一種氮雜吲哚啉化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物生產領域，尤其是一種氮雜吲哚啉化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 氮雜吲哚啉化合物是制備磷酸二酯酶（PDE)抑制劑的關鍵的中間體 (Preparationofazaindolinesandbenzoylsubstitutedazaindolines:precursors oftriazabenzo[cd]azu1en-9-onePDE4inhibitors〇Tetrahedron Letters(2011)，52 (41)，5292-5296)。氮雜吲哚啉化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物 分子中，在治療和預付在心衰，哮喘，陽痿等疾病中具有廣泛的應用價值。用該化合物做母 體能進一步進行合成更為復雜的衍生物，為更廣泛地研究該類化合物性質提供條件。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題在于提供一種氮雜吲哚啉化合物。
[0004] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0006] 一種氮雜吲哚啉化合物，6-三氟甲基-2, 3-二氫吡咯[2, 3-b]吡啶，其結構式為 (I)所示，
[0007]
[0008] 優選的，上述氮雜吲哚啉化合物，6-三氟甲基-2, 3-二氫吡咯[2, 3-b]吡啶的核 磁共振氫譜數據為 3. 216-3. 173 (t，2H)，3. 742-3. 699 (t, 2H)，6. 888-6. 884 (d, 1H)，8. 080(s ，lH)〇
[0009] 上述氮雜吲噪啉化合物的制備方法，以2-羥基-5-三氟甲基吡啶為起始原料，通 過9步反應合成目標化合物，具體步驟如下：
[0010] (1)對化合物12-羥基-5-三氟甲基吡啶進行硝基化得到化合物2 ;
[0011] (2)化合物2在三氯氧磷作用下酚羥基的氯代得到化合物3 ;
[0012] (3)化合物3在氫化鈉作用下丙二酸二甲酯取代氯得到化合物4 ;
[0013] (4)化合物4丙二酸二甲酯取代化合物在酸性下脫羧基得到化合物5 ;
[0014] (5)化合物5進行Leimgruber-Batcho合成法，第一步合成化合物6 ;
[0015] (6)化合物6通過Leimgruber-Batcho合成法，第二步還原硝基合成吲噪得到化合 物7 ;
[0016] (7)化合物7氮雜吲哚上Boc進行分離提純得到化合物8 ;
[0017] (8)化合物8通過Pd(0H) 2還原，生成化合物9氮雜吲哚啉；
[0018] (9)化合物9通過TFA除Boc基團得目標化合物10 ;其中，
[0019]
[0020] 上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法中的中間產物化合物6,其結構式為（II)所 示，
[0021]
[0022] 上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法中的中間產物化合物7,其結構式為（III)所 示，
[0023]
[0024] 上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法中的中間產物化合物8,其結構式為（IV)所 示，
[0025]
[0026] 上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法中的中間產物化合物9,其結構式為（V)所 示，
[0027]
[0028] 上述氮雜吲哚啉化合物的制備方法的具體反應方程式如下：
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[0030] 本發明的有益效果是：
[0031] 上述氮雜吲哚啉化合物6-三氟甲基-2, 3-二氫吡咯[2, 3-b]吡啶是一種新型的 磷酸二酯酶抑制劑，在哮喘等疾病中具有廣泛的應用前景；其制備方法原料便宜易得，合成 方法簡單，是一種合成氮雜吲哚啉化合物的全新方法，適合規模化工業生產的需要。
【附圖說明】
[0032] 圖1為6-三氟甲基-2, 3-二氫吡咯[2, 3-b]吡啶的HNMR譜圖。
【具體實施方式】
[0033] 為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面結合【具體實施方式】 對本發明所述技術方案作進一步的詳細說明。
[0034] 實施例1
[0035] 6-三氟甲基-2, 3-二氫吡咯[2, 3-b]吡啶的制備方法，具體步驟如下：
[0036] (1)將100g化合物1溶于400ml濃硫酸中加入2L三口瓶中，加熱至內溫升至80 度；將ll〇g濃硝酸用滴液漏斗慢慢滴加至反應體系，體系開始升溫，此時將反應瓶從熱浴 轉至空氣浴，控制滴加速度，使內溫保持在80-85度范圍內（溫度高了，收率會降低，可以用 冷水浴適當控溫），大約50分鐘滴完（40-60分鐘均可），然后油浴保溫反應50分鐘（40-60 分鐘均可）；TLC顯示大部分原料反應完，停止加熱，快速降至室溫，將反應液倒入1000g碎 冰上得渾濁液，然后用乙酸乙酯（EA)萃取（500ml*2)，有機相再用飽和鹽水洗一遍，干燥濃 縮得粗品，將此粗品加入二氯甲燒（DCM) (80ml)中，攪拌5min，溶解少量未反應的原料，過 濾，濾餅先用少量DCM洗，再用EA和石油醚洗滌，濾餅干燥，得化合物2,為淡黃色固體。TLC信息：紫外顯色，原料Rf= 〇. 5,產品Rf= 0. 1。展開劑：EA/l-2滴氨水或DCM/MeOH= 10/1 再加1-2滴氨水。測得產品35克，淡黃色固體，收率28%。
[0037] (2)將52g化合物2加入150ml三氯氧磷中，攪拌下慢慢加入2lg喹啉，控制加料 速度，使內溫不超過50度，同時化合物2慢慢溶解，氬氣保護體系，油浴加熱，外溫設定120 度，20-30分鐘后體系開始回流，保持體系微沸反應1. 5小時。TLC顯示原料反應完畢，停止 加熱，將體系減壓濃縮，除去三氯氧磷，然后用EA(400ml)溶解，用2NHCl(200ml*2)洗滌除 去喹啉，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，有機相干燥濃縮得化合物3。TLC信息：原料Rf =0. 1，產品Rf= 0. 7。展開劑：PE/EA/ = 15/1。測得產品50克，棕色油狀物，收率88%。
[0038] (3)將50g化合物3和52. 5g丙二酸二甲酯溶于500ml無水四氫咲喃中，氬氣保 護，體系用干冰乙醇降溫至-10至-20度，分批加入15.9g氫化鈉，同時控制內溫在0度左 右。完畢后自然升至室溫，繼續反應過夜16小時。TLC顯示原料反應完畢，將反應液倒入飽 和氯化銨溶液（500ml)中淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃取（500ml*2)，合并有機相，水洗一 次，干燥，旋干溶劑得化合物4 (粗產品）。TLC信息：原料Rf= 0. 7,產品Rf= 0. 15。展開 劑：PE/EA/= 15/1。測得97克粗品，紅色油狀物。
[0039] (4)將97g化合物4加入10倍體積的10000ml4N鹽酸中，油浴控溫120-125度， 加熱至回流反應過夜（16小時，反應很慢，必須過夜才能反應完）。TLC顯示完畢，體系降至 室溫，然后將反應液倒入l〇〇〇ml涼水中，用EA萃取（500ml*3)，有機相合并，用飽和碳酸氫 鈉洗至中性或堿性（400ml*2)，有機相干燥，旋干溶劑得紅色油狀物。將此油狀物轉入50ml 試管中靜置，分層，將上層的無色透明液體分出（為上步氫化鈉中的礦物油），下層的紅色 液體為產物化合物5。TLC信息：原料Rf= 0. 3,產品Rf= 0. 7。展開