專利名稱：制備異丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法
技術領域：
本發明涉及合成異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的新方法。此外，本發明還涉及在所述方法中的新中間體和任選的純化步驟。另外，本發明還涉及制備含有異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的藥物制劑的方法，和異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在藥物中的應用。
背景技術：
和現有技術異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺是具有麻醉性質的化合物。其可作為局麻劑來治療疼痛，包括局部疼痛、尤其是在完整皮膚上的局部疼痛。
WO9715548公開了制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。所述方法包括下述兩個反應步驟用3-正丙氧基苯酚與1，2-二溴乙烷反應來生成1-(2-溴乙氧基)-3-正-丙氧基苯；將1-(2-溴乙氧基)-3-正丙氧基苯與N-甲基異丙胺在高壓釜中反應。然后通過真空蒸餾將產物異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺進一步純化。
發明簡述本發明的目的是提供新的適用于全規模(full scale)生產的制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。
下述反應方案1描述了在以3-丙氧基苯酚作為原料制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法中的主要反應步驟。該原料以及所用反應物可通過本領域已知方法容易地獲得。反應方案1步驟1 步驟2 步驟3 X=鹵素或磺酸酯步驟4 下文中公開了本發明改進方法的優點。
本發明的另一個目的是，提供使用對環境無害的試劑和溶劑的方法。對于制藥工業內外的環保組織通常有意義的是，工業應當開發和使用對環境無害的方法。本發明方法不使用在現有技術方法中使用的誘變性烷化劑，例如1，2-二溴乙烷。因此，本發明的一個目的是，提供其中不使用1，2-二-溴乙烷的制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。1，2-二溴乙烷是已知的誘變性化合物，因此應當盡可能限制使用它。在全規模生產中，尤其是這樣。
本發明的另一個目的是，提供任選純化異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗品的新方法。我們驚奇地發現，異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸鹽是晶體化合物。該任選的純化步驟如反應方案2所示。反應方案2 在步驟1中，采用固-液相轉移催化條件將3-丙氧基苯酚與碳酸亞乙酯反應。該反應優選在60-120℃長時間進行。該反應優選在有機溶劑例如非質子傳遞有機溶劑或二甲苯中進行。所述非質子傳遞有機溶劑的實例包括但不限于DMF、和1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮是優選的非質子傳遞有機溶劑。該反應任選地在無任何添加的有機溶劑存在下進行。碳酸亞乙酯的用量是1-4摩爾當量、優選為2-3摩爾當量。固-液相轉移催化條件是用固體不溶堿和相轉移催化劑產生的。堿和相轉移催化劑的用量不關鍵，因此可依據本領域已知的操作而變。堿和相轉移催化劑可以是能產生固-液相轉移催化條件的本領域已知的所有適當堿和相轉移催化劑。合適的堿的實例包括但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀。碳酸鉀是優選的堿。合適的相轉移催化劑的實例包括但不限于碘化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、和溴化四丁基銨。溴化四丁基銨是優選的相轉移催化劑。
步驟1中使用的相轉移催化劑可以用具有能在步驟1所用條件下起相轉移催化劑作用的固有性質的化合物代替。這類化合物的實例包括但不限于聚乙二醇(PEG)例如PEG6000。
反應完全后，將該反應混合物冷卻，用水稀釋，并用合適的有機溶劑例如二甲苯或甲基叔丁基醚萃取。把有機相濃縮，通過蒸餾將2-(3-丙氧基苯氧基)乙醇粗產物純化。
在步驟2中，將上述步驟1中生成的2-(3-丙氧基苯氧基)乙醇與適當試劑反應以生成式2化合物， 其中X是溴、氯、碘或磺酸酯基。磺酸酯的實例包括但不限于鏈烷磺酸酯和芳基磺酸酯，例如甲磺酸酯、乙磺酸酯、對甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯。優選的式2化合物是磺酸酯。能用于生成優選的式2化合物的試劑的實例包括但不限于甲磺酰氯、乙磺酰氯、對甲苯磺酰氯和對溴苯磺酰氯。
在步驟3中，在有機溶劑例如甲基叔丁基醚或甲苯中、在水存在下、將式2化合物與異丙胺反應。該反應在高溫、優選60-110℃、和高壓、優選1-10個大氣壓下進行長時間。應當加入過量例如2-6當量、優選3-4當量的異丙胺。任選地將另外的非親核性堿例如碳酸鉀或碳酸鈉加到該反應混合物中。在該反應混合物中，水的存在量不關鍵，并且可任選地忽略。然后將該反應混合物冷卻，在劇烈攪拌下加入酸的水溶液直至水相的pH達到3-5、優選3-3．5的恒定值為止。將水相分離，用甲基叔丁基醚或甲苯洗滌，然后無需任何純化直接用于下一步反應。
在步驟4中，在披鈀炭存在下、將上述步驟3中制得的異丙基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的酸性水溶液與甲醛反應。將該反應混合物在大氣壓或大氣壓以上的壓力例如1-6巴壓力下氫化數小時。甲醛的用量不關鍵，但是可以為1-10當量(按重量計)。披鈀炭的用量為0．01-0．5摩爾當量、優選為0．05-0．2摩爾當量。然后將該反應混合物用堿例如氫氧化鈉的水溶液處理至pH約為12，并用甲基叔丁基醚萃取。將有機相分離并蒸餾，獲得了純的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
令人驚奇的是，通過將異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺轉化成相應的一磷酸鹽，我們已經能將異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺從步驟4的反應混合物中結晶出來。異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸鹽是晶體，并且是異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的穩定鹽，因此具有有利性質。在制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法中引入結晶中間體是有利的。它在其中所有中間體都是漿狀物的反應工序中引入了簡單、方便、任選以及另外的純化步驟。因此，可避免在現有技術方法中采用的消耗時間和能量的蒸餾操作。將異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的-磷酸鹽結晶生成了可通過簡單的堿化步驟轉化成相應的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的高純度中間體。
在該任選的純化步驟中，先分析異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗產物在乙酸乙酯中的含量，并調節至6-10ml乙酸乙酯／g上述步驟4制得的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗產物。異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在乙酸乙酯中的含量優選為7-9ml乙酸乙酯／g異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。將甲醇和磷酸甲醇溶液加到該分析的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺溶液中。磷酸的量應當為0．9-1．0摩爾當量、優選為0．95摩爾當量。應當將加到該分析溶液中的甲醇的總量調節至磷酸的用量。在異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在甲醇和乙酸乙酯的混合物內的所得溶液中，磷酸的濃度應當為大約5-15％(按體積計)、優選為9-11％(按體積計)。收集沉淀出的鹽，例如通過過濾或離心來收集，然后用乙酸乙酯洗滌。
然后將上述制得的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸鹽與水混合，加入氫氧化鈉水溶液將溶液pH調節至約11．5。加入甲基叔丁基醚或其它適當溶劑，分離這兩相。將有機相用水洗滌，并濃縮，獲得了純的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
通過上述步驟4制得的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗產物的最后蒸餾步驟可用該任選的純化步驟、即制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺一磷酸鹽的步驟代替。在這種情況下，優選用乙酸乙酯代替甲基叔丁基醚來萃取含有異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗產物的堿性水相。然后可通過簡單的堿化步驟將制得的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺一磷酸鹽轉化成相應的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。本領域技術人員可容易地進行該操作。
用下述非限制性實施例來更詳細地描述本發明。羅馬數字參見反應方案1和2。
實施例將該濕產物(41．8kg，67．6mol)與純化水(66L)混合，加入濃氫氧化鈉溶液至pH約為11．5，把所得兩相混合物用甲基叔丁基醚萃取。分離各相，將有機相用純化水洗滌，然后減壓濃縮。最后用薄膜蒸發器將剩余溶劑汽提出，獲得了異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺(14．28kg，56．67mol)，為油狀物，色譜純度超過了99％。MS(EI)251(10)，236(9)，86(100)．1H NMR(400MHz)δ7．1(m，1H)，6．5(m，3H)，4．0(t，2H)，3．9(t，2H)，2．9(m，1H)，2．8(t，2H)，2．3(s，3H)，1．8(m，2H)，1．0(d+t，9H)．13C NMR(50MHz)δ160．3，160．1，129．7，106．9，106．5，101．4，69．4，66．8，54．0，51．7，38．2，22．5，17．9，10．5．實測值％C，71．5；H，10．3；N，5．7；O，12．5．計算值％C，71．67；H，10．02；N，5．57；O，12．73．
權利要求
1．制備異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法，其中所述方法包括下述反應步驟步驟1 步驟2 步驟3 X=鹵素或磺酸酯步驟4
2．權利要求1的方法，其特征在于，在步驟1中使用固體不溶堿和相轉移催化劑。
3．權利要求2的方法，其特征在于，所述堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、或碳酸氫鉀。
4．權利要求2的方法，其特征在于，所述相轉移催化劑是PEG6000、溴化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、或碘化四丁基銨。
5．權利要求1的方法，其特征在于，步驟1在非質子傳遞有機溶劑中進行。
6．權利要求5的方法，其特征在于，所述非質子傳遞有機溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮。
7．權利要求1的方法，其特征在于，X是溴、氯、碘、甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、或對溴苯磺酸酯基。
8．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在大氣壓以上的壓力下進行。
9．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在1-10巴的壓力下進行。
10．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在高溫下進行。
11．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在60-110℃進行。
12．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在有另外的堿存在于反應混合物中的情況下進行。
13．權利要求1的方法，其特征在于，步驟3在作為溶劑的水存在下進行。
14．權利要求1的方法，其特征在于，步驟4中的金屬催化劑是鈀。
15．權利要求10的方法，其特征在于，所述鈀是以炭作為載體。
16．權利要求1的方法，其特征在于，步驟4中的甲醛是以甲醛水溶液形式加入的。
17．異丙基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
18．含有異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺和可藥用載體或稀釋劑的藥物制劑，其特征在于，所述異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺是依據權利要求1-16中任一項的方法制得的。
19．通過權利要求1-16中任一項的方法制得的異丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
全文摘要
本發明涉及合成異丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的新方法。此外,本發明還涉及在所述新方法中的新中間體和任選的純化步驟。另外,本發明還涉及制備含有異丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的藥物制劑的方法,和純化的異丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基」胺在藥物中的應用。
文檔編號C07C213/06GK1283177SQ98812528
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月15日 優先權日1997年12月22日
發明者U·拉松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司