專利名稱：一種氟甲基－1,1,1,3,3,3－六氟異丙基醚的合成方法
技術領域：
本發明涉及氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法。
背景技術：
氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚，分子式(CF3)2CHOCH2F，簡稱七氟醚。
在最近幾年里，研究發現氟化醚類物質可以很好地用于吸入麻醉劑領域。這些物質大致有地氟醚(CF3CHFOCH2F)、異氟烷(CF3CHClOCHF2)、異氟醚(HClFCCF2OCHF2)和氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚((CF3)2CHOCH2F)這幾種。其中氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚(以下簡稱七氟醚)具有誘導麻醉和蘇醒快速的特性，還可降低腦血管阻力、腦代謝率、腦耗氧量、心肌收縮功能和血壓，對呼吸道的刺激性明顯低于其他吸入麻醉劑，尚未見其肝腎毒性。而這恰恰又是現代吸入麻醉劑最需要的性質，七氟醚作為一種新型的吸入式麻醉劑，在國際上受到廣泛的關注和重視。
美國專利US4250334和US4469898描述了生產七氟醚的技術路線，都提到用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(分子式為(CF3)2CHOH，以下簡稱HFIP)作為反應原料。美國專利US4469898中，由HFIP同甲醛和氟化氫、質子化試劑、脫水試劑和氟化試劑反應生成七氟醚；美國專利US4250334描述了另外一條技術路線，把HFIP加入到過量的多聚甲醛和氟化氫中進行反應，同時用過量的硫酸來吸收反應過程中產生的水分。這二篇美國專利所描述合成方法，由于副產物的存在都需要對產物進行純化，而且這些副產物很難被除去；生產中使用腐蝕性極強的氟化氫試劑和硫酸對設備的防腐蝕要求較高，在一定程度上提高了七氟醚的生產成本。
美國專利US6469219提到直接氟化甲基六氟異丙基醚。直接反應需要使用極其活潑的BrF3試劑來氟化甲基六氟異丙基醚。在這個反應中需要0.5～1mol的BrF3來和0.67mol的甲基六氟異丙基醚反應，反應溫度控制在20～50℃之間。直接氟化還可以在氬氣保護下用氟氣來直接進行氟化。美國專利US5705710提到用甲氧基丙二腈和強活性氧化氟化劑三氟化溴來合成七氟醚。
此路線由含兩個腈基的甲氧基丙二腈同Br3F反應來制得七氟醚。但最終產物有兩個，一個為七氟醚，另一個為甲基六氟異丙基醚。甲基六氟異丙基醚可以從反應物中提純出來或是重新加入含Br3F的反應容器中轉化為七氟醚；而反應產物七氟醚則可通過蒸餾的方法得到。此反應可以在不需要任何溶劑參與的條件下進行，而且反應溫度也不是太過苛刻。但是這二篇美國專利US6469219和US5705710的合成方法中，都用到強活性氧化氟化劑三氟化溴Br3F，這一試劑價格比較昂貴而且具有一定危險性。

發明內容
本發明的目的是提供一種產量高(至少80％)，反應過程簡單、經濟適用、無腐蝕性、符合環保要求的七氟醚的合成方法。
為達到上述目的，采用的技術方案是1)由HFIP、1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛和氯化路易斯酸生成中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和副產物HOAlCl2。
HFIP與1，3，5-三氧雜環己烷或者低聚甲醛摩爾比為1∶1至10∶1。
氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。其中氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
反應體系在0℃和攪拌條件下按配比加入HFIP和氯化路易斯酸，直至HCl氣體排出十分鐘后，再按配比加入1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛、繼續攪拌反應約8小時后滴加6N鹽酸分解副產物HOAlCl2，然后加去離子水直至固體溶解、體系分層，取底層液可得中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
2)由中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚再與氟化試劑和溶劑反應來制取七氟醚。
氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。氟化試劑是KF、NaF、KF2H和NaF2H，CaF2中的一種。
所采用的溶劑是二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。反應溫度為30～120℃，與所選溶劑有關；反應時間控制在1～10h。加水分離提取七氟醚。
本發明采用的技術方案的優點在于原料價格比較低廉、而且不帶腐蝕性，所以對設備要求也不是很高。反應分兩步進行，操作簡便，同時反應選擇性得到了很大程度上的提高，中間體合成反應選擇性達到90％以上，七氟醚合成反應選擇性達到70％以上，副產物也比較容易去除和處理。
具體實施例方式
技術方案中第一步反應為放熱反應。當使用1，3，5-三氧雜環己烷時，反應進行得比較緩慢，過程可以得到比較平穩的控制；而當使用低聚甲醛時，反應進行得比較迅速、但放熱現象來得比較劇烈。所以第一步中，從理論上兩者都可以使用，但需按照具體情況和要求而定。而在反應中加入氯化路易斯酸是用來激活第一步中的1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛，并作為一種氯化基團來使用的。
在第一步反應中加入的HFIP(純度99％)與1，3，5-三氧雜環己烷或者低聚甲醛摩爾比為1∶1至10∶1；氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。其中氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
這個反應可以控制在-20℃～50℃溫度條件下進行。如果為了使反應能更好地進行，第一步反應的溫度可以控制在0～30℃之間。在這段溫度之間，反應的速度隨著溫度的提高而加快。反應時間則可控制在5～20h。
但是在第一步反應中生成的副產物HOAlCl2卻對氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚具有一定的毒性，會導致氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。特別是產物中的氯離子會作為一種路易斯酸，從而造成氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的降解。所以，最好除去由第一步產生的HOAlCl2，從而使中間體和產物不致于發生降解反應。除去的方法也很簡單，使用單純的沉淀就可使HOAlCl2同體系分離，回收后的HOAlCl2又可以通過進一步的反應來制取反應所需的原料氯化路易斯酸。其實從體系中除去HOAlCl2還有種更好的方法，就是通過加入酸來使其分解，譬如在反應體系中加入HCl就可以使HOAlCl2分解。還有文獻提及可以使用1mol過量的KF或是1mol過量的其他氟化堿金屬來中和HOAlCl2。
第一步反應產生的氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚中間體再與氟化試劑進行第二步反應來制取七氟醚。氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。氟化試劑選擇范圍也很廣，可以從諸如KF2H、CaF2、NaF、KF、NaF2H等氟化堿金屬中進行選擇一種。
第二步反應需要在一種溶劑中進行。這些溶劑是二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。反應一般控制在30～120℃這個反應溫度下進行，但隨著溶劑選擇的不同溫度也有個很大的變化幅度。譬如，以乙二醇為溶劑，溫度可以控制在60～95℃。而如果使用其他溶劑，反應溫度則需要更高。本氟化反應的時間可控制為1～10h。
最后還需對反應生成的七氟醚進行分離，分離可以使用蒸餾的方法，譬如閃急蒸餾。現今使用較多的方法是在產物中加入水使七氟醚從混合物中分離出來。原因是七氟醚不溶于水而反應中的其他物質或溶劑都溶于水，加入水后靜置會產生分層，下層為七氟醚，上層為溶于水的其他物質，這樣就起到了類似于分液漏斗分離的作用。
實施例1采用一個帶下出料口的50L的玻璃反應釜，其附帶一套機械攪拌裝置、一根熱電偶、一根內盤管以及一臺冷凍壓縮機。加入三氯化磷3556g(25.86mol)，將體系降到0℃后邊攪拌邊加入HFIP 4345g(48.28mol)，繼續攪拌直到HCl氣體排光，然后加入1，3，5-三氧雜環己烷2327g(25.86mol)。溫度會有所上升，到8℃左右，但隨即又會降回0℃，繼續攪拌反應8小時。隨后開始緩慢滴加6N的HCl 4L，反應是放熱反應，因此溫度會有所上升，維持在45℃。隨后加入5L去離子水攪拌，直到固體全部溶解體系明顯地分為兩層，取出底層液即可得到產物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實施例2采用一個50L的玻璃反應釜，其附帶一套機械攪拌裝置、一根熱電偶以及一個恒溫夾套。把氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚7031g(32.48mol)溶于16L二甲基亞砜中繼續攪拌，攪拌的同時加入NaF 1364g(32.48mol)對其進行氟化，然后升溫到30℃后反應1h。再加入5L去離子水攪拌，直到溶液明顯分成兩層后，取出底層液即可得到產物七氟醚。
實施例3
采用一個干燥的250ml圓底燒瓶，其附帶一根四氟攪拌棒、一根溫度計和一臺冷凍機。打開冷凍機進行冷凍，使體系溫度降到0℃后向燒瓶中加入三氯化鋁18.6g(0139mol)、HFIP31.2g(0.186mol)，通N2鼓泡十分鐘，趕走體系中不利于反應進行的HCl氣體。然后加入低聚甲醛4.18g(0.034mol)，關閉冷凍，讓其自由升至室溫后開始攪拌。反應12h后，滴加6N HCl 50ml，滴加完畢后加入50ml去離子水后即可倒入分液漏斗中進行分層，取出底層澄清液后即可得到產物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實施例4采用一個干燥的250ml圓底燒瓶，其附帶一個磁力攪拌器、一根溫度計、一根球形冷凝管和一臺冷凍機。打開冷凍機對球形冷凝管進行冷凍循環，隨后把氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚11g(0.05mol)溶入50ml乙二醇后加入燒瓶，再加入17.7g(0.3mol)KF，升溫到60℃后開啟磁力攪拌進行反應。攪拌4h后往體系中加入150ml去離子水后，倒入分液漏斗中進行分層，取出底層澄清液后即可得到產物七氟醚。
實施例5在一個干燥的100ml圓底燒瓶中加入三氯化磷56.5g(0.41mol)，然后把裝有三氯化磷的燒瓶置于冰浴之中加入HFIP 86g(0.51mol)，排出產生的HCl氣體，攪拌，十分鐘后，加入1，3，5-三氧雜環己烷4.63g(0.051mol)，繼續攪拌進行反應。反應20小時后，添加冷凝管進行回流，循環介質選擇冰與丙酮混和冷凝劑。然后在冰浴環境下開始滴加6N 30ml鹽酸，滴加完畢后聚甲醛的水解也告一段落。隨后取出產物在體系中加入50ml去離子水，即可分層出料得到中間產物氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
實施例6在室溫條件下，加入氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚2.16g(0.01mol)和10ml聚乙二醇、KF2H 7.8g(0.1mol)，采用-20℃的酒精作為循環介質，添加冷凝管進行回流。在120℃下反應10h后降溫，降到室溫后加入30ml去離子水，即可分層出料得到產物七氟醚。
以上實施例可采用核磁共振光譜和氣相色譜分析兩種方法來對產物進行表征。反應混合物的定性分析使用核磁共振光譜。核磁共振氫譜用Varian的核磁共振光譜儀在300或400MHz記錄。核磁共振碳譜在75或100MHz記錄。化學位移采用ppm作為單位，其計量則以四甲基硅烷為基準向低場記錄(TMS，化學位移為0.00)。反應混合物的定量分析使用福立9790氣相色譜。分析結果表明本發明反應選擇性得到了很大程度上的提高，中間體合成反應選擇性達到90％以上，七氟醚合成反應選擇性達到70％以上。
權利要求
1.一種氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于1)由1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛、氯化路易斯酸生成中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚和副產物HOAlCl2；2)由中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚與氟化試劑、溶劑反應，制取氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
2.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇與1，3，5-三氧雜環己烷或者低聚甲醛的摩爾比為1∶1至10∶1。
3.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述氯化路易斯酸與1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛的摩爾比為1∶1至8∶1。
4.根據權利要求1或3所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述氯化路易斯酸是三氯化磷或三氯化鋁中的一種。
5.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟1)合成方法為反應體系在0℃和攪拌條件下按配比加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇和氯化路易斯酸，直至HCl氣體排出十分鐘后，再加入1，3，5-三氧雜環己烷或低聚甲醛、繼續攪拌反應8小時后滴加6N鹽酸分解副產物HOAlCl2，然后加去離子水直至固體溶解、體系分層，取底層液可得中間體氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。
6.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于在步驟2)中所述氟化試劑與氯甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的摩爾比為1∶1至10∶1。
7.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟2)中所述氟化試劑為KF、NaF、KF2H和NaF2H，CaF2中的一種。
8.根據權利要求1所述氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚的合成方法，其特征在于所述步驟2)中所述溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇和水中的一種。
全文摘要
一種氟甲基－1，1，1，3，3，3－六氟異丙基醚的合成方法，包括以下兩步1)由1，1，1，3，3，3－六氟－2－丙醇、1，3，5－三氧雜環己烷或低聚甲醛和氯化路易斯酸生成中間體氯甲基－1，1，1，3，3，3－六氟異丙基醚和副產物HOAlCl
文檔編號C07C43/00GK101058533SQ20061014870
公開日2007年10月24日 申請日期2006年12月30日 優先權日2006年12月30日
發明者方人杰, 劉紅陽 申請人:上海滬梅化工科技發展有限公司