專利名稱：N－保護天冬甜肽的制備方法
技術領域：
本發明是N(N代表氨基，以下同)-保護天冬甜肽的制備方法，涉及多肽的合成方法，特別是關于二肽甜味劑的合成方法。
天冬甜肽(α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)是一種具有蔗糖甜度200倍的天然型二肽甜味劑，具有甜度高、熱值低、口感佳、無毒副作用等優點，廣泛的應用于食品、飲料領域。
自從1969年Muzar有關該二肽合成的第一篇文獻報道(J.Am.Chem.Soc，1969；912684)以來，已經有大量的文獻報道其合成。一類是酸酐法，將L-天冬氨酸制成N-保護的天冬氨酸酐，再與L-苯丙氨酸甲酯進行接肽反應，制成N-保護的天冬甜肽，然后脫除保護基而得天冬甜肽。如US 5,334,746；US 4,684,745；JP 56-75,053；EP 221,878等。其中的美國專利具有路線短的優點，但收率低，有β-異構體的產生，增加了分離、回收工序，不利于工業化生產。日本專利利用硫代羰基進行N-保護，雖然無β-異構體，但合成的天冬甜肽因含硫而具有不愉快的異味。歐洲專利用羰基進行N-保護，也無β-異構體，但因制備N-保護的天冬酸酐時需用劇毒的光氣而限制了工業化生產。另一類是噁唑烷酮法，將L-天冬氨酸進行N-保護后，與醛類化合物反應制成噁唑烷酮，再經接肽反應，脫保護基而得天冬甜肽。如JP 87-164,692；JP 91-255,093。此法具有高選擇性和高產率，但接肽反應是用苯、二氯甲烷等有毒溶劑，對環保和工人健康都不利，接肽產物用Pd/C還原，增加了生產成本。還有許多關于接肽中間體天冬氨酸的噁唑烷酮的研究，如Ber 95，1009-15；Khim.Geterotsikl Soedin 1978，(11)1472-3；Synthesis 1989，542等，但這些研究存在以下缺點1、將天冬氨酸經N-保護后再與醛類化合物反應制備噁唑烷酮，這種兩步法使步驟及輔助試劑增多，因而總收率降低，生產成本增加；2.保護基試劑價格昂貴，不易脫保護；3.接肽產物中N-羥甲基在酸性條件下不易水解脫去。
本發明的目的在于提供一種無β-異構體生成的區域選擇性合成N-保護的天冬甜肽的制備方法，從L-天冬氨酸出發一步合成N-保護的噁唑烷酮，形成肽鍵的反應中使用低毒或無毒溶劑，并同時脫去保護基，產物收率高，生產成本低。
本發明的目的是這樣實現的以L-天冬氨酸、酰化劑、活性羰基化合物為原料，在醋酸酐、醋酸存在下，進行噁唑烷酮化反應，一步合成2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸，將此產物在低毒或無毒的極性溶劑中與L-苯丙氨酸甲酯或其鹽、堿進行接肽反應，制得N-保護的天冬甜肽，其中a、噁唑烷酮化反應中，酰化劑為甲酸或醋酸酐，活性羰基化合物為三氯乙醛、三溴乙醛、六氯丙酮、六氟丙酮，其用量比為L-天冬氨酸(摩爾)∶酰化劑(摩爾)∶活性羰基化合物(摩爾)∶醋酸酐(摩爾)∶醋酸(升)＝1∶1.2～4.0∶1.2～4.0∶2.5～10.0∶0.5～2.0，反應溫度為30℃～100℃，反應時間為6～30小時；b、接肽反應中溶劑為醋酸酯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環，用量比為L-苯丙氨酸甲酯(摩爾)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩爾)∶溶劑(升)＝1∶1～1.5∶0.5～3，或L-苯丙氨酸甲酯鹽(摩爾)∶堿(摩爾)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩爾)∶溶劑(升)＝1∶1～1.5∶1～1.3∶0.5～3。反應溫度為20℃～100℃，反應時間為4～30小時。
其中的酰化劑用甲酸時產物N-保護基為甲酰基，可以直接使用的甲酸濃度為80％-98％。用醋酸酐時產物N-保護基為乙酰基。活性羰基化合物用于與天冬氨酸的氨基和α-羧基形成五元雜環化合物-噁唑烷酮，并決定2-取代基的種類。醋酸酐用于脫除甲酸中水份和反應過程中產生的水，同時將甲酸轉化成甲酸乙酸酐，后者是更有效的甲酰化試劑；在進行乙酰化時，則直接作為酰化劑。
醋酸作為溶劑，同時還起催化作用。反應結束后醋酸可回收再利用。
L-苯丙氨酸甲酯鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽。
堿為堿金屬或堿土金屬的有機酸鹽、叔胺，如醋酸鹽、三乙胺等。
噁唑烷酮化反應時的最佳溫度為50℃～85℃。
本發明的具體操作為將L-天冬氨酸、酰化劑、活性羰基化合物、醋酸酐、醋酸按配比在攪拌下進行噁唑烷酮化反應，反應結束后除去醋酸，加入鹵代烷烴溶解，冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得噁唑烷酮產物，將此產物與接肽溶劑、L-苯丙氨酸甲酯或其鹽按配比在攪拌下進行接肽反應，反應結束后，除去溶劑，加水洗滌，干燥得N-保護的天冬甜肽。
本發明所制備的N-保護的天冬甜肽在醇、鹽酸、水的混合溶液中很容易脫去保護基而得天冬甜肽。
本發明是將現有技術中的兩步法并為一步制備噁唑烷酮，區域選擇性合成N-保護的天冬甜肽，無β-異構體生成，合成路線短，反應產率高，所用溶劑低毒或無毒，生產成本低，有利于工業化生產。
下面是本發明的實施例。實施例一在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，11毫升(0.248摩爾)85％甲酸和60毫升(0.64摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入19.5毫升(0.2摩爾)三氯乙醛和100毫升乙酸，油浴加熱，升溫至75℃，反應15小時得一淡黃色澄明液，50℃以下減壓除去溶劑，得一棕色油狀液，加入30毫升二氯甲烷溶解，-10℃冷凍，析出晶體，過濾，石油醚洗滌，干燥得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸20.5克，產率70.6％。MP125～127℃(分解)。
在100毫升三頸瓶中加入上述的噁唑烷酮11.62克(0.04摩爾)和40毫升四氫呋喃，機械攪拌下，室溫滴加7.16克(0.04摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，40℃恒溫反應12小時，減壓除去溶劑，殘渣加水20毫升，稀氫氧化鈉溶液中和至PH9，乙醚20毫升×2洗滌，水層用稀鹽酸中和至PH2-3，冷凍，過濾，冰水洗滌，干燥得白色的N-甲酰基-天冬甜肽9.92克，產率77.0％。MP∶132～135℃。
在2毫升甲醇、3.5毫升水和1.8毫升37％鹽酸的混合溶劑中，加入上述的N-甲酰基-天冬甜肽6.44克(0.02摩爾)，于55℃反應1小時，-10℃下冷卻析出晶體，過濾，得天冬甜肽鹽酸鹽。將此鹽酸鹽溶于4毫升水，用碳酸鈉調PH值為4.8，析出固體。過濾，干燥，得天冬甜肽4.41克，產率75％，MP240～243℃，[α]20D＝15.0(4％，甲酸)。實施例二在100毫升三頸瓶中加入8.62克(0.04摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、40毫升四氫呋喃和3.28克(0.04摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘后，加入11.62克(0.04摩爾)按實施例一制的噁唑烷酮，25℃恒溫反應23小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽10.26克，產率79.7％。實施例三在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，7毫升(0.158摩爾)85％甲酸和40毫升(0.42摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入19.5毫升(0.2摩爾)三氯乙醛和60毫升乙酸，油浴加熱，升溫至60℃，反應24小時，反應條件、操作按實施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸16.0克，產率55.1％。
在100毫升三頸瓶中加入40毫升乙酸乙酯和5.81克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，25℃恒溫反應23小時，直接過濾，冰水洗滌，得N-甲酰基-天冬甜肽4.60克，產率71.4％。實施例四在100毫升三頸瓶中加入60毫升乙酸乙酯、12.93克(0.06摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和4.92克(0.06摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入17.45克(0.06摩爾)按實施例三制備的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應7小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽14.3克，產率74.0％。實施例五在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，8.5毫升(0.198摩爾)88％甲酸和50毫升(0.53摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入19.5毫升(0.2摩爾)三氯乙醛和100毫升乙酸，油浴加熱，升溫至75℃，反應15小時反應條件、操作按實施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸18.9克，產率65.1％。
在100毫升三頸瓶中加入上述的噁唑烷酮6.4克(0.022摩爾)和40毫升乙酸丁酯，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，40℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.28克，產率82.0％。實施例六在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入8.12克(0.028摩爾)按實施例五制備噁唑烷酮化合物，25℃恒溫反應24小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.51克，產率85.5％。實施例七在500毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，11毫升(0.255摩爾)88％甲酸和80毫升(0.85摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入24.5毫升(0.25摩爾)三氯乙醛和150毫升乙酸，油浴加熱，升溫至85℃，反應10小時，反應條件、操作按實施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸21.8克，產率75.0％。
在100毫升三頸瓶中加入40毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入6.39克(0.022摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，40℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.06克，產率78.6％實施例八在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入6.97克(0.024摩爾)按實施例七制備的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應7小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.32克，產率82.6％。實施例九在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，13.3毫升(0.30摩爾)85％甲酸和50毫升(0.53摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入14.7毫升(0.15摩爾)三氯乙醛和100毫升乙酸，油浴加熱，升溫至80℃，攪拌12小時得一淡黃色澄明液，低于50℃減壓除去溶劑，得一棕色油狀液，加入30毫升1，2-二氯乙烷溶解，-10℃冷凍，析出晶體，過濾，石油醚洗滌，干燥，得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸14.8克，產率50.8％。
在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和2.02克(0.02摩爾)三乙胺，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應8小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.86克，產率75.5％。實施例十在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和2.85克(0.02摩爾)醋酸鎂，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)按實施例九制備的噁唑烷酮化合物，40℃恒溫反應10小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽3.56克，產率55.2％。實施例十一在500毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，50毫升(0.53摩爾)乙酸酐和150毫升乙酸，室溫攪拌15分鐘后，加入24.5毫升(0.25摩爾)三氯乙醛，油浴加熱，60℃反應15小時，反應條件、操作按實施例九得2-三氯甲基-3-N-乙酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸19.6克，MP130～133℃，產率64.4％。
在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.62克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入6.1克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，40℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例三得N-乙酰基-天冬甜肽4.46克，產率66.4％。MP140～142℃。實施例十二在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，30毫升(0.32摩爾)乙酸酐和50毫升乙酸，室溫攪拌15分鐘后，加入17.5毫升(0.18摩爾)三氯乙醛，油浴加熱，85℃反應10小時，反應條件、操作按實施例一得2-三氯甲基-3-N-乙酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸16.0克，產率52.4％。
在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入6.1克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應8小時，反應條件、操作按實施例三得N-乙酰基-天冬甜肽4.85克，產率72.2％。實施例十三在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，16毫升(0.37摩爾)88％甲酸和70毫升(0.74摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入53克(0.2摩爾)六氯丙酮和100毫升乙酸，油浴加熱，升溫至50℃，反應15小時.反應條件、操作按實施例一得2，2-二-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸14.8克，產率36.3％。
在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入8.12克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應8小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.68克，產率72.7％。實施例十四在250毫升圓底燒瓶中加入13.4克(0.1摩爾)L-天冬氨酸，11毫升(0.255摩爾)88％甲酸和50毫升(0.53摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入66.3克(0.25摩爾)六氯丙酮和120毫升乙酸，油浴加熱，升溫至90℃反應8小時，反應條件、操作按實施例九得2，2-二-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸21.8克，產率53.4％。
在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入8.12克(0.02摩爾)上述的噁唑烷酮化合物，35℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.16克，產率64.6％。實施例十五在2000毫升圓底燒瓶中加入134克(1摩爾)L-天冬氨酸，110毫升(2.55摩爾)85％甲酸和700毫升(7.4摩爾)乙酸酐，室溫攪拌15分鐘后，加入195毫升(2.0摩爾)三氯乙醛和800毫升乙酸，油浴加熱，升溫至75℃，反應15小時得淡黃色澄明液，50℃以下減壓除去溶劑，得一棕色油狀液，加入250毫升二氯甲烷溶解，-10℃冷凍析出晶體，過濾，石油醚洗滌，干燥得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸210克，產率72.3％。
在100毫升三頸瓶中加入上述的噁唑烷酮5.82克(0.02摩爾)和30毫升乙醚，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，40℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例一得白色的N-甲酰基-天冬甜肽3.53克，產率54.8％。實施例十六在100毫升三頸瓶中加入按實施例十五制備的噁唑烷酮5.82克(0.02摩爾)和30毫升二氧六環，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，40℃恒溫反應10小時，反應條件、操作同實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽4.90克，產率76.1％。實施例十七在100毫升三頸瓶中加入30毫升二氧六環、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)按實施例十五制備的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應8小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.22克，產率81.1％。實施例十八在100毫升三頸瓶中加入按實施例十五制備的噁唑烷酮5.82克(0.02摩爾)和30毫升乙酸甲酯，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，30℃恒溫反應15小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.06克，產率78.6％。實施例十九在100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸甲酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)按實施例十五制備的噁唑烷酮化合物，60℃恒溫反應8小時，反應條件、操作按實施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.20克，產率80.7％。實施例二十100毫升三頸瓶中加入40毫升乙酸丙酯、4.32克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.97克(0.024摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)按實施例十五制備的噁唑烷酮化合物，40℃恒溫反應12小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.34克，產率82.9％。實施例二十一在100毫升三頸瓶中加入按實施例十五制備的噁唑烷酮8.12克(0.028摩爾)和30毫升乙酸丙酯，機械攪拌下，室溫滴加3.58克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯，滴加完畢，40℃恒溫反應10小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.46克，產率84.7％。實施例二十二100毫升三頸瓶中加入30毫升乙酸丙酯、4.31克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.64克(0.02摩爾)醋酸鈉，室溫機械攪拌15分鐘，加入5.82克(0.02摩爾)按實施例十五制備的噁唑烷酮化合物，90℃恒溫反應5小時，反應條件、操作按實施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.43克，產率68.8％。
權利要求
1.一種N(N代表氨基，以下同)-保護的天冬甜肽的制備方法，其特征在于以L-天冬氨酸、酰化劑、活性羰基化合物為原料，在醋酸酐、醋酸的存在下，進行噁唑烷酮化反應，一步合成2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸，將此產物再于低毒或無毒的極性溶劑中與L-苯丙氨酸甲酯或其鹽、堿進行接肽反應，制得N-保護的天冬甜肽，其中a、噁唑烷酮化反應中，酰化劑為甲酸、醋酸酐，活性羰基化合物為三氯乙醛、三溴乙醛、六氯丙酮、六氟丙酮，其用量比為天冬氨酸(摩爾)∶酰化劑(摩爾)∶活性羰基化合物(摩爾)∶醋酸酐(摩爾)∶醋酸(升)＝1∶1.2～4.0∶1.2～4.0∶2.5～10.0∶0.5～2.0，反應溫度為30℃～100℃，反應時間為6～30小時。b、接肽反應中溶劑為醋酸酯、乙醚、四氫呋喃、二氧六環，用量比為L-苯丙氨酸甲酯(摩爾)2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩爾)∶溶劑(升)＝1∶1～1.5∶0.5～3，或L-苯丙氨酸甲酯鹽(摩爾)∶堿(摩爾)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩爾)∶溶劑(升)＝1∶1～1.5∶1～1.3∶0.5～3 反應溫度為20℃～100℃，反應時間為4～30小時
2.根據權利要求1所述的N-保護的天冬甜肽的制備方法，其特征在于接肽反應中的L-苯丙氨酸甲酯鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽，堿為堿金屬或堿土金屬的有機酸鹽，叔胺，如醋酸鹽，三乙胺。
3.根據權利要求1所述的N-保護的天冬甜肽的制備方法，其特征在于噁唑烷酮化反應時的最佳溫度為50℃～85℃。
4.根據權利要求1所述的N-保護的天冬甜肽的制備方法，其特征在于甲酸的濃度可用80％～98％
5.根據權利要求1所述的N-保護的天冬甜肽的制備方法，其特征在于噁唑烷酮化反應時噁唑烷酮的析出試劑為鹵代烷烴。
全文摘要
本發明是N(N代表氨基,以下同)－保護天冬甜肽的制備方法,從L－天冬氨酸出發,一步合成N－保護的噁唑烷酮,在接肽反應中使用醋酸酯等低毒或無毒溶劑,該方法無β－異構體生成,合成路線短,生產成本低,反應產率高,有利于工業化生產。
文檔編號C07K5/00GK1174844SQ9611768
公開日1998年3月4日 申請日期1996年8月28日 優先權日1996年8月28日
發明者楊桂樹, 李艷, 陳志勇, 岳智洲, 宓愛巧, 蔣耀忠 申請人:中國科學院成都有機化學研究所