用下進行醛縮反應，生成醛縮物3-苯甲醛縮亞氨 基-5-正丙胺基-1，2，3-三氮唑；醛縮物在縛酸劑作用下與雙甲酯催化閉環反應生成環合 物，環合物在鹽酸中水解脫去苯甲醛即得到三氮唑嘧啶酮ΡΡ796。但該法路線較長，耗時較 多，工藝復雜，成本高，且總收率較低（55%)，不適于工業生產。已有相關報道指出，三氮唑 嘧啶酮ΡΡ796可由嘧啶三唑和鹵代丙烷直接進行烷基化反應制備，從而可以避免采用以上 現有技術中的方法來制備ΡΡ796時存在的不足，其中，嘧啶三唑的結構式為
[0006] 1 *
〇
[0007] 因此，使嘧啶三唑和鹵代丙烷直接進行烷基化反應來制備ΡΡ796的效率、所得 ΡΡ796的質量以及該法能否適用于工業生產在很大程度上均取決于嘧啶三唑的合成工藝。
[0008] 經檢索，關于嘧啶三唑的合成方法已有相關報道。如，美國專利US6570014B1公開 了一種三唑嘧啶類化合物的制備方法，其反應式如下：
[0009] (1)，
[001 0] 上式中：取代基R1選自氫、CrCK)烷基、c3-c6環烷基、C4-C6烯基;R2選自氫、鹵素、Cr C10烷基、CrCn)烷氧基;R3選自氫、CrCK)烷基、&-C4烷氧基。該申請案中以1，2，4-三唑-3，5- 二胺即
b原料來制備三唑嘧啶類化合物時，必須首先采用苯甲醛PhCHO與1，2,4_ 三唑-3，5-二胺進行縮合反應以對1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一個氨基進行保護，使只有一 個氨基參與環化反應，然后需將環化反應得到的產物再經胺化反應，即對保護的氨基進行 脫保護處理才能得到嘧啶三唑。該方法中醛只作為保護基，不引入最終的產物，因此原子經 濟性相對較差，生產成本較高，而且其對氨基的保護和脫保護反應大大延長了整個工藝流 程，工藝較復雜，耗時增多，經濟性明顯降低，且嘧啶三唑的收率相對較低。此外，該法最后 一步胺化反應過程中需使用大量鹽酸，致使工業化生產時不但設備腐蝕嚴重，而且反應條 件不易控制、三廢量大、易造成環境污染且增加生產成本。中國專利申請號為 200610046649.2,發明名稱為一種制備三唑嘧啶類化合物的方法的專利公開了一種制備三 唑嘧啶類化合物的方法，該申請案對公式（1)中三唑嘧啶類化合物的合成工藝進行了進一 步改進，在最后一步胺化反應中通過添加適宜的催化劑對氨基進行脫保護處理，從而能夠 避免使用大量鹽酸，在一定程度上減少了設備腐蝕和環境污染。但該申請案中仍然需要對 1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一個氨基進行保護和脫保護處理，工藝流程仍較長，并不能有效 降低生產成本，且三唑嘧啶的收率相對較低。又如，申請號為02122861.2的中國專利在制備 三唑嘧啶衍生物時，同樣也需采用醛對1，2,4_三唑-3,5-二胺中的一個氨基進行保護和脫 保護處理，且其脫保護水解需要用到大量的酸，對設備腐蝕大，污染大。
[0011] 因此，研究出一種合成路線短、耗時少、收率高且成本低、污染少的嘧啶三唑合成 方法對于PP796的合成具有重要的意義。

【發明內容】

[0012] 1.發明要解決的技術問題
[0013]本發明的目的在于克服現有嘧啶三唑的合成方法存在耗時多、合成工藝復雜、成 本較高、收率低且環境污染大等缺點的不足，提供了一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方 法。本發明中嘧啶三唑的合成方法，合成工藝簡單、耗時短、收率高、成本低且對環境污染 小。
[0014] 2.技術方案
[0015]為達到上述目的，本發明提供的技術方案為：
[0016] 本發明的一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方法，是以2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯 和胍唑為反應原料，通過發生縮合反應來合成目的物嘧啶三唑的，其中，上述縮合反應的反 應式如下·
[0017] (1)〇
[0018] 更進一步地，嘧啶三唑合成的具體步驟為：
[0019]步驟一、在催化劑的催化作用下，使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑在適當的有 機溶劑中按照反應式(1)進行縮合反應；
[0020] 步驟二、反應結束后，向反應液中加入萃取劑進行萃取，通過分液處理得到有機 相；
[0021] 步驟三、對分液處理得到的有機相進行干燥處理，然后通過旋蒸除去有機溶劑得 到嘧啶三唑粗品；
[0022] 步驟四、將得到的嘧啶三唑粗品進行重結晶即得到嘧啶三唑純品。
[0023]更進一步地，所述的縮合反應(1)中的催化劑選用醇的堿金屬鹽，有機溶劑選自甲 醇、乙醇、異丙醇和正丁醇，且2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯與胍唑以及催化劑的摩爾比為1: 1:2.04~4。
[0024]更進一步地，所述的縮合反應(1)的反應溫度為60~120°C，反應時間為10~20h。 [0025]更進一步地，步驟二中的萃取劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚和甲 苯中的一種。
[0026]更進一步地，步驟三中使用無水硫酸鎂對有機相進行干燥處理。
[0027]更進一步地，步驟四中采用乙醇-水體系對嘧啶三唑粗品進行重結晶，其中乙醇和 水的體積比為1:1。
[0028] 更進一步地，所述的醇的堿金屬鹽選用甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀。
[0029]更進一步地，所述的2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴為原 料，通過發生加成反應制備的，其反應式如下：
[0030] (2)。
[0031] 3.有益效果
[0032]采用本發明提供的技術方案，與現有技術相比，具有如下顯著效果：
[0033] (1)本發明的一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方法，是以甲基丙烯酸甲酯為起始 原料，經溴化加成反應來制備2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯，然后使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲 酯與胍唑直接縮合，通過選擇合適的催化劑并對反應工藝參數進行優化和控制，使得反應 過程中胍唑的兩個氨基中只有一個氨基參與縮合反應，而另一個氨基則不參與反應，從而 可以避免必須使用苯甲醛或其它醛對上述兩個氨基中的一個氨基進行保護和脫保護操作， 大大縮短了工藝路線，工藝操作簡單，減少了時耗，降低了生產成本，而收率則較高，且不會 對設備產生腐蝕，對環境和人體的危害較小，適于大規模工業生產。
[0034] (2