一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及噻唑化合物合成技術領域，具體涉及一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲 基）噻唑的合成方法。
【背景技術】
[0002] 利托那韋（Ritonavir)是HIV-I和HIV-2的天冬氨酸蛋白酶的強效抑制劑，阻斷 該酶促使產生形態學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態， 從而減慢HIV在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展。
【主權項】
1. 一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特征在于，包括下列步驟： (1) 加成：將起始原料2, 2-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷溶解在溶劑中，加入鹵代 試劑進行加成反應，得到雙鍵加成的中間體直接用于下一步反應；所述的鹵代試劑的用量 與2, 2-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷的摩爾比為1?3 :1，所述溶劑的用量與2, 2-二 甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷的重量比為2. O?40 :1 ; (2) 縮合：在步驟（1)中得到的雙鍵加成中間體產物中加入脫水劑和硫代異丁酰胺 進行縮合反應，得到2-異丙基-4-羥甲基噻唑；脫水劑的用量與2, 2-二甲基-4-亞甲 基-1，3-二噁烷的重量比為0. 1?3山硫代異丁酰胺的用量與2, 2-二甲基-4-亞甲 基-1，3-二噁烷的摩爾比為0. 1?I : 1 ; (3) 氯代：將步驟（2)得到的2-異丙基-4-羥甲基噻唑溶于二氯甲烷中，加入氯代試劑 反應10小時，得到2-異丙基-4-氯甲基噻唑； (4) 取代：步驟（3)得到的2-異丙基-4-氯甲基噻唑與甲胺水溶液進行取代反應，得到 2_異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑。
2. 根據權利要求1所述的一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特 征在于，步驟（1)中所述的鹵代試劑為氯氣、氯代丁二酰亞胺、液溴或溴代丁二酰亞胺。
3. 根據權利要求1所述的一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特征 在于，步驟（1)中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或水。
4. 根據權利要求1所述的一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特 征在于，步驟（1)中所述溶劑的用量與2, 2-二甲基-4-亞甲基-1，3-二噁烷的重量比為 3. 0 ?20 :1。
5. 根據權利要求1所述的一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特 征在于，步驟（1)中所述反應的溫度為35°C至所用溶劑的沸點，反應時間1?10小時。
6. 根據權利要求1所述的一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基）噻唑的合成方法，其特 征在于，步驟（2)中所述的脫水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、硫酸、4A分子篩或無水碳酸 鉀。
【專利摘要】本發明公開了一種2-異丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法，以2,2-二甲基-4-亞甲基-1,3-二噁烷為起始原料，與鹵代試劑發生加成反應后進一步與硫代異丁酰胺縮合生成2-異丙基-4-羥甲基噻唑，之后經過氯代得到2-異丙基-4-氯甲基噻唑，最后與甲胺進行取代反應，得到2-異丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑。本發明方法路線新穎，避免使用劇毒化學品做原料，操作簡單，條件溫和，具有工業化的發展潛質。
【IPC分類】C07D277-28
【公開號】CN104557763
【申請號】CN201410845778
【發明人】劉艷琴, 林志剛, 徐軍, 闕利民, 江岳恒, 蔡彤
【申請人】南通雅本化學有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月31日