嘧啶二酮衍生物化合物的制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2012年10月18日提交的序列號61/715, 766的美國臨時申請的優先權。 所述臨時申請的全文通過引用并入本申請。
技術領域
[0002] 本公開涉及藥物組合物和這類組合物的使用方法。
[0003] 背景 嘧啶二酮衍生物是具有低溶解度和高滲透性的BCS II類型藥物。水溶性差的藥物的 常見問題之一在于它們提供低的生物利用度和/或較高的生物利用度可變性，由于差的水 溶性和低溶解導致。
[0004] 形成不可溶化合物的可溶鹽形式通常是增加藥物在水性介質中的溶解度的方法， 因此提高溶解速率并最終提高生物利用度。然而，在一些情況下，這類可溶鹽還可能具有 高的生物可變性（bio-variability)或者在最壞的情況下，藥物的生物利用度根本沒有提 高。然而，嘧啶二酮衍生物的鹽形式易于轉化回游離酸形式，特別是在胃的酸性環境中，形 成不能被容易地吸收的沉淀物。在暴露于水性介質后，鹽經歷溶解過程，其包括溶解固體顆 粒，隨后擴散溶解的藥物。后者通常由擴散層環境控制。在擴散層內，鹽可能被解離為非 電離形式，其可達到過飽和，然后或者在鹽顆粒的外表面上或者在介質主體中沉淀析出，防 止鹽的進一步溶解，因此導致具有高可變性的低生物利用度，通過降低活性藥物成分（API) 粒度和/或調節擴散層環境的方法提高藥物溶解速率并最終提高體內生物利用度。
[0005] 用于防止活性劑的游離酸轉化和用于提高它從劑型中釋放的配制技術通常破壞 其他對片劑制造過程關鍵的性質如流動性和壓實。性質如配制材料的流動性將影響事物如 片劑重量的控制、劑量單位含量的均勻性和制劑能夠被裝入壓縮用模具的容易性。壓實是 制備具有足夠的抗張強度和硬度的片劑必需的另一關鍵性質。此外，常期望增加劑型中活 性劑的量以獲得在人中的足夠功效而不增加丸劑大小和負載。
[0006] 開發包含嘧啶二酮化合物的口服生物可利用劑型存在挑戰，因為它們非常低的固 有水溶性。盡管一些嘧啶二酮化合物的鉀-或鈉-鹽具有快速溶解以在水性介質中形成過 飽和狀態，在溶解后在pH〈 8(基于它們的pKal > 8.3)的生理學GI環境中形成不可溶游 離酸形式是不可避免的。因此，鹽快速轉化為基本上具有非常慢的溶解的游離酸形式通常 導致低的口服生物利用度。因此，亟需水溶性差的藥物的改進制劑，和識別合適的功能賦形 劑和開發嘧啶二酮化合物的高度生物可利用藥物產品仍是一項挑戰性工作。
[0007] 發明概述 本公開涉及嘧啶二酮衍生物化合物的藥物組合物，使用這類組合物的方法和增強這類 化合物的生物利用度的方法。特別地，公開的藥物組合物包含嘧啶二酮衍生物化合物，或其 鹽或水合物或溶劑化物，或其互變異構體或組合，和至少一種生物利用度增強劑。
[0008] 在實施方案中，化合物為，(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)。
[0009] 在實施方案中，化合物A的鹽為鈉鹽。
[0010] 在實施方案中，化合物A的鈉鹽為類型B結晶單鈉鹽。
[0011] 在實施方案中，類型B單鈉鹽為一水合物。
[0012] 在實施方案中，生物利用度增強劑為聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 在實施方案中，生物利用度增強劑以約5%至約25%的量存在于藥物組合物中，以 藥物組合物的重量計。
[0014] 在實施方案中，生物利用度增強劑以約10%至約25%的量存在于藥物組合物中，以 藥物組合物的重量計。
[0015] 在實施方案中，藥物組合物還包含至少一種選自崩解劑、填充劑、潤滑劑和助流劑 的賦形劑。
[0016] 在實施方案中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
[0017] 在實施方案中，填充劑為乳糖或微晶纖維素。
[0018] 在實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0019] 在實施方案中，助流劑為膠體二氧化硅。
[0020] 在實施方案中，藥物組合物為口服劑型。
[0021] 在實施方案中，口服劑型為片劑。
[0022] 在實施方案中，片劑具有等于或大于2 Mpa的抗張強度。
[0023] 本公開還涉及包含嘧啶二酮衍生物化合物及其鹽或水合物或溶劑化物和聚乙烯 吡咯烷酮的藥物組合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量為約5%至約25%，以藥物組合物的重 量計。
[0024] 在實施方案中，化合物為，(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)。
[0025] 在實施方案中，化合物A的鹽為鈉鹽。
[0026] 本公開還涉及包含，(6_(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺一水合物的類型B單鈉鹽和聚乙烯 吡咯烷酮的藥物組合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量為約10%至約25%，以藥物組合物的重 量計。
[0027] 本公開還涉及增強個體中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法，所述方法 包括制備包含至少一種生物利用度增強劑和嘧啶二酮衍生物化合物的藥物組合物并給予 個體所述藥物組合物。
[0028] 在一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物為，(6-(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)，或其鹽 或水合物或溶劑化物。
[0029] 在實施方案中，個體中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度被增強至少30%。
[0030] 此外，本公開涉及減少在個體中實現嘧啶二酮衍生物化合物在個體中的基本上相 同生物利用度必需的藥物組合物中的嘧啶二酮衍生物化合物的量的方法，所述方法包括制 備包含至少一種生物利用度增強劑和嘧啶二酮衍生物化合物的藥物組合物，和給予個體所 述藥物組合物。
[0031] 在一個實施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物為，(6-(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-I (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)，或鹽或 水合物或溶劑化物，并且給予個體藥物組合物。
[0032] 在實施方案中，藥物組合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量被減少至少30%。
[0033] 本公開還涉及制備包含嘧啶二酮衍生物化合物的藥物產品的方法，所述方法包括 混合所述化合物與至少一種生物利用度增強劑，其含量為約10%至約25%，以藥物組合物的 重量計。
[0034] 本公開還涉及提高包含嘧啶二酮衍生物化合物的藥物組合物的可壓性的方法。所 述方法包括混合所述化合物與至少一種生物利用度增強劑，其含量為約10%至約25%，以藥 物組合物的重量計。
[0035] 本公開還部分地涉及提高生物利用度同時保持包含嘧啶二酮衍生物化合物的藥 物組合物的良好流動性和壓實的方法。
[0036] 在實施方案中，藥物組合物包含化合物A或其藥物可接受的鹽；和藥物可接受的 穩定聚合物，或藥物可接受的穩定聚合物的組合；其中所述藥物組合物包含穩定聚合物或 穩定聚合物的組合，其含量為至少約5%，以藥物組合物的重量計。
[0037] 在實施方案中，藥物組合物包含基于游離酸當量，約200 mg至約300 mg的量的化 合物A或其藥物可接受的鹽；和藥物可接受的穩定聚合物，或藥物可接受的穩定聚合物的 組合；其中藥物組合物包含穩定聚合物或穩定聚合物的組合，其含量為至少約5%，以藥物 組合物的重量計。
[0038] 在實施方案中，藥物組合物包含化合物A或其藥物可接受的鹽；和藥物可接受的 穩定聚合物，或藥物可接受的穩定聚合物的組合；其中穩定聚合物或穩定聚合物的組合抑 制化合物A或其鹽的沉淀。
[0039] 在實施方案中，藥物組合物包含化合物A或其藥物可接受的鹽；和藥物可接受的 穩定聚合物，或藥物可接受的穩定聚合物的組合；其中穩定聚合物或穩定聚合物的組合抑 制化合物A或其鹽的沉淀并且其中化合物A或其鹽的沉淀的抑制由下列方法測定，所述方 法包括： (i) 制備包含化合物A或其鹽和穩定聚合物或穩定聚合物的組合的測試溶液； (ii) 制備對照溶液，除了所述對照溶液不包含穩定聚合物或穩定聚合物的組合之外，