一種替格瑞洛有關物質的制備方法、檢測方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫藥技術領域，涉及一組替格瑞洛的氧化物，及其制備方法、檢測方法和 用途。
【背景技術】
[0002]替格瑞洛（Ticagrelor)，化學名：（13,23,31?，53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3.4-二氟 苯）環丙基]氨基}-5-(丙烷基硫代）-3!1-[1，2,3]三唑并-[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇，是新型抗血小板藥物，通過選擇性抑制P2Y12受體，從而抑 制血栓形成。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可以更快、更強、更穩定的抑制P2Y12受體，顯著降 低血管原因導致的死亡、心肌梗死或腦卒中的發生率，從而降低血栓性心血管事件的發生， 具體結構式如下。
[0003]
[0004]目前，關于替格瑞洛藥學方面的文獻相當豐富，主要集中在原料藥及其中間體的 合成路線和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有關物質方面則鮮有報道。
[0005] 在替格瑞洛的氧化降解試驗中，硫被氧化可生成亞砜及砜的衍生物，S卩（1S，2S，3R ，5S) _3-[7_ {[ (1R, 2S) _2_ (3. 4-二氣苯基）環丙基]氨基} _5_ (丙基亞硫酰基）-3H_[1，2， 3]三唑并-[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇（替格瑞洛亞砜， 結構式I)和（IS, 2S，3R，5S) -3- [7- {[ (1R，2S) -2- (3. 4-二氟苯基）環丙基]氨基} -5-(丙 基硫酰基）-3H- [ 1，2，3]三唑并-[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二 醇（替格瑞洛諷，結構式II)，HassaneSadouYaye等在Identificationofthemajor degradationpathwaysofticagrelor中報道了替格瑞洛的氧化降解機理，但是對于氧化 雜質的具體制備方法，并沒有文獻予以公開。
[0006]
[0007] 替格瑞洛片劑為化藥注冊3類，研究時需與原研制劑進行對比研究，在同步穩定 考察過程中，市售品的雜質譜與自研樣品不盡相同，但同樣存在該氧化雜質，通過對氧化雜 質化合物的制備以及結構確證，可以為替格瑞洛有關物質的分析提供對照品，從而提高替 格瑞洛的質量標準，為替格瑞洛的安全用藥提供重要的指導意義。

【發明內容】

[0008] 氧化物（I)、（II)通過1H-NMR譜、質譜等進行了結構確證，解析所得化合物結 構如下：
[0009]
[0010] 各方法解析所得數據如下：
[0011] 化合物（I):
[0012]MS(ESI) ：m/z[M-H] = 537. 3 ；m/z[M+Na] += 561. 2
[0013] 表 1Α-ΝΜ?ΚδΟΟΜΗζDMSO)數據
[0014]
[0015]
[0016]化甘物Ui ):
[0017]MS(ESI) ：m/z[M-H] = 553. 3 ；m/z[M+Na] += 577. 3
[0018]表 2Α-ΝΜ?ΚδΟΟΜΗζDMSO)數據
[0019]

[0020] 通過結構確證證明該化合物與目標化合物的化學結構相符。
[0021] 本發明目的在于提供氧化雜質替格瑞洛亞砜和替格瑞洛砜的制備方法。其合成路 線如下：
[0022]
(I
[0023] 化合物（I)、（II)的制備方法如下：
[0024] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于非質子性有機溶劑中與氧化劑發生反應，反應畢，直接進行下一步反應；
[0025] 其中，所述非質子性有機溶劑選自選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一 種，其中優選甲苯；
[0026] 所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、重鉻酸鉀、高錳酸鉀、氯酸鉀、過氧化氫中的一 種，其中優選間氯過氧苯甲酸。
[0027] (b)向步驟（a)的化合物V、VI的有機溶劑中加入（lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）環 丙胺（R)-扁桃酸鹽，滴加堿性物質的水溶液攪拌反應，反應結束后靜置分層，生成的化合 物III、IV溶于機相中，
[0028] 其中所述堿性物質選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，優選碳酸 鉀。
[0029] (c)有機相中滴加濃鹽酸的有機溶劑，反應結束后靜置分層，分別濃縮干燥水相和 有機相，得淡黃色固體和白色固體1 ;將白色固體1后處理得化合物I純品；將淡黃色固體 后處理得化合物II純品。
[0030] 其中所述有機溶劑為溶于水的有機溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇丙酮、四 氫呋喃、二甲醚、乙酸中的一種，其中優選甲醇。
[0031]優選地，化合I、II的制備方法如下：
[0032] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4,5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于甲苯中，滴加間氯過氧苯甲酸的甲苯溶液使其氧化。
[0033] (b)向反應液中加入（lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）環丙胺（R)-扁桃酸鹽，滴加 κ2〇νΚ溶液攪拌反應，反應結束后靜置分層，取甲苯相用于下一步反應。
[0034] (c)甲苯相中滴加濃鹽酸的甲醇溶液，反應結束后靜置分層，分別濃縮干燥水相和 有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0035] (d)將白色固體1用甲醇加熱溶解后，降溫析出白色固體2,抽濾即得化合物I純 品。
[0036] (f)將淡黃色固體用水在室溫下打衆，抽濾得白色固體3。
[0037] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離得化合物II純品。
[0038] 進一步地，優選的制備方法包括以下步驟：
[0039] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙 醇溶于甲苯中，冰水浴冷卻至5°C~_5°C，滴加2~5倍摩爾當量的間氯過氧苯甲酸甲苯溶 液，保溫〇°C~_5°C攪拌1-5小時。
[0040] (b)向反應液中加入0· 5~2倍摩爾當量的（1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙胺 (R)-扁桃酸鹽，滴加0. 6~lmol/L的1(20)3水溶液攪拌反應5~8小時，反應結束后靜置 分層，取甲苯相用于下一步反應。
[0041] (c)甲苯相中滴加0. 2~0. 5mol/L濃鹽酸的甲醇溶液，反應結束后靜置分層，分別 濃縮蒸干水相和有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0042] (d)將白色固體1在真空干燥箱中烘干，然后用60~80倍量的甲醇加熱回流溶 解，室溫環境下降溫至40~50°C，抽濾得化合物I純品。
[0043] (e)將淡黃色固體用5~8倍重量的水室溫打漿1~3小時，抽濾得白色固體3。
[0044] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離。制備液相分離條 件：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑（250*50臟，10以111);以乙腈-水（體積比為 ：3~5:7~ 5)為流動相；檢測波長為242nm;流速：50~80ml/min;進樣量：10ml;柱溫為室溫。接收含 化合物II的洗脫液，濃縮干燥即得純品。
[0045] 更進一步地，優選的制備方法包括以下步驟：
[0046] (a)將 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6- [7-氯-5-(丙硫基）-3H-1，2, 3-三氮唑并 [4, 5-D]嘧啶-3-基]四氫-2, 2-二甲基-4H-環戊烯并-1，3-二惡茂-4-基]氧基]乙醇 溶于甲苯中，冰水浴冷卻至_2°C，滴加2~4倍摩爾當量的間氯過氧苯甲酸甲苯溶液，保溫 0°C攪拌2小時。
[0047] (b)向反應液中加入0· 5~1倍摩爾當量的（1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙胺 (R)-扁桃酸鹽，滴加0. 8mol/L的1(20)3水溶液攪拌反應6小時，反應結束后靜置分層，取甲 苯相用于下一步反應。
[0048] (c)甲苯相中滴加0.3mol/L濃鹽酸的甲醇溶液，反應結束后靜置分層，分別濃縮 蒸干水相和有機相，得淡黃色固體和白色固體1。
[0049] (d)將白色固體1在真空干燥箱中烘干，然后用70倍量的甲醇加熱回流溶解，室溫 環境下降溫至45~50°C，抽濾得化合物I純品。
[0050] (e)將淡黃色固體用7倍重量的水室溫打漿2小時，抽濾得白色固體3。
[0051] (f)將白色固體3在真空干燥箱中烘干，后使用制備液相分離。制備液相分離條 件：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑（250*50mm，10μm);以乙腈-水（體積比為4 :6)為流動 相；檢測波長為242nm;流速：60ml/min;進樣量：10ml;柱溫為室溫。接收含化合物II的洗 脫液，濃縮干燥即得純品。
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