一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] GABAa受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質受體。GABA &受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABA a受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。
[0003] 式（I)所示的化合物是一類異丙基苯酚衍生物，其結構在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受體激動劑，具有麻醉維持和麻醉誘導臨床應用前 景。


【發明內容】

[0005] 本發明涉及一種式（I)所示的化合物及其中間體的新的制備方法。
[0006] 具體而言，本發明提供一種式（I)所示的化合物的制備方法：
[0008] 化合物（XV)發生水解反應生成化合物（I);
[0010] R1選自C 6~C i。芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進一步被0 至5個選自C1-C4烷基、C 1-C4直鏈或支鏈烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的 雜芳基含有1至3個選自N、0或S的雜原子；優選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、 3-溴苯基呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更優選苯基、萘-1-基 或萘-2-基；進一步優選苯基；
[0011] R2選自C1-C4烷基，優選甲基、乙基、丙基或異丙基；更優選甲基、乙基或異丙基； 進一步優選甲基或乙基。
[0012] 本發明優選方案，一種式（I)所示的化合物的制備方法：
[0014] 化合物（XV)發生水解反應生成化合物（I);
[0016] 應中使用的溶劑沒有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應的 溶劑都可以使用，所述的溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、酮類溶劑、酯類溶 劑、腈類溶劑和水中的一種或多種；其中優選選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；更優選丙酮、乙醇、異丙醇、四 氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈和水中的一種或多種；進一步優選四氫呋喃、1，4-二氧六環和 水中的一種或多種；
[0017] 所述的反應加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種； 其中，優選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N, N-二異丙基乙胺中的一種或多種；更優選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中 的一種或多種，進一步優選氫氧化鉀或氫氧化鈉。
[0018] 本發明優選的實施方案，反應溫度沒有特別的限制，其中，優選20°C~100°C;更優 選20°C~80°C ;進一步優選60°C~80°C ;再進一步優選65°C~75°C。
[0019] 本發明優選的實施方案，反應時間與投料量、反應中使用的溶劑、堿性試劑的種類 及其用量和反應溫度有關，反應時間較佳的以檢測反應完全為止，通常采用薄層色譜、液相 色譜或氣相色譜進行檢測，一般為〇. 5至3小時，優選0. 5至2小時。
[0020] 根據本發明優選的實施方案，其中：
[0021] R1選自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
[0022] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0023] 反應中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；
[0024] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鋰、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種；
[0025] 反應溫度為60 °C~80 °C。
[0026] 根據本發明另一優選的實施方案，其中：
[0027] R1選自苯基；
[0028] R2選自甲基；
[0029] 反應中使用的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈和水中 的一種或多種；
[0030] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中的一種或多種；
[0031] 反應溫度為65°C~75°C。
[0032] 根據本發明另一優選的實施方案，其中：
[0033] R1選自苯基；
[0034] R2選自甲基；
[0035] 反應中使用的溶劑選自1，4-二氧六環、水或其組合；
[0036] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0037] 反應溫度為65°C~75°C。
[0038] 本發明同時提供一種式（XV)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步 驟：
[0039] a.將化合物（XII)與拆分試劑化合物（XIII)發生反應生成化合物（XIV);
[0040] b.化合物（XIV)通過拆分得到非對映異構體化合物（XV);
[0042] R1的定義與化合物（XV)的定義一致，R 2的定義與化合物（XV)的定義一致。
[0043] 本發明優選方案，提供一種式（XV)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以 下步驟：
[0044]
[0045] 步驟a中包含下列步驟：溶劑中，化合物（XII)與化合物（XIII)在堿性試劑作用 下發生反應生成化合物（XIV);
[0046] 反應中使用的溶劑沒有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用，其中，所述的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑中的一 種或多種；優選四氫呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷或石油醚；更優選四氫呋喃或正庚烷；
[0047] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯、1，8-雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種；更優選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中 的一種或多種；進一步優選三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或其組合；
[0048] 步驟b中包含下列步驟：溶劑中，化合物（XIV)通過結晶法拆分得到非對映異構體 化合物（XV);其中，所述的溶劑選自異丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的一種或 多種。
[0049] 本發明的優選的實施方案，步驟a :反應溫度沒有特別的限制，其中優選20°C~ l〇〇°C ;更優選25~85°C。反應的溫度與反應的溶劑有直接關系：當優選的反應溶劑為正 庚烷時，反應的溫度優選20°C~40°C，更優選25°C~35°C，進一步優選28°C~33°C ;當優 選的反應溶劑為四氫呋喃時，反應的溫度優選50°C~70°C，進一步優選60°C~70°C，特別 優選65°C~70°C。
[0050] 本發明的優選的實施方案，步驟a:反應時間因投料量、反應中使用的溶劑、堿性 試劑的種類及其用量和反應溫度有所不同，反應時間較佳的以檢測反應完全為止，通常采 用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測；
[0051] 步驟b :重結晶拆分所用的時間與化合物（XIV)的投料量、溶劑、化合物（XIV)與 溶劑的比例和結晶的溫度有所不同。
[0052] 本發明同時提供一種式（XII)所示的化合物的制備方法：
[0054] 化合物（A)在首先在脫醇羥基試劑作用下發生脫醇羥基反應，然后在本領域常規 的脫酚羥基保護條件下發生脫酚羥基保護基反應生成化合物（XII);
[0055] 或者化合物（A)首先在本領域常規的脫酚羥基保護條件下發生脫酚羥基保護基 反應，然后在脫醇羥基試劑作用下發生脫醇羥基反應生成化合物（XII);
[0056] 或者化合物（A)通過"一鍋法"反應同時發生脫醇羥基反應或者去酚羥基保護反 應生成化合物（XII);
[0058] R選自酚羥基保護基。
[0059] 本發明全文中的"酚羥基保護基"是指用于酚羥基保護的基團，該基團適用于保 護酚羥基，使酚羥基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之后該基 團容易除去。在《有機合成中的保護基》（華東理工大學有機化學教研室譯，榮國斌校， 華東理工大學出版社，2004;原書為 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和鄰二苯酸的保護一章對 酚羥基保護基做了詳細介紹。本說明書將《有機合成中的保護基》中第249-276頁引用作 為本說明書的一部分。
[0060] 所述的酚羥基保護基優選芐基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅 基、三異丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基 甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、
一氯乙酰基、二氯 乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或叔丁基酰基，所述的芐基、芐氧基甲基或苯甲酰基任選地 被〇至5個選自（；~C 4烷基、C C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；優選芐基， 所述的芐基任選地被〇至5個選自C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所 取代；更優選芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基或2, 3, 4-三甲氧基節 基；進一步優選芐基或4-甲氧基芐基；特別優選芐基。
[0061] 所述的脫酚羥基保護基反應的條件為本領域常規的條件，反應中使用的溶劑沒 有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應的溶劑都可以使用，具體條 件的選擇可參考《有機合成中的保護基》（華東理工大學有機化學教研室譯，榮國斌校， 華東理工大學出版社，2004;原書為 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和鄰二苯酸的保護一章對 酚羥基保護的去保護中條件。
[0062] 本發明的一種優選方案，式（XII)所示的化合物的制備方法：
[0064] 化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發生脫醇羥基反應，然后在還原劑和催 化劑的作用下發生脫酚羥基保護基反應生成化合物（XII);
[0065] 或者化合物（IX)首先在還原劑和催化劑的作用下發生脫酚羥基保護基反應，然 后在脫醇羥基試劑作用下發生脫醇羥基反應生成化合物（XII);
[0066] 或者化合物（IX)在還原劑和催化劑的作用下同時發生脫醇羥基反應和脫酚羥基 保護基反應生成化合物（XII);
[0068] Ar選自苯基，且所述的苯基任選地被0至5個選自C1~C 4烷基、C廣C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代，優選苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基，更優選苯基。
[0069] 本發明制備化合物（XII)更優選的方案，其中：
[0070] Ar選自苯基，且所述的苯基任選地被0至5個選自C1- C 4烷基、C廣C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代；優選苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更優選苯基；
[0071] 化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發生脫醇羥基反應，然后在還原劑和催 化劑的作用下發生脫酚羥基保護基反應生成化合物（XII);
[0072] 或者化合物（IX)首先在還原劑和催化劑的作用下發生脫酚羥基保護基反應，然 后在脫醇羥基試劑