本(ben)發明屬于醫(yi)藥，尤其是涉及一種丙泊酚含氮雜環衍生(sheng)物及其制備方法和(he)用(yong)途。

背景技術：

1、丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(propofol，又(you)名異(yi)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)，2,6-雙異(yi)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)基苯酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen))，是一種(zhong)快速強效(xiao)的(de)全身麻醉劑(ji)(ji)，其(qi)臨(lin)(lin)床特點是起效(xiao)快，持續時(shi)間短，蘇(su)醒迅(xun)速而平穩，不良(liang)(liang)反應少(shao)，該藥(yao)(yao)(yao)已廣泛應用(yong)(yong)于(yu)(yu)臨(lin)(lin)床各科麻醉及(ji)(ji)重(zhong)癥病人鎮靜。丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)在(zai)(zai)乙醇、乙酪或(huo)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)酮(tong)中(zhong)極易(yi)(yi)溶(rong)(rong)解(jie)，在(zai)(zai)水(shui)中(zhong)極微溶(rong)(rong)解(jie)。由于(yu)(yu)這個原(yuan)因(yin)，目前(qian)(qian)臨(lin)(lin)床上使(shi)(shi)用(yong)(yong)的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)通常(chang)(chang)采用(yong)(yong)中(zhong)/長鏈(lian)脂肪乳注(zhu)射(she)液劑(ji)(ji)的(de)形式給藥(yao)(yao)(yao)，本領域的(de)技術人員均知曉，中(zhong)/長鏈(lian)脂肪乳注(zhu)射(she)液劑(ji)(ji)的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)存在(zai)(zai)易(yi)(yi)產生(sheng)(sheng)不良(liang)(liang)反應、穩定性(xing)差以及(ji)(ji)容易(yi)(yi)細(xi)菌污染等(deng)問題(ti)，為(wei)解(jie)決這些問題(ti)，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)學家通常(chang)(chang)通過前(qian)(qian)體(ti)(ti)(ti)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)方向來改善，以期在(zai)(zai)保(bao)持麻醉藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)的(de)前(qian)(qian)體(ti)(ti)(ti)下提(ti)高丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)的(de)水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)。如(ru)中(zhong)國專利(li)(li)申(shen)請cn106132922a公開了一種(zhong)水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)，該衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)通過一類羧(suo)酸衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)或(huo)其(qi)鹽，其(qi)作為(wei)配體(ti)(ti)(ti)用(yong)(yong)于(yu)(yu)制備水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)類前(qian)(qian)藥(yao)(yao)(yao)，使(shi)(shi)制得(de)的(de)前(qian)(qian)藥(yao)(yao)(yao)具有良(liang)(liang)好的(de)水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)，并(bing)且在(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)內迅(xun)速分解(jie)，釋放出原(yuan)藥(yao)(yao)(yao)，從而發揮(hui)作用(yong)(yong)。中(zhong)國專利(li)(li)申(shen)請cn116751132a公開了一種(zhong)腦靶(ba)向的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)前(qian)(qian)體(ti)(ti)(ti)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)及(ji)(ji)其(qi)制備方法(fa)和應用(yong)(yong)，該申(shen)請提(ti)供的(de)腦靶(ba)向的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)前(qian)(qian)體(ti)(ti)(ti)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)，為(wei)同時(shi)含有碳酸酯鍵(jian)和叔胺基團的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)前(qian)(qian)體(ti)(ti)(ti)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)，不僅解(jie)決了丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)差的(de)問題(ti)，并(bing)且能(neng)夠克服丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)脂肪乳劑(ji)(ji)存在(zai)(zai)的(de)輸注(zhu)綜合(he)征、脂代謝紊亂、心腦血(xue)管(guan)風(feng)險、注(zhu)射(she)疼痛感等(deng)綜合(he)問題(ti)。可以看出，目前(qian)(qian)針(zhen)對丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)的(de)研究集中(zhong)在(zai)(zai)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)結構上的(de)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)羥基引入相關(guan)的(de)連接鍵(jian)，以引入配體(ti)(ti)(ti)的(de)親(qin)水(shui)性(xing)從而提(ti)高整(zheng)個藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)水(shui)溶(rong)(rong)性(xing)。但這種(zhong)方式形成的(de)丙(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)泊(bo)(bo)酚(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)(fen)衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)還(huan)是存在(zai)(zai)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)(yao)成本和合(he)成路線復雜的(de)技術問題(ti)。

技術實現思路

1、有(you)鑒(jian)于(yu)此，本發(fa)明旨在克服現有(you)技(ji)術中的缺陷，提出一種丙泊酚(fen)含氮雜環(huan)衍(yan)生物(wu)及其(qi)制備方法和用途。

2、為達到(dao)上述目的，本(ben)發明的技術方(fang)案是這樣實(shi)現的：

3、本(ben)發(fa)明的(de)(de)第一目(mu)的(de)(de)在于提供一種丙(bing)(bing)泊(bo)酚(fen)含氮雜環衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)，該衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)克服了丙(bing)(bing)泊(bo)酚(fen)水溶性差和穩定性差的(de)(de)缺點。

4、本(ben)發明的第二目的在于提供一種丙(bing)泊酚含(han)氮雜環(huan)衍(yan)生(sheng)物(wu)的制備方法，其工藝(yi)簡單，條件溫和(he)，易(yi)于實現(xian)。

5、本(ben)發(fa)明的第三目的在于提供(gong)一種丙泊(bo)酚含氮雜(za)環衍生物的應用。

6、本發明(ming)的(de)目(mu)的(de)之一采用如下技術方案實(shi)現：

7、一種(zhong)丙泊酚含氮雜(za)環衍生物，為式ⅰ所(suo)示(shi)的(de)化(hua)合物，或其藥學上可(ke)接受的(de)鹽：

8、

9、其中，y為含氮雜環。

10、優(you)選地，所述y選自其中，r為烷(wan)基(ji)、酯(zhi)基(ji)或鹵(lu)素(su)類基(ji)團；x為s、o或n。

11、優選地，所述(shu)化合物(wu)選自以下任一化合物(wu)，其(qi)結構式分別為(wei)：

12、

13、

14、優選(xuan)地(di)，所述藥學上(shang)可接受的鹽(yan)(yan)選(xuan)自：鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、氫溴(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)氫鹽(yan)(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、醋(cu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、雙羥萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、草(cao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、海藻酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)或萘(nai)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)。

15、更優選(xuan)地，所述藥(yao)學(xue)上可接受的鹽為(wei)鹽酸鹽。

16、本發明的目的之二采用如下技術方(fang)案(an)實(shi)現：

17、一種丙泊酚含氮雜環衍生(sheng)物的制備(bei)方法，包(bao)括如下(xia)步(bu)驟：

18、(1)以丙(bing)泊(bo)酚(fen)、催化劑(ji)a和(he)溴化試劑(ji)為原料，在有(you)機(ji)溶劑(ji)a中(zhong)發生取代(dai)反應，使丙(bing)泊(bo)酚(fen)中(zhong)酚(fen)羥基(ji)對(dui)位的氫被鹵素取代(dai)，生成中(zhong)間體a；

19、(2)將中(zhong)間體a在有(you)機溶劑(ji)b中(zhong)于堿性(xing)條件下(xia)與含有(you)硅(gui)基(ji)的羥基(ji)保(bao)護試劑(ji)反應(ying)得到中(zhong)間體b；

20、(3)將中(zhong)間體b、鈀催(cui)化劑、膦配體、堿溶于有機溶劑c中(zhong)發生(sheng)(sheng)偶(ou)聯(lian)反應(ying)，使中(zhong)間體b與(yu)含(han)氮雜環發生(sheng)(sheng)c-n偶(ou)聯(lian)生(sheng)(sheng)成中(zhong)間體c；

21、(4)將(jiang)中間體c在有(you)機溶(rong)劑d中與脫硅基(ji)保護(hu)基(ji)試劑反應得到化合(he)物ⅰ。

22、優選地，所述步驟(zou)(1)中丙泊酚、催化劑(ji)a和(he)溴化試劑(ji)的摩爾比為1：0.01：1；

23、優(you)選地，所(suo)述溴(xiu)化(hua)試劑為(wei)nbs(n-溴(xiu)代琥珀酰亞胺)、1,3-二(er)溴(xiu)-5,5-二(er)甲(jia)基海因或液溴(xiu)或4,-四溴(xiu)化(hua)碳(tan)；更優(you)選為(wei)nbs；

24、優(you)選(xuan)地，所述催(cui)化劑a為(wei)甲(jia)磺酸或(huo)間(jian)硝基苯磺酸；更優(you)選(xuan)為(wei)甲(jia)磺酸；

25、優選(xuan)地，所述步驟(1)中有機溶劑a為乙腈、四(si)氫呋喃或二氯甲烷；更優選(xuan)為乙腈。

26、優選(xuan)地，所述步驟(2)中(zhong)的中(zhong)間體(ti)a與(yu)羥基保(bao)護試劑的摩爾比為(1～1.1)：(1.1～1.2)；

27、優選地(di)，所述羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)為硅(gui)烷(wan)醚(mi)類羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)、烷(wan)基(ji)(ji)(ji)醚(mi)類羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)、烷(wan)氧基(ji)(ji)(ji)醚(mi)類羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)、酯(zhi)類羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)，更優選為硅(gui)烷(wan)醚(mi)類羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)保(bao)(bao)(bao)護(hu)試劑(ji)；

28、優選(xuan)地，所(suo)述(shu)步驟(2)中有機溶(rong)劑b為(wei)四氫(qing)呋(fu)喃、乙腈或丙酮；更優選(xuan)為(wei)四氫(qing)呋(fu)喃。

29、優選地，所述步驟(3)中的中間(jian)體(ti)b、鈀催化(hua)劑、膦配體(ti)、堿、含(han)氮(dan)雜環的摩爾比為(1～1.1)：(0.05～0.1)：(0.1～0.2)：(1.5～2.0)：(2.0～3.0)；

30、優(you)選地(di)，所述步(bu)驟(zou)(3)中鈀催化劑為三(san)(二(er)亞(ya)(ya)芐(xia)-base丙(bing)酮(tong))二(er)鈀、雙二(er)亞(ya)(ya)芐(xia)基(ji)(ji)丙(bing)酮(tong)鈀或三(san)(二(er)亞(ya)(ya)芐(xia)基(ji)(ji)丙(bing)酮(tong))二(er)鈀(0)-氯仿加合物；更優(you)選為三(san)(二(er)亞(ya)(ya)芐(xia)-base丙(bing)酮(tong))二(er)鈀；優(you)選地(di)，所述步(bu)驟(zou)(3)中膦配體為2-(二(er)叔(shu)丁(ding)基(ji)(ji)膦)聯(lian)苯、1,2,3,4,5-戊苯基(ji)(ji)-1′-(二(er)叔(shu)丁(ding)基(ji)(ji)磷基(ji)(ji))二(er)茂鐵或四甲基(ji)(ji)二(er)叔(shu)丁(ding)基(ji)(ji)磷；更優(you)選為2-(二(er)叔(shu)丁(ding)基(ji)(ji)膦)聯(lian)苯；

31、優選地，所述步驟(3)中堿為(wei)叔(shu)(shu)丁醇鈉、叔(shu)(shu)丁醇鉀或三氟甲基叔(shu)(shu)丁醇鈉；更優選為(wei)叔(shu)(shu)丁醇鈉；

32、優(you)選地，所述步驟(zou)(3)中有機溶劑c為1，4-二氧六環(huan)、四氫呋(fu)喃或乙腈；更優(you)選為1，4-二氧六環(huan)。

33、優選地，所述步驟(4)中的中間體(ti)c、脫硅基(ji)保(bao)護基(ji)試劑(ji)的摩爾比為(1～1.1)：(1.1～1.2)；

34、優(you)選地，所述步驟(zou)(4)中(zhong)脫硅(gui)基保護基試劑為四(si)丁基氟(fu)化(hua)銨、氟(fu)化(hua)銫或(huo)氟(fu)化(hua)鉀(jia)；更優(you)選為四(si)丁基氟(fu)化(hua)銨；

35、優(you)選地(di)，所述(shu)步驟(4)中(zhong)有(you)機溶劑d為四氫(qing)呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或甲醇(chun)，更優(you)選為四氫(qing)呋喃。

36、優選地，所(suo)述(shu)丙(bing)(bing)泊酚(fen)含(han)氮雜環衍(yan)生(sheng)物(wu)為2-(4-(4-羥基(ji)(ji)(ji)-3,5-二(er)異(yi)丙(bing)(bing)基(ji)(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))哌啶(ding)-1-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)甲酯(zhi)；其(qi)制備方法包(bao)(bao)括：上述(shu)步驟(3)中(zhong)的含(han)氮雜環為n-boc-1,2,5,6-四(si)氫(qing)(qing)吡啶(ding)-4-硼酸(suan)頻哪(na)醇酯(zhi)，在所(suo)述(shu)步驟(3)之(zhi)后還(huan)包(bao)(bao)括將中(zhong)間(jian)體(ti)c、脫(tuo)boc劑(ji)(ji)溶(rong)于(yu)(yu)(yu)有機(ji)溶(rong)劑(ji)(ji)d中(zhong)發(fa)生(sheng)脫(tuo)boc步驟，得到中(zhong)間(jian)體(ti)d，在所(suo)述(shu)步驟(4)之(zhi)后還(huan)包(bao)(bao)括將中(zhong)間(jian)體(ti)c、催化劑(ji)(ji)b溶(rong)于(yu)(yu)(yu)有機(ji)溶(rong)劑(ji)(ji)e中(zhong)進(jin)行加氫(qing)(qing)還(huan)原反(fan)(fan)應得到中(zhong)間(jian)體(ti)e，將中(zhong)間(jian)體(ti)e溶(rong)于(yu)(yu)(yu)有機(ji)溶(rong)劑(ji)(ji)f中(zhong)，加入(ru)有機(ji)堿和酯(zhi)基(ji)(ji)(ji)類(lei)化合(he)物(wu)發(fa)生(sheng)取代反(fan)(fan)應最終得到2-(4-(4-羥基(ji)(ji)(ji)-3,5-二(er)異(yi)丙(bing)(bing)基(ji)(ji)(ji)苯(ben)基(ji)(ji)(ji))哌啶(ding)-1-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)甲酯(zhi)；

37、優(you)選(xuan)地(di)，所(suo)述(shu)(shu)(shu)丙泊酚含(han)氮雜環衍生物為2-(4-(4-羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)-3,5-二異(yi)(yi)丙基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))哌(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)甲酯(zhi)，其制備(bei)方(fang)法(fa)包(bao)括(kuo)：上(shang)述(shu)(shu)(shu)步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(3)中(zhong)(zhong)的(de)含(han)氮雜環為n-boc哌(pai)嗪(qin)(qin)，在所(suo)述(shu)(shu)(shu)步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(3)與步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(4)之間(jian)(jian)還包(bao)括(kuo)將中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)c、脫(tuo)boc劑溶(rong)(rong)(rong)于有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑d中(zhong)(zhong)發(fa)生脫(tuo)boc步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)，得(de)到(dao)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)g，將中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)g溶(rong)(rong)(rong)于有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑f中(zhong)(zhong)，加入(ru)有(you)機(ji)(ji)(ji)堿(jian)和酯(zhi)基(ji)(ji)類(lei)化合(he)物發(fa)生取代反(fan)應(ying)得(de)到(dao)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)h，將得(de)到(dao)的(de)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)h在有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑c中(zhong)(zhong)與脫(tuo)硅基(ji)(ji)保護基(ji)(ji)試劑反(fan)應(ying)得(de)到(dao)2-(4-(4-羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)-3,5-二異(yi)(yi)丙基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))哌(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)甲酯(zhi)；優(you)選(xuan)地(di)，所(suo)述(shu)(shu)(shu)2-(4-(4-羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)-3,5-二異(yi)(yi)丙基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))哌(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)，其制備(bei)方(fang)法(fa)包(bao)括(kuo)：上(shang)述(shu)(shu)(shu)步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(3)中(zhong)(zhong)的(de)含(han)氮雜環為n-boc哌(pai)嗪(qin)(qin)，在所(suo)述(shu)(shu)(shu)步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(3)與步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)(4)之間(jian)(jian)還包(bao)括(kuo)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)c、脫(tuo)boc劑溶(rong)(rong)(rong)于有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑d中(zhong)(zhong)發(fa)生脫(tuo)boc步(bu)(bu)(bu)(bu)驟(zou)，得(de)到(dao)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)g，將中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)g溶(rong)(rong)(rong)于有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑f中(zhong)(zhong)，加入(ru)有(you)機(ji)(ji)(ji)堿(jian)和酯(zhi)基(ji)(ji)類(lei)化合(he)物發(fa)生取代反(fan)應(ying)得(de)到(dao)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)i，將得(de)到(dao)的(de)中(zhong)(zhong)間(jian)(jian)體(ti)(ti)(ti)(ti)i在有(you)機(ji)(ji)(ji)溶(rong)(rong)(rong)劑c中(zhong)(zhong)與脫(tuo)硅基(ji)(ji)保護基(ji)(ji)試劑反(fan)應(ying)得(de)到(dao)2-(4-(4-羥(qian)(qian)(qian)基(ji)(ji)-3,5-二異(yi)(yi)丙基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))哌(pai)嗪(qin)(qin)-1-基(ji)(ji))乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)；

38、優選地，所述中間(jian)體c、脫boc劑的摩爾比為(1～1.1)：(1.1～1.2)；

39、優(you)(you)選地，脫(tuo)boc劑為氯(lv)化(hua)氫(qing)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯溶(rong)液(ye)(ye)(2m)、鹽酸(suan)、硫(liu)酸(suan)、三氟(fu)乙(yi)酸(suan)甲苯(ben)溶(rong)液(ye)(ye)、硫(liu)酸(suan)甲苯(ben)溶(rong)液(ye)(ye)、磷酸(suan)甲苯(ben)溶(rong)液(ye)(ye)或(huo)磷酸(suan)；更優(you)(you)選為氯(lv)化(hua)氫(qing)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯溶(rong)液(ye)(ye)(2m)；

40、優選(xuan)地，有機溶劑(ji)d為乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)、丙酮或(huo)甲苯，更(geng)優選(xuan)為乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)；

41、優選地(di)，所述中(zhong)間(jian)體g、有(you)機堿和酯基類(lei)化(hua)合物的摩爾比(bi)為(1～1.1)：(4～4.4)、(1.4～1.6)；

42、優選地，所述(shu)有機堿為三乙(yi)胺、dbu、乙(yi)醇(chun)鈉或甲醇(chun)鈉；更優選為三乙(yi)胺；

43、優選地(di)，所述有(you)機(ji)溶劑f為二氯甲烷、乙(yi)酸乙(yi)酯或(huo)乙(yi)醇。

44、優(you)選地，所述中間體c、催化劑b的重量(liang)比(bi)為(1～1.1)：(0.05～0.08)；

45、優選地，所述步驟(7)中催化劑為pd/c或氯化銨；更優選為pd/c；

46、優(you)選地，所述步(bu)驟(zou)(7)中有機溶劑(ji)e為(wei)(wei)甲(jia)醇(chun)、乙(yi)醇(chun)，更優(you)選為(wei)(wei)甲(jia)醇(chun)。

47、本發明的目的之三采(cai)用如下技術方案實現：

48、本發明(ming)還提供一種藥(yao)物(wu)組合物(wu)，所述組合物(wu)的(de)有(you)效(xiao)成分為本發明(ming)所述的(de)丙泊酚(fen)含氮雜環衍生物(wu)或其藥(yao)學(xue)上(shang)可接受的(de)鹽。

49、另外，本發明還提供(gong)上述(shu)丙泊酚含(han)氮雜(za)環(huan)衍生物(wu)(wu)或其藥學上可接受(shou)的鹽在(zai)制備麻醉藥物(wu)(wu)中的應(ying)用。

50、本(ben)(ben)發(fa)明(ming)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)和麻(ma)醉(zui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)均根據本(ben)(ben)領域已知(zhi)的(de)方法制備而得。可(ke)通過將本(ben)(ben)發(fa)明(ming)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)或麻(ma)醉(zui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)與一(yi)種或多種藥(yao)(yao)(yao)學上(shang)可(ke)接受的(de)輔料結合(he)(he)，制成適于(yu)人(ren)或動物(wu)使用的(de)任何劑(ji)(ji)(ji)(ji)型。本(ben)(ben)發(fa)明(ming)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合(he)(he)物(wu)或麻(ma)醉(zui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)給藥(yao)(yao)(yao)途(tu)徑(jing)可(ke)為腸(chang)道(dao)給藥(yao)(yao)(yao)或非(fei)腸(chang)道(dao)給藥(yao)(yao)(yao)，如口(kou)(kou)服(fu)、靜脈注(zhu)射(she)、肌肉注(zhu)射(she)、皮下注(zhu)射(she)、鼻腔、口(kou)(kou)腔粘膜(mo)和呼吸道(dao)、皮膚、陰道(dao)、直腸(chang)等(deng)。腸(chang)道(dao)給藥(yao)(yao)(yao)的(de)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)自片劑(ji)(ji)(ji)(ji)、膠(jiao)囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)、散劑(ji)(ji)(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)(ji)、溶液劑(ji)(ji)(ji)(ji)、乳(ru)劑(ji)(ji)(ji)(ji)或糖漿劑(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)，但不局限于(yu)以上(shang)形(xing)式(shi)。非(fei)腸(chang)道(dao)給藥(yao)(yao)(yao)的(de)制劑(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)自注(zhu)射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、噴霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)、氣霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)、貼劑(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)，但不局限于(yu)以上(shang)形(xing)式(shi)。

51、本發(fa)明的藥物組合(he)物和麻醉(zui)藥物常用的輔料(liao)包(bao)括稀釋(shi)劑(ji)、黏合(he)劑(ji)、潤(run)濕劑(ji)、崩(beng)解劑(ji)、潤(run)滑(hua)(hua)劑(ji)、助(zhu)流(liu)劑(ji)。稀釋(shi)劑(ji)可(ke)(ke)(ke)以是(shi)(shi)淀(dian)粉、糊精、蔗(zhe)糖(tang)(tang)、葡萄(tao)糖(tang)(tang)、乳糖(tang)(tang)、甘(gan)露醇(chun)(chun)(chun)、山(shan)(shan)梨醇(chun)(chun)(chun)、木糖(tang)(tang)醇(chun)(chun)(chun)、微(wei)晶纖維(wei)(wei)素(su)(su)、硫酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)(gai)(gai)、磷酸(suan)(suan)(suan)氫鈣(gai)(gai)(gai)、碳酸(suan)(suan)(suan)鈣(gai)(gai)(gai)等；潤(run)濕劑(ji)可(ke)(ke)(ke)以是(shi)(shi)水、乙(yi)醇(chun)(chun)(chun)、異丙(bing)(bing)(bing)醇(chun)(chun)(chun)等；黏合(he)劑(ji)可(ke)(ke)(ke)以是(shi)(shi)淀(dian)粉漿、糊精、糖(tang)(tang)漿、蜂蜜、葡萄(tao)糖(tang)(tang)溶液(ye)、微(wei)晶纖維(wei)(wei)素(su)(su)、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲(jia)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)鈉(na)、甲(jia)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)、羥丙(bing)(bing)(bing)基(ji)甲(jia)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)、乙(yi)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)、丙(bing)(bing)(bing)烯酸(suan)(suan)(suan)樹脂、卡波姆、聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮(tong)、聚乙(yi)二醇(chun)(chun)(chun)等；崩(beng)解劑(ji)可(ke)(ke)(ke)以是(shi)(shi)干淀(dian)粉、微(wei)晶纖維(wei)(wei)素(su)(su)、低取代(dai)羥丙(bing)(bing)(bing)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)、交聯(lian)(lian)聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮(tong)、交聯(lian)(lian)羧甲(jia)基(ji)纖維(wei)(wei)素(su)(su)鈉(na)、羧甲(jia)基(ji)淀(dian)粉鈉(na)、碳酸(suan)(suan)(suan)氫鈉(na)與枸櫞酸(suan)(suan)(suan)、聚氧(yang)乙(yi)烯山(shan)(shan)梨糖(tang)(tang)醇(chun)(chun)(chun)脂肪酸(suan)(suan)(suan)酯、十二烷(wan)基(ji)磺酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)等；潤(run)滑(hua)(hua)劑(ji)和助(zhu)流(liu)劑(ji)可(ke)(ke)(ke)以是(shi)(shi)滑(hua)(hua)石粉、二氧(yang)化硅、硬脂酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)、液(ye)體石蠟、聚乙(yi)二醇(chun)(chun)(chun)等，此處(chu)僅為列舉，并(bing)非(fei)為限定(ding)。

52、相對于現(xian)有技術，本發明具有以下優勢：

53、(1)本發明將(jiang)丙泊酚的酚羥(qian)基對位引(yin)入(ru)含(han)氮取(qu)代基團，可(ke)制(zhi)備其(qi)鹽酸(suan)鹽鹽型，再形成水溶性衍生物(wu)。所述水溶性衍生物(wu)的化學性質(zhi)相對穩定，其(qi)水溶液經注射后可(ke)產生麻醉效應。

54、(2)本發明的(de)(de)丙泊酚與(yu)十氫喹(kui)啉(lin)、哌(pai)啶環、哌(pai)嗪環、嗎啉(lin)環等偶(ou)聯產(chan)物或其衍生物的(de)(de)鹽酸(suan)鹽水(shui)溶性好，可以制成合適的(de)(de)水(shui)溶性制劑(ji)。

55、(3)本發明(ming)的(de)丙(bing)泊酚與十氫喹啉、哌啶環、哌嗪環、嗎啉環等(deng)偶聯(lian)產物(wu)(wu)或其衍生(sheng)物(wu)(wu)的(de)鹽酸鹽能夠克服現有的(de)丙(bing)泊酚藥物(wu)(wu)制(zhi)劑，由于丙(bing)泊酚采用(yong)乳(ru)膏(gao)注射(she)液(ye)，屬復雜注射(she)液(ye)，物(wu)(wu)理穩定性差，在(zai)制(zhi)備中成本高(gao)、臨床上(shang)存在(zai)使用(yong)安全(quan)風險。

56、(4)本發明的(de)(de)(de)丙(bing)泊酚(fen)與十氫(qing)喹啉、哌啶環(huan)、哌嗪環(huan)、嗎啉環(huan)等(deng)偶聯產物或其衍生物的(de)(de)(de)鹽酸鹽可以(yi)制成簡單的(de)(de)(de)水針注(zhu)射液，而(er)降低商業化成本及用藥風(feng)險(xian)，存在(zai)較大市場(chang)前景(jing)以(yi)滿足未(wei)滿足的(de)(de)(de)臨床需求。