一種四氫化1,8-萘啶類化合物的制備方法及其制得的手性產品的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法及其制得的手性產品。
【背景技術】
[0002]目前，手性藥物的研發、生產和銷售已成為全球醫藥工業發展的主流 (A.M.Rouhi，"ChiralChemistry"，Chem.Eng.News2004, 82, 47)。手性雜環化合物是許 多生物活性化合物和手性藥物的骨架結構，具有很高的研究價值和應用前景。手性雜環化 合物的高效不對稱合成，已經引起藥學界和有機合成化學家的高度重視，已有多種不對稱 合成方法的報道，其中，通過芳香雜環化合物的不對稱催化氫化來制備手性雜環化合物是 最原子經濟性、最高效的合成方法之一。不對稱催化氫化反應是指在手性催化劑（一般 為手性配體與過渡金屬形成的配合物，X.Zhang，"NewChiralPhosphorusLigandsfor EnantioselectiveHydrogenation"，Chem.Rev. 2003,103, 3029)的作用下，氫氣對不飽 和前手性化合物（稱為底物）中不飽和鍵的加成反應，生成手性還原產物。不飽和前手 性化合物一般包括前手性烯烴（C=C)、酮（C= 0)、亞胺（C=N)等化合物。不對稱催 化氫化反應因使用價廉易得的氫氣，對環境的污染小，手性產物又具有高的對映選擇性， 所以受到工業界的普遍重視。早在上世紀70年代，美國孟山都公司就利用不對稱催化氫 化技術成功開發了治療帕金森病的L-多巴的工業化生產（H. -U.BlasehF.Spindlen M.Studer,"Enantioselectivecatalysisinfinechemicalsproduction"，Appl. Catal.A:General2001, 221,119 ；ff.S.Knowles,"ApplicationofOrganometallic CatalysistotheCommercialProductionofL-D0PA"，J.Chem.Educ. 1986, 63, 222 ; W.S.Knowles，"AsymmetricHydrogenations"，Adv.Synth.Catal. 2003, 345, 3) 〇
[0003]1，8-四氫萘啶衍生物是1，8-萘啶衍生物部分還原的產物，手性1，8-四氫萘啶 衍生物也是許多生物活性化合物和手性藥物的結構砌塊，具有很廣泛的應用前景。如下 所亦，化合物A(J.H.Hutchinsonetal，"Nonpeptideav03Antagonists.8.InVitro andinVivoEvaluationofaPotentav旦AntagonistforthePreventionand TreatmentofOsteoporosis"，J.Med.Chem. 2003, 46, 4790)可用于治療骨質疏松；化合物 B(M.C.Fernandezetal，"Design，synthesisandstructure-activity-relationship of1,5-tetrahydronaphthyridinesasCETPinhibitors^?Bio.Med.Chem. Lett. 2012, 22, 3056)作為新型膽固醇酯轉移蛋白CETP抑制劑來治療動脈粥樣硬化；萘啶 酸類抗菌藥的基本骨架含有四氫萘定，例如化合物C，此外，四氫-1，8-萘啶衍生物化合物 D作為IP受體激動劑治療肺部纖維化（C.S.John，"IPReceptorAgonistHeterocyclic Compound"，W0 2012007539k1，8-萘啶作為一類重要的配體已經得到廣泛的研究 (J.K.Bera，N.Sadhukhan，M.Majumdar''1，8-Naphth-yridineRevisited:Applicationin DimeatalChemistry"，Eur.J.Inorg.Chem. 2009, 4023)，因此此類化合物的氫化更具有挑 戰性。因此，研究高效、高選擇性合成手性1，8-四氫萘啶衍生物的新方法具有重要意義。
[0004]
[0005] 近年來，含氮芳香雜環化合物的不對稱氫化研究已經取得顯著進展（D.-S. Wang,Q. -A.Chen,S. -M.Lu,Y. -G.Zhou,Chem.Rev. 2012, 112, 2557 ；Y. -M.He,F. -T. Song,Q. -H.Fan,Top.Curr.Chem. 2014, 343, 145)。但是，含多個雜原子的多元芳香雜環化合 物的不對稱氫化仍面臨巨大挑戰，原因主要為：多元芳香雜環化合物不僅具有非常穩定的 共輒結構，而且，底物或產物中存在多個可與過渡金屬協同配位的雜原子，與簡單芳雜環化 合物相比，具有更強的配位能力，更易導致催化劑中毒。因此，目前多元芳雜環化合物的不 對稱催化氫化僅有少數文獻報道。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一種新型的四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法及其制 得的手性產品，通過本發明的四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法可以制得光學純度較 高的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品，或者制得消旋的四氫化1，8-萘啶類化合物的 手性廣品。
[0007] 本發明的發明人經過深入研究發現，與1，5-萘啶衍生物的氫化相比，1，8-萘啶衍 生物的氫化更具有挑戰性，這是因為：在1，5-萘啶衍生物中，N1和N5處于空間平面上相對 的位置，距離較遠，協同螯合作用相對較弱；而1，8-萘啶衍生物則不同，N1和N8處于鄰近 的位置，使得1，8-萘啶衍生物具有更強的協同螯合能力，所以其對氫化反應的毒化作用更 強，氫化反應更難發生，這正是文獻中還沒有1，8-萘啶衍生物均相催化氫化報道的原因。 沒有取代基的1，8-萘啶很難氫化，在1，8-萘啶的2位或7位引入一個取代基后轉化率略 有提升，在1，8-萘啶的2位和7位引入兩個取代基轉化率會再次提升，但與1，5-萘啶衍生 物的氫化反應相比，其催化反應活性大大下降，1，8-萘啶衍生物氫化需要的催化劑用量更 高，說明1，8-萘啶衍生物的氫化更難。其次，單取代1，5-萘啶衍生物和單取代1，8-萘啶 衍生物氫化反應的區域選擇性也不相同：單取代1，5-萘啶會專一地氫化有取代基的苯環， 而單取代的1，8-萘啶不僅反應進行緩慢，而且沒有取代基的苯環被優先還原。綜上所述， 1，8-萘啶衍生物的化學結構雖然看似與1，5-萘啶衍生物很相似，但其催化氫化反應無論 從反應活性還是選擇性控制上，都更具有挑戰性。
[0008] 通常作為環上含兩個雜原子的1，8-萘啶類化合物具有較強的釕、銠或銥配位 的能力，對作為手性催化劑的含釕、銠或銥的配合物具有毒性，難以完成催化而難以使得 1，8-萘啶類化合物和反應性不是很活潑的氫氣選擇性還原得到其四氫化產物，然而，本發 明的發明人經過深入研究發現，當采用本發明的式（1)所示結構的化合物作為底物，采用 式（2)所示結構的配合物作為手性催化劑時，能夠有效地使得氫氣對式（1)所示結構的 1，8-萘啶類化合物進行選擇性氫化還原，不僅能夠得到四氫化1，8-萘啶類化合物，并且， 還能夠更進一步地轉化率高地、且光學純度較高地得到四氫化1，8-萘啶類化合物的手性 產品，或消旋的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品。由此完成了本發明。
[0009] 為了實現上述目的，本發明提供一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法，其 中，該方法包括：在手性催化劑存在，將式（1)所示結構的化合物與氫氣進行加成反應，其 中，所述手性催化劑為式（2)所示結構的配合物；
[0010]
[0011] 其中，RpRjP1?3各自獨立地為氫、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的環烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳芐基，或者R2 和私連接形成C5-C8元的烷環，其中，對于取代的烷基、取代的環烷基、取代的芳基和取代 的芳芐基中的取代基各自獨立地選自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基和乙酰 氨基中的一種或多種；并且，&不為氫；
[0012]
[0013] 其中，M為金屬釕、銠或銥；
[0014] 定義配位基
為式⑶，該式（3)所示結構的配位基是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中：R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，對于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨 立地選自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；R"為H、芐基 和C1-C10的烷基；
[0015] l2為取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，對于 該取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自獨立地選自C1-C10的烷基 中的一種或多種；
[0016]X為Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼負離子、二芳基磷酸負離子或聯芳基二酚衍生的磷酸負離子。
[0017] 本發明還提供了由上述方法制得的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品。
[0018] 本發明通過選擇合適的式（1)所示結構的化合物作為底物和合適的式（2)所示結 構的配合物作為手性催化劑，實現了采用氫氣對式（1)所示結構的1，8-萘啶類化合物的選 擇性氫化還原，從而低成本地制得了四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品。本發明所得的 四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品可作為生物活性化合物和手性藥物的結構砌塊。
[0019] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0020] 以下對本發明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。
[0021] 本發明提供了一種四氫化1，8-萘啶類化合物的制備方法，其中，該方法包括：在 手性催化劑存在，將式（1)所示結構的化合物與氫氣進行加成反應，其中，所述手性催化劑 為式（2)所示結構的配合物；
[0022]
[0023] 其中，&、1?2和1?3各自獨立地為氫、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的環烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳芐基，或者R2 和私連接形成C5-C8元的烷環，其中，對于取代的烷基、取代的環烷基、取代的芳基和取代 的芳芐基中的取代基各自獨立地選自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基和乙酰 氨基中的一種或多種；并且，&不為氫；
[0024]
[0025] 其中，M為金屬釕、銠或銥；
[0026] 定義配位基
為式⑶，該式（3)所示結構的配位基是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中：R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，對于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨 立地選自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；R"為H、芐基 和C1-C10的烷基；
[0027] l2為取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，對于 該取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自獨立地選自C1-C10的烷基 中的一種或多種；
[0028] X為Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼負離子、二芳基磷酸負離子或聯芳基二酚衍生的磷酸負離子。
[0029] 根據本發明，上述式（1)所示結構的化合物作為本發明的制備方法的底物，本發 明的發明人經過深入研究發現，之所以上述式（1)所示結構的化合物能夠在采用是釕、銠 或銥的配合物的式（2)所示結構的化合物作為本發明的手性催化劑的情況下被氫氣選擇 性的還原，得到四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品，推測其原因可能在于上述式（1)所 示結構的化合物中基團札和R2在N-旁具有空間位阻效應，中心金屬不能靠近N原子，因 此降低了&和1?2旁的N對手性催化劑上的金屬原子的配位競爭性，并且采用式（2)所示結 構的配合物作為手性催化劑，由于配位基之一的手性二胺與金屬元素M之間形成了一個共 價鍵，使得該類手性催化劑的化學穩定性高，化學結構不易被其他配體破壞，從而有效地保 證了所述手性催化劑的催化活性。
[0030] 為了避免本發明上述定義的式（1)所示結構的化合物存在重復的結構，定義當R3 為氫且R2不為氫，并且RdPR2F相同時，在上述式（1)所示結構的化合物中，除去一種式 (1)所示結構的化合物的&和1? 2分別與另一種式（1)所示結構的化合物的RjPRi相同的 情況。
[0031] 本發明的發明人發現，當式（1)所示結構的化合物的基團進行以下優選時，能夠 更有利于配合式（2)所示結構的化合物的催化，更高產率地和更高對映體過量地制得本發 明的四氫化1，8-萘啶類化合物的手性產品，作為式（1)所示結構的化合物的基團的優選范 圍為：、私和R3各自獨立地為氫、C1-C6的烷基、C4-C8的環烷基、取代的或未取代的芳基或 者取代的或未取代的芳芐基，該芳基為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，該芳芐基為芐 基或萘芐基，該取代的芳基或芳芐基中的取代基為甲基、甲氧基和三氟甲基中一種或多種； 或者，私和1? 3連接形成6-8元的烷環（即RjPR3所鍵合的式（1)所示結構的化合物的萘 啶環上的碳原子，與私和R3之間的非萘啶環上的烷基鏈，一起構成了含有6-8個碳原子的 脂肪環）。
[0032] 更優選地，&、私和1?3各自獨立地為氫、甲基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、苯 基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對三氟甲基苯基；或者，私和R3連接形成6或8元的烷環。
[0033] 在本發明的一種優選的實施方式中，式（1)所示結構的化合物為下式所示的結構 中的一種或多種：
[0034] 式（1-1) :&為CH3,R2為CH3,私為H;
[0035] 式（1-2) :R#n-Pr(即正丙基），R2Sn-Pr，尺3為11 ;
[0036] 式（1_3) :&為n-Bu(即正丁基），R2為n-Bu，R3為H;
[0037] 式（1-4) :&為i-Pr(即異丁基），尺2為i-Pr，R3為H;
[0038] 式（1-5) :&為i-Bu，R2為i-Bu，R3為H;
[0039] 式（1-6) :1^為013，1?2為？11(即苯基），1?3為11 ;
[0040] 式（1-7) :&為CH3,私為 4-Me-Ph(即對苯甲基），R3為H;
[0041] 式（1-8)火為CH3,R2為4-Me〇-Ph(即對甲氧基苯基），1?3為H;
[0042] 式（1-9)火為CH3,私為4-CF3_Ph(即對三氟甲基苯基），R3為H;
[0043] 式（1-10)火為CH3,R2為 4-Br-Ph(即對溴苯基），R3為H;
[0044] 式（1-11) :R#n-Bu，R2為Ph，1?3為11 ;
[0045] 式（1-12) :&為Ph，R2為Ph，R3為H;
[0046] 式（1-13) :&為 4-Me-Ph，R2為 4-Me-Ph，R3為H;
[0047] 式（1-14) :&為 4-Me〇-Ph，R2為 4-Me〇-Ph，R3為H;
[0048] 式（1-15) :&為 4-CF3-Ph，R2為 4-CF3-Ph，私為H;
[0049] 式（1-16) :&為 4-Me〇-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0050] 式（1-17) :&為 4-CF3-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0051]式（1-18) :&為 4-Me〇-Ph，尺2為 4-CF3-Ph，R3為H;
[0052]式（1-19) :&為 2-Me〇-Ph，R2為Ph，R3為H;
[0053] 式（1-20) :&為Ph，R2和R3連接形成環辛基，即
[0054]式（1-21) :&為Ph，R2為CH3,私為Et(乙基）；
[0055]式（1-22) :&為Et，R2為CH3,R3為Pr(丙基）。
[0056] 本發明的式（1-a)所示結構的化合物通過本領域常規的方法制得，優選地，式（1) 所示結構的化合物的制備方法如以下路線一所示：
[0057]
[0058] 其中，R2，指的是1?2不為氫的其他的基團。
[0059] 如上路線一所示的，具體地，單取代（R3為H)(或雙取代（R3不為H))的1，8_萘啶 類化合物（式（1-a))的制備方法包括：將2-氨基-3-吡啶甲醛溶于乙醇中，加入RjPR3 取代酮，加熱回流（78-85°C)過夜反應（約5-10h)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分出 有機層，將水層用萃取劑（例如可以為氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合并有 機層，經無水Na2S04干燥后減壓蒸出溶劑得白色固體，可以進一步柱層析純化得到所需單 取代1，8-萘啶類化合物（式（1-a))(收率一般為65-95 % )。該單取代（或雙取代）的過 程中，2-氨基-3-吡啶甲醛和酮的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2,2_氨基-3-吡啶甲 醛和脯氨酸的用量的摩爾比例如可以為1 :〇. 05-1. 0。
[0060] 雙取代（或三取代）的1，8-萘啶類化合物（式（1-b))的制備方法包括：在氮氣 氛圍下，將單取代（或雙取代）1，8_萘啶溶于有機溶劑中（可以為甲苯、四氫呋喃和乙醚 中的一種或多種），冷卻至-78-10°C，滴加鋰試劑RiLi(例如可以在25-40min內滴加完）， 升溫至室溫（20-25°C)繼續攪拌過夜反應（約5-10h)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應， 分出有機層，將水層用萃取劑（例如可以為氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合 并有機層，經無水~ &2304干燥后減壓蒸出溶劑得橙紅色油狀物，加入丙酮溶解，加KMnO4下 攪拌5-8h后抽濾，濾液減壓蒸除溶劑后得到雙取代（或三取代）1，8-萘啶類化合物（式 (1-b))的粗產品，可以進一步柱層析純化得到所需雙取代（或三取代）1，8-萘啶類化合物 (式（1-b))(收率一般為50-70% )。該雙取代（或三取代）的過程中，1，8-萘啶和RiLi的 用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2。該雙取代（或三取代）的過程中，優選地，1,8-萘啶和 KMn04的用量的摩爾比為1:5-12。該雙取代（或三取代）的過程中，優選地，1，8-萘啶溶于 有機溶劑中所得的溶液的濃度為0.5-lmol/L。該雙取代（或三取代）的過程中，淬滅所采 用的飽和氯化銨水溶液的用量例如可以為12-15mL(飽和氯化銨水溶液中的氯化銨和RiLi 的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2)。
[0061] 雙取代〇aPR2相同）的1，8-萘啶類化合物（式（1-C))還可以采用以下路線二 所示的方法進行制備：
[0062]
[0063] 其中，Ar指的是苯基或者取代苯基。
[0064] 如上路線二所示的，具體地，雙取代的1，8-萘啶類化合物（式（1-c))的制備方法 包括：在氮氣氛圍下，將2, 7-二氯-1，8-萘啶與苯硼酸或取代苯硼酸溶于有機溶劑中（可 以為二氧六環、甲苯中的一種或多種），然后向體系中加入Pd2(dba)3、S-Phos和堿（磷酸鉀， 碳酸鉀，碳酸鈉中的一種或多種），并在l〇〇-ll〇°C下反應8-12小時；將反應液冷卻至室溫， 抽濾，萃取減壓蒸出溶劑得粗產品，可以進一步柱層析純化得到雙取代的1，8-萘啶類化合 物（式（1-c))，（收率一般為75-90%)。在該雙取代的過程中，2,7_二氯-1，8-萘啶與 苯硼酸或取代苯硼酸的用量的摩爾比例如可以為1 :1-1. 2。在該雙取代的過程中，2, 7-二 氯-1,8-萘啶與Pd2(dba)3、S-Phos的用量的摩爾比優選為1 :2-3% :5-10%。在該雙取代 的過程中，2, 7-二氯-1，8-萘啶溶于有機溶劑中所得的溶液的濃度為0. 5-lmol/L。
[0065] 上述路線一和路線二中的鋰化試劑RiLi和R2，Li可以采用本領域常規的方法制得 (例如文獻D.Zhu，P.H.M.Budzelaar，"BinuclearOxidativeAdditionofArylHalides "，Organometallics. 2010, 29, 5759中記載的方法），或者是市售品，對此本領域技術人員應 該理解，在此不再贅述。
[0066] 根據本發明，所述手性催化劑是如式（2)所示結構的釕（Ru)、銠（Rh)或銥（Ir)的 配合物，作為式（2)所示結構的配合物的配位基之一的式（3)
是由手性二胺 NHR"-手性連接臂-NHS02R'形成，其中，-NHS02R' 一端的N與M形成共價鍵，而NHR"- 一端的N與M形成配位鍵，從而形成了式（3)所示的配位基。手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R' 中的手性連接臂可以使得該手性連接臂上與NHR"-端的N連接的碳原子和/或-NHS02R'端 的N連接的碳原子成為手性中心，從而使得作為手性催化劑的式（2)所示結構的化合物具 有一定的催化選擇性，特別是（R，R)-構型、（S，S)-構型、（R)-構型或（S)-構型的這類化合 物適用于催化式（1)所示結構的化合物。例如采用（R，R)或（R)-手性二胺NHR"-手性連 接臂-NHS02R'作為手性催化劑時，通常將提高R-四氫化1，8-萘啶類化合物的對映體過量 值，而當采用（S，S)或（S)-手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R'作為手性催化劑時，通常 將提高S-四氫化1，8-萘啶類化合物的對映體過量值。不過，通常一對對映體的催化劑的催 化效果相反，例如如果（R，R)_型催化劑的催化效果是提高R型的產物含量，那么（S，S)_型 的催化劑的催化效果則是提高S型的產物含量，對此本領域技術人員應當理解。
[0067] 為了更有利于配合本發明的式（1)所示結構的1，8-萘啶類化合物的催化氫化，優 選情況下，手性二胺NHR"-手性連接臂-NHS02R'選自下式中的一種：
[0068]
[0069]其中，Ar為取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基為C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羥烷基、鹵素、羥基和羧基中的一種或多種；優選地Ar為 苯基、對甲基苯基或對甲氧基苯基；
[0070]R'為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取 代的萘基，對于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨立地選自C1-C10的烷基、甲 氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一種或多種；優選地，R'為甲基、對甲基苯基、萘基、 2, 3, 4-三異丙基苯基或三氟甲基。
[0071] 其中，R"為H、芐基和C1-C10的烷基，優選為H。
[0072] 其中，R為C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未 取代的萘基，對于該取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自獨立地選自C1-C10的烷基、 甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟