專利名稱：6-芐基-1-乙氧甲基-5-異丙基尿嘧啶(Emivirine)及其類似物的新合成方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物活性成分的制備方法，更具體地說是一種具有抗Hiv-I型艾滋病活性的化合物6-芐基-1-乙氧甲基-5異丙基尿嘧啶(Emivirine)及其類似物的制備方法。
背景技術：
Emivirine是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑，與HIV-I型病毒的逆轉錄酶產生非競爭性抑制，具有強效體外抗HIV活性，與AZT (齊多夫定)，d4T (斯他夫定)和3TC (拉米夫定)等許多抗HIV-I的主要藥物聯用可產生協同作用，與核苷類逆轉錄酶抑制劑之間不產生交叉耐藥。對AZT和3TC有耐藥的病毒株仍能充分保持對該藥的敏感性。該藥臨床前毒理學特性優良。動物學試驗結果顯示，該藥不會產生長期或蓄積毒性，對生育力沒有明顯影響。該藥曾在美國進入II期臨川試驗。已有的Emivirine的合成路線主要有兩條。一條是以5_異丙基尿嘧啶為原料， 經N-I位取代后，在強堿條件下與苯甲醛發生親核取代反應，最后將羥基乙酰化后氫化脫除，得最終產物(Masanori B 等，Nucleosides，Nucleotides Nucleic Acids. 1995,14 575-583 ；Ubasawa 等，1996，JP 08003143 ；Cazaux 等，1999，FR 2779722 ；Otani, Hiroshi 等，2001，JP2001114767)，路線如 Scheme 1 所示。
權利要求
1.通式(IV)的新制備方法
2.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于合成6-芐基-1-乙氧甲基-5-異丙基尿嘧啶(Emirivine)，即η為1，R1為苯基，R2為異丙基，R3為乙基。
3.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于步驟(1)關鍵中間體(I)由丙二酸環異丙酯與酰鹵在有機堿的存在下，在反應溶劑中，一定溫度下進行數小時的發生親核取代反應，再在乙醇中回流醇解獲得，其中隊與通式(IV)的化合物相同。
4.根據權利要求3所述合成方法其特征在于步驟(1)的親核取代反應以有機堿為去酸劑，有機堿選自三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺。
5.根據權利要求3所述合成方法其特征在于步驟(1)的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、 丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈。
6.根據權利要求3所述合成方法其特征在于步驟(1)的反應溫度為-10°C 30°C，反應時間為1 6小時。
7.根據權利要求1所述合成方法，其特征在于步驟O)關鍵中間體(II)由式I化合物與鹵化物在有機堿或無機堿的存在下，在反應溶劑中，一定溫度下進行數小時的親核取代反應獲得，其中，1^ 與通式(IV)的化合物相同。
8.根據權利要求7所述合成方法其特征在于步驟(2)的親核取代反應以有機堿為去酸劑，有機堿選自醇鈉、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
9.根據權利要求7所述合成方法其特征在于步驟O)以無機堿為去酸劑，無機堿選自 NaOH, KOH、CsOH, Ba (OH) 2、Mg (OH) 2、Ca (OH)、Sr (OH)2, KHCO3> K2CO3> Na2C03、CsCO3.。
10.根據權利要求7所述合成方法其特征在于步驟O)的溶劑選自DMF、DMS0、四氫呋喃、二氧六環、吡咯烷酮類。
11.根據權利要求7所述合成方法其特征在于步驟(2)的反應溫度為20°C 160°C，反應時間為2 10小時。
全文摘要
通式(IV)的新合成方法，式中，n為1，2或3；R1選自苯基、萘基、環戊基、環己基；R2選自C1-C4烷基、乙烯基、甲酰基；R3選自甲基、乙烯基、環己基、苯基。本發明提供以丙二酸環異丙酯(Meldrum’s Acid)為原料的新合成方法。該方法所有原料和試劑簡單易得，操作簡便，并且易于在多位點同時改造，使得設計新藥物分子時具有更大的選擇空間，增加這類化合物成藥的可能性。
文檔編號C07D239/54GK102206187SQ20101013676
公開日2011年10月5日 申請日期2010年3月31日 優先權日2010年3月31日
發明者劉俊義, 李立, 王孝偉, 高宇 申請人:北京大學