專利名稱：雜環天冬氨酰蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環天冬氨酰蛋白酶抑制劑、含所述化合物的藥物組合物、它們在治療心血管疾病、認知疾病和神經變性疾病中的用途以及它們作為人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D和原蟲酶抑制劑的用途。
背景技術：
迄今已知，A1(胃蛋白酶樣)家族的8種人類天冬氨酸蛋白酶涉及各種病理病癥胃蛋白酶A和C、腎素、BACE、BACE2、Napsin A、組織蛋白酶D。
人們已經確認腎素-血管緊張素系統(RAS)在調節血壓及體液電解質中的作用(Oparil，S.等，N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管緊張素-II是一種強效血管收縮劑和刺激腎上腺醛固酮釋放的物質，由前體十肽血管緊張素-I加工得到，而十肽血管緊張素-I又由血管緊張素原通過腎素酶加工產生。還發現血管緊張素-II參與血管平滑肌細胞生長、發炎、活性氧中間體的產生及血栓形成，并影響動脈粥樣化形成及血管損傷。在臨床上，通過拮抗血管緊張素-I的轉化而中斷血管緊張素-II的產生，由此獲得的益處是大家所熟知的，并且市場上也有許多ACE抑制劑藥物。預計阻斷血管緊張素原至血管緊張素-I的早期轉化(即抑制腎素酶)，可產生類似但并不完全相同的效果。因為腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管緊張素原，所以人們認為，抑制腎素將會減少出現調控高血壓的副作用以及血管緊張素-II調節的相關癥狀。
另一種蛋白酶，即組織蛋白酶D涉及溶酶體生源及蛋白質靶向，還可能參與抗原加工及肽片段的呈遞。組織蛋白酶D涉及許多疾病，包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、結締組織病、肌肉萎縮癥及乳腺癌。
阿爾茨海默病(AD)是最終致命的進行性神經變性疾病。疾病的進程伴隨著與記憶、推理、定向以及判斷相關的認知功能的逐漸喪失。行為變化(包括精神錯亂、抑郁和攻擊行為)也表明了疾病的進程。相信是因為海馬和大腦皮層中神經元功能改變和神經元損失而導致認知及行為功能障礙。現有的AD治療是治標性治療，雖然它們可以改善認知障礙和行為障礙，但是并不能阻止疾病的進程。因此，不符合中止疾病進程的AD治療的醫學要求。
AD的病理標志是胞外β淀粉狀蛋白(Aβ)斑的沉積以及由異常磷酸化τ(tau)蛋白構成的胞內神經原纖維纏結。AD患者在已知對記憶和認知很重要的腦區出現了特征性Aβ沉積。相信Aβ是神經元細胞損傷以及與認知和行為衰退相關的功能障礙的根本病原體。淀粉狀蛋白斑主要包含由40-42個氨基酸殘基構成的Aβ肽，Aβ肽通過加工淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)產生。通過多種不同的蛋白酶活性加工APP。β分泌酶在對應于Aβ的N端位置切割APP，然后γ分泌酶在其C端位置切割APP，得到Aβ肽。APP還可被α分泌酶切割，產生分泌型非淀粉狀蛋白生成片段(通常稱為可溶性APP)。
一種稱為BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鑒定為在對應于Aβ肽的N端位置負責切割APP的β分泌酶。
累積的生物化學證據及遺傳學證據表明，Aβ在AD的病因中起主要作用。例如，已證實Aβ在體外及注入嚙齒動物腦后對神經元細胞都具有毒性。而且，已知在遺傳性早發作性AD中存在已確認的APP突變或早老蛋白。這些突變增加了Aβ的生成，被認為是AD的病因。
因為Aβ肽的形成是β分泌酶活性的結果，所以抑制BACE-1應該可抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一種用于AD及其它由Aβ斑沉積引起的認知疾病和神經變性疾病的治療方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原體。在臨床上已證明，為HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的化合物(例如茚地那韋、利托那韋和沙奎那韋)使得病毒負荷降低。因此，預計本發明化合物可用于治療AIDS。傳統上，研究人員的主要目標是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一種與腎素相關的天冬氨酰蛋白酶。
此外，人類T細胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一種人反轉錄病毒，在臨床上與成人T細胞白血病和其它慢性疾病有關。象其它反轉錄病毒一樣，HTLV-1需要天冬氨酰蛋白酶來加工病毒前體蛋白，產生成熟病毒體。這使得天冬氨酰蛋白酶成為抑制劑設計的富有吸引力的靶。Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis ofInhibitors for the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的純化及用于治療HTLV-I感染的抑制劑的合成)，55thSoutheast RegionalMeeting of the American Chemical Society(第55屆美國化學學會東南區會議)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641 CAPLUS。
瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是瘧原蟲的必需天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酸蛋白酶——瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(特別是I、II、IV及HAP)的化合物正被開發用于治療瘧疾。Freire等，WO2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivaxare Highly conserved in wild isolates(間日瘧原蟲的天冬氨酸蛋白酶在野生分離株中高度保守)，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代碼9435800。而且，靶向天冬氨酸蛋白酶——瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)所用的化合物已用于殺滅瘧原蟲，由此治療受其困擾的患者。某些化合物還具有對組織蛋白酶D的抑制活性。
發明概述本發明涉及具有以下結構式I的化合物或者其立體異構體、互變異構體或者藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中W為化學鍵、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-；X為-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提條件是當X為-O-時，則U不為-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-；U為化學鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b為1或2；前提條件是當W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時，則U不為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提條件是當X為-N(R5)-且W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時，則U不為化學鍵；R1、R2和R5獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2，前提條件是R1和R5不同時選自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；R3、R4、R6和R7獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；前提條件是當U為-O-或-N(R5)-時，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當W為-O-或-N(R5)-時，則R3和R4不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當X為-N(R5)-、W為-C(O)-且U為化學鍵時，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-CN、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；或者R3、R4、R6和R7與它們所連接的碳原子一起構成3-7元環烷基或3-7元環烷基醚，并且它們任選被R14取代；或者R3和R4或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起構成多環基團，例如 其中M是-CH2-、S、-N(R19)-或O，A和B獨立地為芳基或雜芳基，q為0、1或2，前提條件是當q為2時，則一個M必須是碳原子，當q為2時，則M任選為雙鍵；前提條件是當R3、R4、R6和R7構成所述多環基團時， 則相鄰的R3和R4或者R6和R7不能結合在一起構成所述多環基團；R8獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R9獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；R10獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)；R11、R12和R13獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；R14為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環烷基、R18-雜環烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者R15、R16和R17為
其中R23為0-5個取代基，m為0-6，n為1-5；R18為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷基、-O-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者相鄰碳原子上的兩個R18可以連接在一起構成 R19為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R20為烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R21取代的基團烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15，其中在R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R22取代的基團烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者相鄰碳原子上的兩個R21或兩個R22可以連接在一起構成 當R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時，R15與R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1-3個環碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與它們所連接的原子一起構成任選被R23取代的5-7元環；
R23為1-5個獨立選自以下的基團烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R27取代的基團烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；R24、R25和R26獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基；R27為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷基、-O-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R28為烷基、環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R29為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；前提條件是當W為-C(O)-且U為化學鍵時，則R1不是任選取代的苯基，當U為-C(O)-且W為化學鍵時，則R5不是任選取代的苯基；前提條件是R1和R5均不為-C(O)-烷基-吖丁啶酮或被(-COOR15或-C(O)N(R15)(R16))及(-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-N(R15)C(O)OR16)二取代的烷基；前提條件是當R1為甲基，X為-N(R5)-，R2為H，W為-C(O)-且U為化學鍵時，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；當W為化學鍵且U為-C(O)-時，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；前提條件是當X為-N(R5)-，R1和R5均為H，W為-C(O)-且U為化學鍵時，則(R3，R4)不為(任選取代的苯基、任選取代的芐基)、(任選取代的苯基，雜芳基烷基)或(雜芳基，雜芳基烷基)；前提條件是當U為化學鍵，W為-C(O)-，且R3和R4與它們所連接的碳原子構成環時，則R1不為2-CF3-3-CN-苯基；前提條件是當X為-N(R5)-，U為-O-且W為化學鍵或-C(R6)(R7)-時，則(R3，R4)不為(H，-NHC(O)-烷基-雜芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-雜芳基)；前提條件是當X為-N(R5)-時，則R1和R5不為-烷基芳基-芳基-SO2-N(R15)(R16)，其中R15為H，R16為雜芳基；前提條件是當R1為R21-芳基或R21-芳基烷基，其中R21為-OCF3、-S(O)CF3、-S(O)2CF3、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2CHF2、-S(O)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、-SF5或-S(O)2NR15R16，其中R15和R16獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-雜環烷基、R18-芳基和R18-雜芳基；U為化學鍵或-CH2；且X為-N(R5)-時；則R5為H；前提條件是當U為化學鍵，R3和R4為烷基、 (其中R21為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基)或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成3-7元環烷基，R1為
(其中a為0-6，R22為烷基、烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NO2或鹵代烷基)時；則R21a不為H、-C(O)2R15，其中R15選自烷基、環烷基以及被苯基、烷基或烷基-R22取代的烷基，其中R22選自苯基、被烷基取代的苯基以及 其中R22選自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、鹵素和烷基、
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，該組合物包含至少一種式I化合物以及藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
更具體地講，本發明包括治療心血管疾病的方法，如高血壓、腎衰竭或通過抑制腎素調節的疾病；治療人免疫缺陷病毒的方法；治療認知疾病或神經變性疾病的方法，例如阿爾茨海默病；抑制瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶I和II的方法，用于治療瘧疾；抑制組織蛋白酶D的方法，用于治療阿爾茨海默病、乳腺癌及卵巢癌；以及抑制原蟲酶的方法，例如抑制惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparnum)，用于治療真菌感染。所述治療方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。本發明特別包括治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
另一方面，本發明包括治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑的聯合藥物。
最后一方面，本發明涉及一種單一包裝的藥盒，該藥盒包括分別在獨立容器中的用于聯合給藥的各藥物組合物，其中第一個容器裝有式I化合物和藥學上可接受的載體，第二個容器裝有膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑和藥學上可接受的載體，聯合用量是有效治療認知疾病或神經變性疾病(例如阿爾茨海默病)的劑量。
發明詳述式I的化合物(其中X、W及U的定義同上)包括以下各個優選的結構 在式IA至IF的化合物中，U優選化學鍵或-C(R6)(R7)-。在式IG和IH的化合物中，U優選-C(O)-。
應當理解得是，由于R1的定義與R5的定義相同，所以當X為-N(R5)-時，則W為化學鍵且U為化學鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物等同于U為化學鍵且W為化學鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物。
本發明化合物更優選U為化學鍵的式IB化合物或U為-C(R6)(R7)-的式IB化合物。
另一組優選的式I化合物是R2為H的式I化合物。
R3、R4、R6和R7優選選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8。
R3、R4、R6和R7優選選自芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基和環烷基烷基。
在一組優選的化合物中，U為化學鍵或-C(O)-；W為化學鍵或-C(O)-；X為-N(R5)-；R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R2為H；R3為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R4為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R6為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R7為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R15、R16和R17為H、R18-烷基、烷基或 R21為烷基、芳基、鹵素、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；n為1；m為1；R18為-OR20；R20為芳基；R23為烷基。
在一組優選的化合物中，R3、R4、R6和R7為 R1和R5為H、CH3、 在另一組優選的化合物中U為化學鍵或-C(O)-；W為化學鍵或-C(O)-；X為-N(R5)-；R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R2為H；
R3為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R4為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R6為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R7為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R15、R16和R17為H、環烷基、環烷基烷基、R18-烷基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳基烷基、芳基烷基 或 n為1或2；m為0或1；
R18為-OR20或鹵素；R20為芳基或鹵代芳基；R21為烷基、芳基、雜芳基、R22-烷基、R22-芳基、R22-雜芳基、鹵素、雜環烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；R22為-OR15或鹵素；R23為H或烷基。
除非另有說明，否則上文使用的下列術語在整個說明書中具有以下的含義“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”是指人及其它哺乳類動物。
“烷基”是指在鏈中包含約1個至約20個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。優選的烷基在鏈中包括約1個至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中包括約1個至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烷基鏈。“低級烷基”是指具有約1個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R32-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一個碳碳雙鍵并且在鏈中包含約2個至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優選的烯基在鏈中具有約2個至約12個碳原子，更優選在鏈中具有約2個至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烯基鏈。“低級烯基”是指具有約2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指包含至少一個碳碳三鍵并且在鏈中包含約2個至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優選的炔基在鏈中具有約2個至約12個碳原子，更優選在鏈中具有約2個至約4個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性炔基鏈。“低級炔基”是指具有約2個至約6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包含約6個至約14個碳原子的芳族單環或多環系統，優選包含約6個至約10個碳原子。芳基任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代，或者在相鄰碳原子上的兩個取代基可連接在一起構成 合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5個至約14個環原子，優選約5個至約10個環原子的芳族單環或多環系統，其中1-4個環原子是除了碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫或它們的組合。優選的雜芳基包括約5個至約6個環原子。“雜芳基”可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的R21取代基取代。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫的環原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異_唑基、異噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“環烷基”是指包含約3個至約10個碳原子，優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。優選的環烷基環包括約5個至約7個環原子。環烷基任選被一個或多個相同或不同的如上定義的R21取代基取代。合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。合適的多環環烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。環烷基的更多非限制性實例包括下列基團 “環烷基醚”是指包含氧原子和2-7個碳原子的3-7元非芳族環。環碳原子可被取代，前提條件是與環氧相鄰的取代基不包括鹵素或通過氧、氮或硫原子與環連接的取代基。
“環烯基”是指包含至少一個碳碳雙鍵并且包含約3個至約10個碳原子，優選約5個至約10個碳原子的非芳族單環或多環系統。環烯基環任選被一個或多個相同或不同的如上定義的R21取代基取代。優選的環烯基環包括約5個至約7個環原子。合適的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。合適的多環環烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“雜環烯基”是指包含約3個至約10個環原子(優選約5個至約10個環原子)以及至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵的非芳族單環或多環系統，并且在環系統中的一個或多個原子是除了碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫或它們的組合。所述環系統中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優選的雜環烯基環包括約5個至約6個環原子。雜環烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫的環原子。雜環烯基可任選被一個或多個環系統取代基取代，其中“環系統取代基”如上文中的定義。雜環烯基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環氮雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜環烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環氧雜環烯基的非限制性實例包括7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。合適的單環硫雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優選氟、氯或溴，更優選氟和氯。
“鹵代烷基”是指如上定義的烷基，并且烷基中的一個或多個氫原子被以上定義的鹵素置換。
“雜環基”(或雜環烷基)是指包含約3個至約10個環原子(優選約5個至約10個環原子)的非芳族的飽和單環或多環系統，并且環系統中的1-3個(優選1-2個)原子是除了碳以外的元素，例如單獨的氮、氧、硫或它們的組合。所述環系統中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優選的雜環基包括約5個至約6個環原子。雜環基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個氮、氧或硫的環原子。雜環基可任選被一個或多個相同或不同的如本文定義的R21取代基取代。雜環基的氮或硫原子可任選被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二_烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中的定義。優選的芳基烷基包含低級烷基。合適的芳基烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。由烷基與母體部分連接。
“芳基環烷基”是指由本文定義的芳基和環烷基稠合得到的基團。在優選的芳基環烷基中，芳基為苯基，環烷基包含約5個至約6個環原子。芳基環烷基可任選被1-5個R21取代基取代。合適的芳基環烷基的非限制性實例包括茚滿基和1，2，3，4-四氫萘基等。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基雜環烷基”是指由本文定義的芳基和雜環烷基稠合得到的基團。在優選的芳基雜環烷基中，芳基為苯基，雜環烷基包含約5個至約6個環原子。芳基雜環烷基任選被1-5個R21取代基取代。合適的芳基雜環烷基的非限制性實例包括 由非芳族碳原子與母體部分連接。
類似地，“雜芳基烷基”、“環烷基烷基”和“雜環烷基烷基”是指雜芳基-烷基、環烷基-烷基或雜環烷基-烷基，其中雜芳基、環烷基、雜環烷基和烷基如上文中的定義。上述基團優選包含低級烷基。由烷基與母體部分連接。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其中所述各基團如上文中的定義。由羰基與母體部分連接。優選的酰基包含低級烷基。合適的酰基的非限制性實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和環己酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中的定義。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。由醚氧與母體部分連接。
“烷氧基烷基”是指由本文定義的烷氧基和烷基衍生的基團。由烷基與母體部分連接。
“芳基烯基”是指由本文定義的芳基和烯基衍生的基團。在優選的芳基烯基中，芳基為苯基，烯基包含約3個至約6個原子。芳基烯基可任選被一個或多個R27取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基炔基”是指由本文定義的芳基和炔基衍生的基團。在優選的芳基炔基中，芳基為苯基，炔基包含約3個至約6個原子。芳基炔基任選被一個或多個R27取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
在烷基、芳基、雜環烷基等加上前綴“亞”，則表示其為二價基團，例如-CH2CH2-是亞甲基， 是1，4-亞苯基。
術語“任選取代的”是指任選在一個或多個有效位置被指定基團取代。
在環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上的取代包括在環部分和/或烷基部分的取代。
當某個變量在基團中不止出現一次時，例如在-N(R8)2中的R8，或某個變量在式I結構中不止出現一次時，例如R15可能同時出現在R1和R3中，則各處的變量可以是相同或不同的。
除非有其它定義，否則在涉及化合物某些部分(例如取代基、基團或環)的數量時，“一個或多個”和“至少一個”的表述是指該部分的數量可以達至化學上允許的數量，并且本領域技術人員能夠判定這些部分的最大數量。在組合物和方法中提到“至少一種式I化合物”時，是指可以同時給予1-3種式I化合物，優選給予一種。
本文使用的術語“組合物”包括含規定劑量的規定成分的產品以及由規定劑量的規定成分直接或間接地組合而獲得的任何產品。
表示化學鍵的波浪線 通常是指任意一種可能的異構體或可能的異構體的混合物，例如包含(R)-和(S)-立體化學結構。例如， 是指包括 畫入環系統內的線，例如 表示所畫的線(鍵)可以連接到任何可取代的環碳原子上。
正如本領域眾所周知的那樣，當鍵畫在某個具體原子上并且在鍵的末端沒有描繪任何基團時，除非另有說明，否則是指甲基通過該鍵連接到所述原子上。例如 表示 還應當注意的是，在本說明書的正文、流程、實施例、結構式及任何表格中出現的未滿足化合價的任何雜原子時，假定該雜原子具有一個或多個氫原子以滿足化合價。
本領域技術人員應能夠理解的是，某些式I化合物有互變異構體，所有這樣的互變異構體形式都屬于本發明的一部分。例如，X為-N(R5)-且R1和R5均為H的化合物可以是任何以下的結構 當R21和R22為例如-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，并且R15和R16構成環時，則所形成的部分為例如 本發明還包括本發明化合物的前藥及溶劑化物。本文使用的術語“前藥”是指為藥物前體的化合物，它在給予接受者后，通過代謝過程或化學過程化學轉化為式I化合物或者其鹽和/或溶劑化物。有關前藥的論述參見T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)，兩文獻通過引用結合到本文。
“溶劑化物”是指本發明的化合物物理締合一個或多個溶劑分子。物理締合涉及不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合，包括氫鍵結合。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如在一個或多個溶劑分子進入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相溶劑化物和可分離的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶劑分子為H2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指本發明化合物或組合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，從而在適當的患者產生所需治療效果的劑量。
式I化合物形成的鹽也屬于本發明范圍。除非另有說明，否則在本文提及式I化合物時，應當理解為包括式I化合物的鹽。本文使用的術語“鹽”是指與無機酸和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機堿和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I化合物包括堿性部分(例如吡啶或咪唑)以及酸性部分時(例如但不限于羧酸)，則可以形成兩性離子(“內鹽”)，這些鹽也包括在本文使用的術語“鹽”中。盡管其它的鹽也是有用的，但是優選藥學上可接受的(即無毒的生理上可接受的)鹽。例如，式I化合物的鹽可以如下形成式I化合物與一定量的酸或堿(例如1當量)在介質中(例如鹽在其中沉淀的介質)反應，或者在水性介質中反應，然后冷凍干燥。文獻中論述了通常認為適合與堿性(或酸性)藥物化合物形成藥物可用的鹽的酸(和堿)，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.，在其網站上)；P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，p.330-331。以上文獻的公開內容通過引用結合到本文。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機堿(例如有機胺，例如芐星青霉素G、二乙胺、二環己胺、海巴胺(hydrabamine)(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環己胺、膽堿、氨丁三醇)的鹽以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團可以用例如以下的試劑季銨化低級烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、棕櫚基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有這樣的酸式鹽及堿式鹽是屬于本發明范圍的藥學上可接受的鹽，對于本發明目的來講，所有的酸式鹽及堿性鹽被認是等同于相應化合物的游離形式。
本發明包括本發明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)所有的立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如由于在各種取代基上的不對稱碳而存在的立體異構體，包括對映異構體形式(甚至在沒有不對稱碳的情況下也可能存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映異構體形式。例如，本發明化合物的各種立體異構體可以基本不含其它異構體，或者可以是混合物，例如為外消旋物、與所有其它立體異構體的混合物或與所選的其它立體異構體的混合物。本發明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定義的S構型或R構型。使用的“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等術語同樣適用于本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑化物及前藥。
式I化合物的多晶型物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶型物也包括在本發明范圍內。
式I化合物可以用本領域已知的方法制備。以下的通用反應流程(方法A、方法B等)以及隨后的具體步驟展示了用于制備原料和式I化合物的方法，但是本領域技術人員能夠理解其它步驟也可能是合適的。在以下的流程及實施例中，使用下列縮寫甲基Me；乙基Et；丙基Pr；丁基Bu，芐基Bn；叔丁氧基羰基Boc或BOC。
高壓液相色譜法HPLC液相色譜質譜聯用法LCMS室溫RT或rt天d；小時h；分鐘min保留時間Rt微波μW飽和sat.；無水anhyd.
1-羥基苯并三唑HOBt1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EDCI乙酸乙酯EtOAc芐氧基羰基CBZ[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮_雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)]Selectfluor1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳-7-烯DBU四氫呋喃THF；N，N-二甲基甲酰胺DMF；甲醇MeOH；乙醚Et2O；乙酸AcOH；乙腈MeCN；三氟乙酸TFA；二氯甲烷DCM；二甲氧基乙烷DME；二苯膦基二茂鐵(dppf)；正丁基鋰n-BuLi；二異丙基氨基鋰LDA；1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOAt；4-N，N-二甲基氨基吡啶DMAP；二異丙基乙胺DIEA；N-甲基嗎啉NMM；多微孔的甲苯磺酸樹脂(MP-TsOH樹脂)三-(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(PS-trisamine)
異氰酸甲酯聚苯乙烯(PS-NCO)飽和(sat.)；無水(anhyd)；室溫(rt)；小時(h)；分鐘(Min)；保留時間(Rt)；分子量(MW)；毫升(ml)；克(g)；毫克(mg)；當量(eq)；天(d)；微波(μW)；微升(μl)；除非另有說明，否則所有的NMR數據都用400MHz NMR光譜儀收集。用LC-電噴霧-質譜法(C-18柱，5％-95％MeCN/水作為流動相)測定分子量和保留時間。各表格包括化合物及其保留時間/測量的MW和/或NMR數據。
為了在方法A至AA所示的反應流程中保持內部連貫，將各種方法的產物標示為結構A4、B4、C3等(某些變量如該方法的定義)，但顯而易見的是，例如A4與C3具有相同的結構。即可以使用不同的方法制備類似的化合物。
本發明化合物可以按照本領域技術人員已知的方法、以下反應流程展示的方法以及下述制備和實施例中的方法制備。表1包括化合物及其質譜法測量的m/e值和/或NMR數據。按照類似于表中最后一欄給出的合成方法并采用適當的試劑，可以獲得這些化合物。
方法A 方法A，步驟1將硫代羰基二吡啶酮(1.2eq)加入到A1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mmol，1eq)的30ml無水CH2Cl2溶液中。在攪拌過夜后，溶液用CH2Cl2稀釋，用1N HCl、H2O(2x)及NaCl飽和水溶液(2x)洗滌。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮。粗產物用快速色譜法純化，得到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步驟2將3，5-二氟芐胺(0.15mmol，1.5eq)的THF(0.15ml)溶液加入到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(0.1mmol，1eq)的無水CH2Cl2(1ml)溶液中。反應混合物回流過夜。將反應溶液加入到MP-TsOH樹脂(2-3eq)中，用CH3CN稀釋。攪拌懸浮液過夜。過濾混合物，濃縮濾液，得到A3(R1＝3，5-二氟芐基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步驟3將NH4OH(0.44ml)、叔丁基過氧化氫(0.1ml)加入到A3(R1＝3，5-二氟芐基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mg)的CH3OH(1ml)溶液中，攪拌反應混合物2天。濃縮溶液，將所得殘余物溶于CH3OH(1.2ml)，用磺酸樹脂處理。攪拌懸浮液過夜，樹脂用CH3OH(4×10min)洗滌，然后用2N NH3/CH3OH溶液處理1小時。過濾懸浮液，濃縮濾液，得到粗產物，該粗產物用制備型HPLC/LCMS(用CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到A4(R1＝3，5-二氟芐基，R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
NMR(CD3OD)δ6.9，m，3H；δ4.8-4.9，m；δ1.75，d，2H；δ1.5，m，1H；δ1.42，s，3H；δ0.85，d，3H；δ0.65，d，3H.ES_LCMS(m/e)296.1.
下列化合物用類似的方法合成























方法B 使用改進的文獻方法(Ugi，I.Angew.Chem.1962，74 9-22)。
方法B，步驟1將硫代氰酸鉀(0.56g，5.73mmol)加入到B1(鹽酸鹽，R1＝3-氯苯乙基)(1.1g，5.76mmol)的無水CH3OH(15ml)溶液中。反應混合物加熱至60℃1小時。過濾懸浮液，將濾液加入到B5(R3＝Me，R4＝iBu)(0.72ml，5.73mmol)和芐胩(0.77ml，6.3mmol)中。攪拌混合物過夜，然后濃縮溶液，殘余物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到0.28g B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步驟2將40％濃HCl的CH3CH2OH溶液加入到B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)中，將溶液在160℃的微波中加熱30分鐘。濃縮溶液，用反相制備型HPLC(用CH3CN/H2O(含0.1％甲酸)梯度洗脫)純化，得到B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步驟3按照類似于方法A步驟3的方法，用B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)制備化合物B4(R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
NMR(CD3OD)δ8.1，br，1H；δ7.35，s，1H；δ7.25，m，3H；δ3.6，m，1H；δ3.4，m，1H；δ3.0，m，1H；δ2.8，m，1H；δ1.75，m，1H；δ1.6，m，1H；δ1.35，m，1H；δ1.2s，3H；δ0.8，m，6H.ES_LCMS(m/e)308.1下列化合物用類似的方法制備
方法C 方法C，步驟1將C1(R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(50mg，025mmol)與C4(R1＝3-氯苯基)(38μl，0.26mmol)的溶液回流過夜。加入trisamine樹脂(2eq)、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(2eq)，攪拌混合物。3小時后，過濾懸浮液，樹脂用CH2Cl2(3x)、CH3OH(3x)洗滌。濃縮濾液，得到C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(60mg，68％)。
方法C，步驟2按照類似于方法A步驟3的方法，用C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物C3(R1＝3-Cl-C6H4，R2＝H，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)。
NMR(CDCl3)δ7.4，m，2H；δ7.2，m，2H；δ5.0，s，2H；δ1.7，m，4H；δ1.1，m，8H；δ0.7；m，6H.ES-LCMS(m/e)336.1.
下列化合物用類似的方法制備


方法D 方法D，步驟1將D1(R3＝R4＝CH2C6H5)(20g)、氰化鉀(40g)、碳酸銨(15g)、乙醇(100ml)與H2O(200ml)的混合物在130℃的密封燒瓶中加熱過夜，過濾后用水洗滌，得到25g D2(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步驟2將2N KOH溶液(3eq)加入到D2(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)中，經185℃的微波照射3小時，然后向溶液中加入濃HCl，直到pH＝2-3為止。過濾固體，用水洗滌，得到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步驟3將三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)(2eq)滴加到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)的無水CH3OH(30ml)溶液中。1小時后，再加入2eq三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)，攪拌反應物20分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于0.2N HCl溶液(25ml)中，用乙醚洗滌(3x)。將Na2CO3飽和溶液加入到水相中，直到溶液的pH變為堿性。溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機萃取液，經Na2SO4干燥，濃縮，得到D4(R3＝R4＝CH2C6H5)。
以下的氨基酯用類似的方法制備。
方法E 方法E，步驟1在0℃、氮氣氛下，將亞硫酰氯(0.47ml，6.38mmol)滴加到E1(R3＝CH2CH2C6H5)(2g，6.38mmol)、苯甲醛縮二甲醇(0.96ml，6.38mmol)的無水THF溶液中。5分鐘后，加入ZnCl2(0.87g，6.38mmol)，在0℃攪拌反應混合物。3小時后，再加入ZnCl2(0.18g，1.28mmol)、亞硫酰氯(0.1ml，1.28mmol)，在0℃攪拌1小時。將反應混合物倒入冰/H2O的攪拌懸浮液中。不時攪拌混合物，直到冰融化。水溶液用乙醚萃取(3x)。合并的有機萃取液用H2O(3x)、NaHCO3飽和水溶液(1x)、H2O(2x)洗滌。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮。粗產物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到化合物E2(R3＝CH2CH2C6H5)。
方法E，步驟2在氮氣氛下，將六甲基二硅疊氮化鋰的己烷溶液(1.0M，1.65ml，1.64mmol)滴加到E2(R3＝CH2CH2C6H5)(600mg，1.49mmol)、HMPA(0.85ml)和THF(6.5ml)的-78℃溶液中。15分鐘后，滴加異丁基碘(0.52ml，4.48mmol)，將反應混合物在-78℃下攪拌3小時。使反應物升至-65℃，攪拌2小時，升至室溫過夜。將反應溶液倒入NaHCO3飽和水溶液/乙醚/冰的混合物中。水層用乙醚萃取(3x)。合并有機萃取液，用鹽水洗滌(2x)。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮。粗產物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法E，步驟3將甲醇鋰溶液(1N CH3OH溶液)(0.36ml，0.36mmol)加入到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)中。將反應混合物在室溫下振蕩50分鐘。再加入0.55eq甲醇鋰。2.5小時后，將NaHSO3飽和水溶液(0.75ml)、乙酸乙酯(3ml)加入到反應混合物中，振蕩15分鐘。過濾懸浮液。所得白色固體用NaHSO3飽和水溶液(1x)、乙酸乙酯(1x)洗滌。分離出濾液的水相，用乙酸乙酯(2x)萃取。合并有機萃取液，用NaHSO3飽和水溶液(8x)洗滌。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，87％)。
方法E，步驟4將1N HCl(0.28ml，0.28mmol)、20％氫氧化鈀/碳(22mg)加入到E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，0.28mmol)的CH3OH(4ml)溶液中。將反應混合物在40psi下氫化。2.5小時后，過濾反應物，催化劑用CH3OH洗滌(3x)。濃縮濾液，得到E5(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(78mg，96％)。
以下的氨基酯用類似的方法合成。

方法F 將20g D5(R3＝芐基，n＝1)與1.5eq HCl的500ml甲醇溶液用1g Rh/C(5％w/w)，2g Pt/C(5％w/w)在60Psi下氫化2天。過濾固體，用過量甲醇洗滌。蒸發合并的溶液，得到20g F1(R3＝環己基甲基，n＝1)的鹽酸鹽。
以下的氨基酯用類似的方法制備。

方法G 方法G，步驟1將氫氧化鋰一水合物(100mg，2.45mmol)的H2O(0.5ml)溶液加入到G1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(400mg，1.23mmol，按照類似于方法C步驟1的方法制備)的乙醇(5ml)溶液中。2.5小時后，加入另一批氫氧化鋰一水合物(100mg，2.45mmol)。5.5小時后，反應混合物用H2O(15ml)稀釋，用乙醚萃取(2x)。將30％HCl溶液加入到水相中，直到其pH＝1-2為止。向溶液中加入NaCl至飽和，用乙酸乙酯萃取(3x)。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(357mg，93％)。
方法G，步驟2將芐胺(1.2eq)溶液加入到含G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(1eq)、HOBT(1.5eq)、聚苯乙烯EDC樹脂(94mg，1.53mmol/g，3eq)1∶1的THF∶CH3CN(1ml)中。將反應混合物在室溫下振蕩過夜。加入trisamine樹脂(85mg，3.38mmol/g，6eq)、異氰酸酯樹脂(100mg，1.47mmol/g，3eq)。6小時后，過濾懸浮液，濃縮濾液，得到G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)。
方法G，步驟3按照類似于方法A步驟3的方法，用G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)制備化合物G4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R2＝H，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R15＝H)。
下列化合物用類似的方法制備



方法H 方法H，步驟1將R1-NCS(R1＝3-氯芐基)(11.5ml，78mmol)加入到H1(R3＝CH3)(5g，39mmol)的1∶10.5M NaHCO3∶CH3CH2OH溶液中。將反應混合物在50℃下加熱過夜。冷卻反應物，用水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取(5x)。合并有機萃取液，用水洗滌(2x)，經Na2SO4干燥。過濾溶液，除去溶劑，得到小體積溶液。加入己烷，過濾所得懸浮液，得到6.8g固體H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(61％)。
方法H，步驟2按照類似于方法A步驟3的方法，用H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))合成化合物H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))。
方法H，步驟3將0.5M NaHCO3的H2O溶液(28ml，14mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.69g，16.9mmol)加入到粗制的H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(14mmol)的1∶3 CH3OH∶THF溶液中。反應物在室溫下攪拌2.5小時，然后在-10℃下貯存過夜。反應物用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取(4x)。合并有機萃取液，用鹽水洗滌(1x)。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮。粗產物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到1.5gH4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步驟4在-30℃，將三氟甲磺酸酐(128μl，0.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液滴加到H4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(200mg，0.55mmol)和2，6-二甲基吡啶(176μl，2.18mmol)的溶液中。攪拌反應混合物1.5小時。在-20℃加入水(10ml)，撤去冰浴。攪拌反應物，直到其達到0℃為止。分離出有機層，經Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到310mg H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步驟5將粗制的H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.11mmol)與7NNH3/MeOH溶液(R21-H＝NH2-H)(10eq)的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應溶液。粗產物用反相制備型HPLC(用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。
方法H，步驟6將50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(2ml)加入到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)中。40分鐘后，蒸發溶劑，殘余物用制備型HPLC/LCMS(用CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到H7(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。
NMR(CDCl3)，δ7.45，m，3H；δ7.35，m，1H；δ4.9，m，2H；δ3.5，m，2H；δ1.65，s，3H.ES_LCMS(m/e)267.07.
下列化合物用類似的方法制備

方法I 方法I，步驟1將二乙基氨基甲基聚苯乙烯樹脂(5eq)加入到I1的甲酸鹽(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)的CH2Cl2溶液中，攪拌懸浮液。15分鐘后，過濾混合物，樹脂用CH2Cl2洗滌(4x)。濃縮濾液，得到游離堿I1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)。
將R15COOH(R15＝苯乙基)(1.3eq)的溶液加入到EDC樹脂(41mg，1.53mmol/g，3eq)、HOBT(1.5eq)、I1游離堿(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)(0.021mmol)與1∶1 CH3CN∶THF的混合物中。攪拌懸浮液過夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時。過濾懸浮液，濃縮濾液，得到I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)。
方法I，步驟2按照類似于方法H步驟6的方法，用I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)制備I3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)。
下列化合物用類似的方法制備

方法J 方法J，步驟1將二乙基氨基甲基聚苯乙烯樹脂(5eq)加入到J1(TFA鹽，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)的CH2Cl2溶液中，攪拌懸浮液。15分鐘后，過濾混合物，樹脂用CH2Cl2洗滌(4x)。濃縮濾液，得到游離堿。將R15NCO(R15＝丁基)(2eq)的CH2Cl2溶液加入到游離堿J1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.021mmol)的1∶1 CH3CN∶THF中。攪拌懸浮液過夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時。過濾懸浮液，濃縮濾液，得到J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)。
方法J，步驟2按照方法H步驟2中描述的方法，用J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物J3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備
方法K 方法K，步驟1將丙基R15SO2Cl的溶液(R15＝丙基)(1.5eq)加入到聚苯乙烯二異丙基乙胺樹脂(18mg，3.45mmol/g，3eq)、K1游離堿(方法H，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.021mmol)和1∶1CH3CN∶THF的懸浮液中。攪拌懸浮液過夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時。過濾懸浮液，濃縮濾液，得到K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)。
方法K，步驟2按照方法H步驟6中描述的方法，用K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)制備化合物K3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備
方法L (在本流程中，-Z-NH-C(O)R16-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)C(O)R16，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法L，步驟1將L1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(1eq)，Z＝-對亞甲基-芐基)(1.05eq)的CH2Cl2溶液在室溫下攪拌。將反應溶液濃縮，用快速色譜法純化。產物用50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液處理30分鐘。濃縮溶液。將殘余物溶于1N HCl(10ml)中，用乙醚洗滌(2x)。將Na2CO3飽和水溶液加入到水相中，直到溶液變成堿性。溶液用CH2Cl2萃取(3x)。合并CH2Cl2萃取液，經Na2SO4干燥，過濾后濃縮，得到L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法L，步驟2按照方法I步驟1中描述的方法，用L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物L3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)。
方法L，步驟3按照方法A步驟3中描述的方法，用L3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物L4(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R1＝CH2CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備



方法M (在本流程中，-Z-NH-C(O)NHR15-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R16)C(O)-NHR15，R16為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法M，步驟1按照方法J步驟1中描述的方法，用M1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)。
方法M，步驟2按照方法A步驟3中描述的方法，用M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)制備化合物M3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)。
NMR(CD3OD)δ7.45，m，1H；δ7.26，m，4H；7.24，m，1H；δ6.96，m，1H；δ4.8，m；δ4.3，s，2H；δ1.69，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1,37，s，3H；δ0.8，m，3H；δ0.63，m，3H.ES_LCMS(m/e)430.27下列化合物用類似的方法制備





























方法N (在本流程中，-Z-NH-S(O)2R16-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R16)C(O)-NHR15，R16為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法N，步驟1按照方法K步驟1中描述的方法，用N1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)。
方法N，步驟2按照方法A步驟3中描述的方法，用N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)制備化合物N3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)。
下列化合物用類似的方法制備

方法O 方法O，步驟1將吲哚-6-甲醇(400mg，2.72mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(816mg，5.41mmol)和咪唑(740mg，10.9mmol)的CH2Cl2溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發溶劑，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到產物O2。
方法O，步驟2在-78℃下，將丁基鋰(1.2eq)加入到O2(200mg，0.77mmol)的THF(10ml)溶液中。所得溶液在-78℃下攪拌5分鐘，再升至室溫。使反應混合物冷卻至-78℃，加入對甲苯磺酰氯。使溶液升至室溫，攪拌過夜。反應物用K2CO3飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。粗產物用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到360mg O3。
方法O，步驟3將丁基鋰(1.2eq)溶液加入到O3(340mg，0.829mmol)的THF(20ml)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘，再向溶液中通入二氧化硫15分鐘。向反應混合物中加入己烷(100ml)。蒸發反應混合物，得到O4，直接用于下一步驟無需進一步純化。
方法O，步驟4將N-氯丁二酰亞胺(200mg，1.66mmol)加入到冷卻至0℃的O4(0.829mmol)的CH2Cl2溶液中。攪拌2小時后，溶液通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，得到O5。
方法O，步驟5將丁胺(100μl)加入到O5的無水吡啶(3ml)溶液中。將反應物在室溫下攪拌4天。使反應混合物在1N HCl與CH2Cl2之間分配。分離出有機層，用1N HCl洗滌(3x)。有機溶液經Na2SO4干燥，過濾后濃縮。粗產物用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到O6。
方法O，步驟6將TBAF加入到O6(70mg)的THF溶液中。將反應物在室溫下攪拌，然后反應混合物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到50mg O7(95％)。
方法O，步驟7將亞硫酰氯(1ml)加入到O7(50mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中，攪拌反應物5分鐘，再蒸發，得到O8。
方法O，步驟8將疊氮化鈉(50mg)加入到O8的CH3OH(5ml)溶液中。在室溫下攪拌溶液過夜，蒸發溶劑。殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)處理，在純化后得到O9。
方法O，步驟9將1eq HCl水溶液、鈀/碳加入到O9(70mg)的CH3OH懸浮液中。將反應混合物在1個大氣壓下氫化20分鐘，得到90mg粗產物O10。
方法O，步驟10將氫氧化鋰(30mg)的H2O溶液加入到O10(40mg)的CH3OH(3ml)溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時，再加入部分LiOH(40mg)，攪拌溶液2小時以上。蒸發溶劑，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到O11。
方法P 方法P，步驟1在0℃下，將100g P1(R23＝n-Pr)的300ml THF溶液加入到38gLAH的2L無水THF懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0℃下加入30ml H2O、90ml 15％NaOH。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入無水Na2SO4，過濾混合物，蒸發溶液，得到產物，真空干燥過夜。將該產物溶于600ml DCM中，在-78℃下，將溶液在40分鐘內加入草酰氯(37.3ml)和DMSO(60.8ml)的1.4L DCM溶液中，然后在-78℃下加入二異丙基乙胺(299ml)。讓反應物達到-10℃。反應物用1L H2O在-10℃猝滅，混合物用DCM萃取。除去溶劑后，得到P2(R23＝Pr，106g)。粗產物直接用于下一步驟無需進一步純化。
方法P，步驟2將p-Boc-氨基甲基芐胺(1.1eq)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1eq)加入到P2(R23＝Pr，106g)的1.5L DCM溶液中，將反應物在室溫下攪拌過夜。反應物用H2O猝滅，內容物用DCM萃取。除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜法(用3％MeOH/DCM洗脫)純化，得到42.5g P3(R23＝Pr)。
方法P，步驟3將P3(R23＝Pr，110mg)的10ml MeOH溶液在1個大氣壓的氫氣下用Pd/C(5％，11mg)氫化，在除去溶劑和催化劑后，得到產物P4(R23＝Pr)。
方法P，步驟4在0℃下，將三光氣(1.2eq)和三乙胺(2.4eq)加入到P4(R23＝Pr)的10ml DCM溶液中，將溶液在0℃攪拌2小時，然后反應物用DCM/H2O萃取。除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜法(用EtOAc/己烷洗脫)純化，得到白色固體，將其用2N HCl的二_烷溶液處理2小時。除去溶劑后，得到化合物P5(R23＝Pr)(白色固體，80mg)。
下列化合物用類似的方法合成
方法Q 方法Q，步驟1將Q1(R3＝Me，R4＝iBu)(1.00g)和Q8(n＝1，p＝2，m＝1)(1.24g)的二氯甲烷(30ml)溶液在室溫下攪拌42小時。真空濃縮該混合物，得到琥珀色油狀物，將其用硅膠(200ml)柱(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到無色油狀的Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me，R4＝iBu)(1.59g)。
方法Q，步驟2按照類似于方法A步驟3的方法，用Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me，R4＝iBu)制備化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)。
方法Q，步驟3將化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(1.37g)的無水二氯甲烷(25ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(0.68g，1.1eq)、二異丙基乙胺(0.66ml，1.1eq)處理。將所得溶液在室溫下攪拌20小時，然后用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸洗滌。真空濃縮無水二氯甲烷溶液，得到無色薄膜狀物(1.32g)，所得產物用硅膠(125ml)柱(用己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色泡沫狀的化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝i-Bu)(0.74g)。
方法Q，步驟4將化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.540g)的無水EtOH(20ml)溶液在1個大氣壓下用10％Pd/C(0.400g)氫化2小時。過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到無色油狀的Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.35g)。
方法Q，步驟5將化合物Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.012g)、HOBt(0.005g)、乙腈(0.8ml)和四氫呋喃(0.25ml)的溶液在微量滴定板孔中用ECD樹脂(0.080g，3eq，1.53mmol/g)處理，再加入1M二氯乙烷溶液(40μl，1.25eq)。把孔蓋住并振蕩18小時后，過濾混合物，樹脂用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)處理18小時，然后過濾溶液，真空除去溶劑，得到Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。
方法Q，步驟6將Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R16＝Me)的二氯甲烷溶液(1.0ml)與三氟乙酸(1.0ml)混合，將溶液振蕩2小時，然后濃縮。加入乙醚(0.5ml)，再真空濃縮，得到殘余物，將其用制備型LCMS單元純化，得到Q7(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。
NMR(CDCl3)δ8.38，br，2H；δ4.56，m，1H；δ3.79，m，1H；δ3.57，m，2H；δ2.99，m，1H；δ2.48，m，1H；δ2.04，s，3H；δ1.95，m，1H；δ1.5-1.8，m，5H；δ1.5，s，3H；1.25，m，2H；δ0.95，m，3H；δ0.85，m，3H.ES_LCMS(m/e)309.17.
下列化合物用類似的方法制備






























方法R 方法R，步驟1將R1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)溶液加入微量滴定板孔中，再加入0.12ml 0.5M異氰酸苯酯的二氯乙烷溶液。把孔密封，振蕩滴定板20小時，然后過濾混合物，所得固體用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)處理，將混合物振蕩18小時。過濾混合物，蒸發溶液，得到R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法R，步驟2采用類似于方法Q步驟6的方法，將R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)轉化為R3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備








方法S
方法S，步驟1將S1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)溶液加入微量滴定板孔中，再加入DIPEA-MP樹脂(0.030g，4eq)以及苯基磺酰氯的二_烷溶液(1M，45μl，0.045mmol)。把孔蓋上并振蕩18小時，然后進行過濾，殘余物用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹脂(0.040g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹脂(0.060g，3eq，1.53mmol/g)處理，振蕩18小時，然后過濾混合物，除去溶劑，得到S2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法S，步驟2按照類似于方法Q步驟6的方法，將S2轉化為S3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備







方法T 方法T，步驟1將氰基硼氫化鈉的二氯乙烷溶液(14.3mg/ml，2eq)加入到裝有1mlT1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的DCM溶液和R15C(O)R16(5eq，R15＝H，R16＝Ph)的微量滴定板孔中。把孔蓋上并振蕩20小時，然后將MP-TsOH樹脂(100mg，1.29mmol/g)加入到孔中，2小時后，加入MP-TsOH樹脂(50mg)。將混合物再振蕩1小時后，過濾混合物，樹脂依次用二氯乙烷(1ml)(3x)、MeOH(1ml)(2x)洗滌。樹脂用7N NH3/MeOH溶液(1ml)處理30分鐘(2X)，再過濾，蒸發溶劑，得到T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)。
方法T，步驟2按照類似于方法Q步驟6的方法，將T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)轉化為T3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)。
下列化合物用類似的方法制備

方法U 將U1(R2＝H，R3＝i-Bu，R4＝Me)(0.025g)的甲苯(4ml)溶液裝入微波小瓶中，加入碳酸鉀(0.035g)、Pd(dppf)Cl2(0.020g)、水(0.02ml)和R21B(OH)2(R21＝間甲氧基苯基)(3eq)。將小瓶放入150℃的微波中10分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用2.5N NaOH萃取。真空濃縮干燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，得到棕色殘余物，所得殘余物用RP制備型LCMS系統純化，得到產物U2(R2＝H，R3＝iBu，R4＝Me，R21＝間甲氧基苯基)。
下列化合物用類似的方法制備








方法V 方法V，步驟1將化合物V1(R3＝R4＝Me)(14.76mmol)、EDCI(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)和DIEA(14.76mmol)與36ml DCM混合。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入3-氯芐胺。在室溫下攪拌反應溶液過夜后，用碳酸鈉(3X)、水、1N HCl(4X)和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，殘余物用快速柱純化，得到酰胺產物V2(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)。
方法V，步驟2將化合物V2(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)(8.33mmol)溶于35ml無水DCM中，冷卻至0-5℃。在氮氣氛下，滴加硫光氣(9.16mmol)的10ml DCM溶液，再加入DIEA(11.96mmol)。將溶液在冰浴中攪拌0.5小時，然后反應混合物用飽和碳酸氫鈉(3X)、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，殘余物用快速柱(乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙內酰硫脲V3(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)。
方法V，步驟3在室溫下，將乙內酰硫脲V3(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)用叔丁基過氧化氫和氫氧化銨的MeOH溶液處理48小時，得到化合物V4(R1＝3-氯芐基，R2＝H，R3＝R4＝Me)。
下列化合物用類似的方法制備 方法W 用2eq LiOH的MeOH溶液，將化合物W1(方法A，n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me)水解成W2(n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成 方法X (在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-NH-C(O)-N(R16)(R17)，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法X，步驟1在室溫下，將三光氣(0.33eq)加入到胺X1(方法L，R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(10mg)與DCM和飽和NaHCO3(體積比1∶1)的混合物中。將溶液劇烈攪拌40分鐘，然后分離出有機層，經無水Na2SO4干燥。蒸發有機溶液，得到化合物X2(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法X，步驟2用類似于方法M步驟1的方法，用X2(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物X3(R15＝H，R16＝環丙基甲基，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法X，步驟3按照類似于方法A步驟3的方法，用X3(R16＝H，R17＝環丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物X4(R16＝H，R17＝環丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
NMR(CD3OD)δ7.25，s，4H；δ4.8，m，2H；δ4.25，s，2H；δ2.9，m，2H；δ1.68，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1.36，s，3H；δ0.9，m，1H；δ0.82，m，3H；δ0.66，m，3H；δ0.4，m，2H；δ0.12，m，2H.ES_LCMS(m/e)386.1.
下列化合物用類似的方法制備



方法Y (在本流程中， 等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15與R16構成如上文定義的環，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法Y，步驟1將化合物Y1(方法L，R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(0.1639mmol)、Y2(R23＝H，R23＝Pr)(0.1967mmol)、PS-EDC樹脂(0.4917mmol)和HOBT(0.2459mmol)在3.5ml THF、MeCN和DMF(1∶1∶0.3)中的反應混合物在室溫下振蕩過夜，然后加入6eq PS-trisamine樹脂和3eq PS-異氰酸酯樹脂。6小時后，過濾反應混合物，樹脂用THF、DCM和MeOH洗滌。蒸發合并的濾液，粗產物用40％TFA的DCM溶液處理40分鐘，然后蒸發溶劑，殘余物用RP HPLC系統純化，得到產物Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
方法Y，步驟2將Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)(0.030mmol)、羰基二咪唑(0.032mmol)和DIEA(0.09mmol)的0.5ml DCM反應溶液在室溫下振蕩過周末。接著粗產物用反相柱純化，得到乙內酰硫脲產物，將其轉化為Y4(R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
下列化合物用類似的方法制備 方法Z (在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環烷基、亞烷基-亞環烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環烷基、亞烷基-亞雜環烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環烷基或亞雜環烷基)。
方法Z，步驟1將胺Z1(方法L，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(2eq)加入到PhoximeTM樹脂(1.23mmol/g)的DCM溶液中。將混合物振蕩過夜，然后將樹脂過濾，用DCM、MeOH、THF洗滌(循環進行3次)，再用DCM洗滌(x2)，真空干燥，得到樹脂Z2(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法Z，步驟2將N-甲基芐胺(4eq)加入到含樹脂Z2(在DCM中溶脹，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)的甲苯中。將混合物在80-90℃下加熱過夜，然后加入MP-TSOH樹脂(1.3mmol/g，12eq)。將混合物振蕩1.5小時，過濾溶液，樹脂用DCM和MeOH洗滌。真空濃縮合并的有機溶液，得到Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)。
方法Z，步驟3采按照類似于方法A步驟3的方法，用Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)制備化合物Z4(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)。
下列化合物用類似的方法制備



方法AA 將8，11-二氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環庚并[1，2-b]吡啶(AA2)(18mg)與AA1(方法Q)和二異丙基乙胺(14μl)在乙腈(2.5ml)中反應。將所得混合物在65℃下加熱18小時。將反應混合物置于制備型硅膠板上(用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫)，得到所需的產物，所得產物用40％TFA處理。蒸發溶劑，再純化，得到化合物AA3。
下列化合物用類似的方法制備。
方法AB 方法AB，步驟1在室溫下，將Ti(OEt)4(7ml，17mmol，2eq)加入到(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(1.0g，8.3mmol，1eq)和AB1(R3＝Ph，R4＝n-Bu)(3ml，9.1mmol，1.1eq)的無水THF(30ml)溶液中。將混合物在70℃下加熱24小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入劇烈攪拌下的30ml鹽水中。將所得懸浮液通過硅藻土墊過濾，固體用EtOAc(2×20ml)洗滌。濾液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘余物用二氧化硅色譜法(用己烷/Et2O(5∶1)洗脫)純化，得到1.9g(85％)(R)-2-甲基-N-(1-苯基亞戊基)丙烷-2-亞磺酰胺。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(m，2H)，7.52-7.37(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.31(s，9H)，0.95(m，3H).MS(ESI)MH+＝265.9.HPLC tR＝7.24，7.58min(E/Z＝5.5∶1).
將LDA(2M庚烷/THF溶液，3.4ml，6.9mmol，2eq)在-78℃下用注射器滴加到乙酸甲酯(0.6ml，6.9mmol，2eq)的THF(5ml)溶液中。在-78℃下攪拌30分鐘后，滴加ClTi(Oi-Pr)3(1.8ml，7.6mmol，2.2eq)的THF(5ml)溶液。再攪拌30分鐘后，經由注射器滴加(R)-2-甲基-N-(1-苯基亞戊基)丙烷-2-亞磺酰胺(0.9g，3.4mmol，1eq)的THF(2ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時，用TLC顯示沒有剩余原料。加入NH4Cl飽和水溶液(10eq)，使懸浮液升至室溫。所得混合物用H2O(50ml)稀釋，攪拌10分鐘。混合物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之間分配。分離出有機層，水層用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到1.1g棕色油狀物。用硅膠色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到0.8g(76％)黃色油狀物3-(R)-2-甲基丙-2-基亞磺酰胺基)-3-苯基庚酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.15-7.07(m，5H)，3.35(s，1H)，3.19(dd，J＝16，5.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝15.8，5.5Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.71(m，2H)，1.35-1.26(m，4H)，1.17(s，9H)，0.89(m，3H).MS(ESI)MH+＝339.9.HPLC tR＝7.50，7.6min(E/Z＝1.5∶1)將16ml 4N HCl/二_烷加入到3-((R)-2-甲基丙-2-基亞磺酰胺基)-3-苯基庚酸甲酯(0.4g，1.1mmol)的12ml MeOH溶液中。攪拌30分鐘后，真空除去揮發物。將殘余物再次溶于MeOH(6ml)中，攪拌5分鐘，再蒸發，得到0.30g(97％)黃色固體AB2(R3＝Ph，R4＝n-Bu)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.01(br s，2H)，7.37-7.12(m，5H)，3.64(m，1H)，3.54(s，3H)，3.31(m，1H)，2.09(m，2H)，1.8(m，2H)，1.1(m，4H)，1.07(s，9H)，0.7(m，3H).MS(ESI)MH+＝235.9.HPLC tR＝4.72min.
方法AB，步驟2在NaHCO3水溶液存在下，將化合物AB2(R3＝Ph，R4＝正丁基)在0℃用硫光氣的CH2Cl2溶液處理，得到異硫代氰酸酯AB3(R3＝Ph，R4＝正丁基)，用類似于方法A步驟2和方法A步驟3的方法，將其轉化為最終產物AB5(R3＝Ph，R4＝正丁基，R1＝Me)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.4(br s，1H)，7.25-7.11(m，5H)，3.23(dd，J ＝16，5.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.8(dd，J ＝15.8，5.5Hz，1H)，2.49(s，1H)，1.78(m，2H)，1.1-1.0(m，4H)，0.99(m，3H).MS(ESI)MH+＝260.2.HPLC tR＝5.09min.
下列化合物用類似的方法合成

方法AC 本合成法是根據Hull R.等，J.Chem.Soc.1963，6028-6033作了一些改動的方法。因而，將50％氨腈水溶液(0.31ml，8.0mmol)加入到AC2(R1＝芐基)(0.72g，5.9mmol)的AC1(R4＝Me，R3＝Me)(1.4ml)溶液中。將反應物在回流下攪拌加熱(～40℃)0.5小時，再冷卻至25℃，然后再攪拌16小時。真空除去揮發物，使殘余物在乙醚和H2O之間分配。有機層經Na2SO4干燥，過濾，真空除去揮發物。殘余物用柱色譜法(5-10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫劑)純化，再用反相制備型HPLC純化，得到0.15g(8.0％)白色固體AC3(R1＝芐基，R4＝Me，R3＝Me)。
1H NMR(CH3OH，300MHz)δ7.35-7.33(m，5H)，4.71(s，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ157.8，135.6，129.1，128.5，127.9，104.2，59.6，28.8.MS(ESI)m/e 206.1(M+H)+.
方法AD 方法AD，步驟1用類似于方法AB步驟2的方法，用AD1制備AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
方法AD，步驟2本合成法是根據Hussein A.Q.等，Chem.Ber.1979，112，1948-1955作了一些改動的方法。因而，將N-溴代丁二酰亞胺(0.49g，2.7mmol)加入到AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.56g，2.7mmol)、沸石與CCl4(25ml)的混合物中。所得混合物用200瓦光源照射1小時。冷卻反應物，濾出固體，真空除去揮發物。用硅膠色譜法(用5％EtOAc/己烷洗脫)，得到0.57g(73％)淡棕色粉末1-(1-溴-1-異硫代氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63-7.61(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，1.17(s，9H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139.1，129.0，128.9，128.6，127.5，91.2，45.6，26.6.MS(ESI)m/e 284.9(M+H)+.
將三乙胺(0.18ml，1.32mmol)加入到1-(1-溴-1-異硫代氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯(0.13g，0.47mmol)與N-甲基羥胺的鹽酸鹽(0.047g，0.57mmol)的THF(3ml)溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時，過濾，真空除去揮發物。殘余物用柱色譜法(用CH3OH/CH2Cl2作為洗脫劑)純化，得到0.050g(42％)玻璃狀固體AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35-7.26(m，5H)，3.38(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 251.1(MH)+.
方法AD，步驟3在0℃下，向AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.065g，0.26mmol)的CH3OH(5ml)溶液中依次加入氨水溶液(2ml)、70％叔丁基過氧化氫水溶液(2ml)。讓反應物升至25℃，攪拌16小時，除去揮發物，殘余物用反相HPLC純化，得到2.0mg(2.2％)無色油狀AD4(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.43(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，3.23(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 234.2(M+H)+.
下列化合物用類似的方法合成 方法AE
方法AE，步驟1將TBDMS-Cl(5.3g，35.19mmol)和咪唑(2.4g，35.19mmol)加入到H2(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(8.2g，31.99mmol)的220ml DCM懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，濾液用1200ml EtOAc稀釋。有機相用飽和NaHCO3(3x)和鹽水(3x)洗滌，經無水Na2SO4干燥，得到12g AE2(R1＝Me，R3＝環己基甲基)，直接用于下一步驟無需進一步純化。
方法AE，步驟2采用類似于方法A步驟3的條件，將AE2(R1＝Me，R3＝環己基甲基；12g粗產物)轉化為亞氨基乙內酰脲，再將其在室溫下用75％TFA的DCM溶液處理24小時。真空蒸發溶劑，得到13.6g產物，將其與二碳酸二叔丁酯反應，柱純化后，得到5.8g AE3(R1＝Me，R3＝環己基甲基)。
方法AE，步驟3根據方法H步驟4，用AE3(5.8g)得到AE4(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(8.2g)。
方法AE，步驟4將二異丙基乙胺(7ml，40mmol)加入到AE4(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(3.95g，8.38mmol)的無水THF(98ml)溶液中。反應物在氮氣氛、室溫下攪拌。5.5小時后，濃縮反應物，粗產物經由快速色譜法(用0-75％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化，得到AE5(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(2.48g，92％)。
方法AE，步驟5將AE5(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(20mg，0.062mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到R15OH(R15＝環丁基)(10μl)和HBF4(1eq)的無水二氯甲烷(0.5ml)溶液中。將反應物在室溫下攪拌過夜。將三氟乙酸(1ml)加入到反應混合物中，在室溫下攪拌溶液1小時。濃縮反應物，粗產物經由反相制備型HPLC/MS(用含0.1％甲酸的5-95％CH3CN/H2O梯度洗脫7分鐘)純化，得到AE5(R1＝Me，R3＝環己基甲基，R15＝環丁基)。
下列化合物用類似的方法合成



方法AF 將ArOH(Ar＝間氯苯基)(13μl，0.1273mmol)的0.5ml無水THF溶液加入到tBuOK(9.5mg，0.0848mmol)的0.5ml無水THF溶液中，再加入AE4(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml無水THF溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2天，然后將其用1mlMeCN稀釋，用100mg MP-TsOH樹脂和100mg Amberlyst A26樹脂處理。過濾除去樹脂，蒸發濾液，得到產物，將其用50％TFA處理1小時。真空蒸發TFA后，將殘余物溶于2ml MeCN中，用100mgMP-TsOH樹脂處理。樹脂用THF、MeCN和MeOH充分洗滌，再用2M NH3/MeOH溶液處理，得到AF2(R1＝Me，R3＝環己基甲基，R15＝3-氯苯基)。
下列化合物用類似的方法合成












方法AG 方法AG，步驟1將R21-H(R21＝PhS-)(33μl，0.318mmol)用含NaH(10.2mg，60％在礦物油中)的0.5ml無水THF處理。加入AE4(R1＝Me，R3＝環己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml無水THF溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后使其在乙醚與NaHCO3飽和水溶液之間分配。水相用乙醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗滌2次，經無水Na2SO4干燥。粗產物用快速柱(EtOAc/己烷)純化，得到9mg AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環己基甲基)(收率49.2％)。
方法AG，步驟2根據方法H步驟6，將AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環己基甲基)用50％TFA處理，得到AG2(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環己基甲基)。
下列化合物用類似的方法合成 方法AH 方法AH，步驟1將二苯甲酮亞胺(3.27g，18.04mmol)加入到AH1(R3＝環己基甲基)(4g，18.04mmol)的65ml DCM懸浮液中。將反應混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜，然后濾出固體，蒸發溶劑。將殘余物溶于100ml乙醚中，用水洗滌(2x)，經無水MgSO4干燥。粗產物用快速柱純化，得到5.08g(收率80.57％)AH2(R3＝環己基甲基)。
方法AH，步驟2將AH2(R3＝環己基甲基)(1g，2.86mmol)的12ml無水THF溶液在氮氣氛下加入到18-冠-6(0.76g，2.86mmol)和含30％KH的礦物油(1.16g，8.58mmol)的4ml無水THF懸浮液中。將混合物在冰浴中冷卻，再加入R4Br(R4＝3-吡啶基甲基，為氫溴酸鹽)。將反應混合物在冰浴中攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時以上，然后反應物用2ml HOAc/THF/H2O(0.25∶0.75∶1)猝滅。所得混合物用40ml EtOAc/H2O(1∶1)稀釋。水相用EtOAc萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌3次，經無水MgSO4干燥。粗產物用快速柱純化，得到0.44g(收率35.14％)產物，將其在冰浴中用1N HCl(2.2ml，2.22mmol)的3ml乙醚溶液處理，然后在室溫下攪拌過夜。將水相蒸發，用C-18反相柱純化，得到0.22g(收率66％)AH3(R4＝3-吡啶基甲基，R3＝環己基甲基)。
方法AI 將10％Pd/C(5mg)加入到化合物AI1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(34mg，0.105mmol)的甲醇(1ml)溶液中。將混合物在H2氣罐下維持1小時。在濾出催化劑后，濃縮濾液，得到粗產物。該殘余物用RP HPLC純化，得到化合物AI2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(25mg，100％)。實測的MW(M+H)246.1；精確質量245.15。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.59(m，2H)，7.36(m，3H)，3.17(s，3H)，2.17(m，2H)，1.27(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz).
下列化合物用類似的方法合成
方法AJ 將Pd(dppf)Cl2加入到化合物AJ1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(70mg，0.165mmol)與丁基溴化鋅(1.32ml，0.6mmol)的混合物中。將混合物脫氣，密封后在55℃下加熱1天。所得混合物用CH2Cl2和NH3/H2O稀釋。分離出有機層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到產物，將其用4N HCl/二_烷處理30分鐘，得到化合物AJ2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(12mg，25％)。實測的MW(M+H)302.1；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32(m，3H)，7.22(m，1H)，3.19(s，3H)，2.65(m，2H)，2.20(m，2H)，1.60(m，2H)，1.38(m，4H)，1.24(m，2H)，0.92(m，6H).
下列化合物用類似的方法合成 方法AK 將5％Pt/C(5mg)、Rh/C(5mg)和濃HCl(0.05ml)加入到AK1(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)(9mg，0.03mmol)的甲醇(1ml)溶液中。將混合物在H2(50Psi)下維持2天。在濾出催化劑后，濃縮濾液，得到化合物AK2(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)。實測的MW(M+H)308.1。
1H NMR(CD3OD)δ＝3.16(s，3H)，1.80(m，6H)，1.26(m，16H)，0.88(m，6H).
下列化合物用類似的方法合成
方法AL 方法AL，步驟1將PtO2(40mg)和濃HCl(0.4ml)加入到化合物AL1(R3＝n-Bu)(418mg，1.39mmol)的甲醇(8ml)溶液中。將混合物氫化(50Psi)1天。在濾出催化劑后，濃縮濾液。粗制的殘余物用1N NaOH堿化至pH＝11-12。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，干燥，濃縮，得到化合物AL2(R3＝n-Bu)(316mg，100％)。
方法AL，步驟2將(BOC)2O(316mg，1.45mmol)加入到化合物AL2(R3＝n-Bu)(300mg，1.32mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其用水和二氯甲烷稀釋。分離出有機層，干燥，濃縮，得到化合物AL3(R3＝n-Bu)(464mg，100％)。
方法AM 方法AM，步驟1將化合物AM1(R1＝Me，R3＝正丁基)用4N HCl/二_烷處理2小時。濃縮混合物，得到化合物AM2的鹽酸鹽(R1＝Me，R3＝正丁基)。實測的MW(M+H)470.1。
1H NMR(CD3OD)δ＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.80(m，2H)，4.56(m，1H)，4.00(m，1H)，3.64(m，4H)，3.37(m，2H)，3.12(m，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.38(m，1H)，2.12-1.62(m，8H)，1.35(m，6H)，1.12(m，1H)，0.91(m，3H).
方法AM，步驟2將乙酰氯(5μl，0.072mmol)加入到化合物AM2(R1＝Me，R3＝正丁基)(32mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。攪拌混合物2小時。將其用CH2Cl2和水稀釋。分離出有機層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到化合物AM3(R1＝Me，R3＝正丁基，R15＝Me)。實測的MW(M+H)512.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(m，2H)，6.98(m，1H)，6.92(m，2H)，4.65(s，2H)，4.50(m，2H)，3.98(m，1H)，3.70(m，1H)，3.41(m，2H)，2.98(m，2H)，2.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.47(m，1H)，2.02(m，5H)，1.75(m，6H)，1.26(m，7H)，0.84(m，3H).
下列化合物用類似的方法合成
方法AN 將丁醛(5.3μl，0.06mmol)、三乙胺(8.4μl，0.06mmol)和NaBH(OAc)3(18mg，0.084mmol)加入到化合物AN2(R1＝4-N-(α-苯氧基乙酰基)哌啶基甲基，R3＝正丁基)(28mg，0.06mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液中。攪拌混合物過夜。所得混合物用二氯甲烷和水稀釋。分離出有機層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到AN2(R1＝4-N-(α-苯氧基乙酰基)哌啶基甲基，R3＝正丁基，R15＝丙基，R16＝H)(5.4mg，17％)。實測的MW(M+H)526.1；精確質量525.37。
1H NMR(CD3OD)6＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.76(m，2H)，4.55(m，1H)，4.05(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，3H)，3.50(m，1H)，3.11(m，4H)，2.85(m，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.73(m，5H)，1.39(m，8H)，1.10(m，1H)，0.99(m，3H)，0.92(m，3H).
下列化合物用類似的方法合成 方法AO 將氯化銅(2.06g，20.8mmol)、氯化鋰(1.76g，41.6mmol)和100mlTHF的混合物冷卻至-78℃。向該混合物中逐漸加入2.0M AO1(R3＝正丁基)溶液(10ml，20mmol)。使反應物升至-60℃，注入AO2(R4＝m-Br-Ph)(2.9ml，22mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15分鐘，再通過撤除干冰浴迅速升至室溫。反應物用水和飽和NaHCO3猝滅。在加完乙醚后，生成大量沉淀物，濾出沉淀物。從兩相濾液分離出有機層，干燥，濃縮，用硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)純化，得到酮AO3(R4＝m-BrPh，R3＝n-Bu)(3.93g，82％)。實測的MW(M+H)241.1；精確質量240.01。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(m，1H)，7.88(m，1H)，7.64(m，1H)，7.34(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.71(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz).
下列酮根據方法9制備 方法AP 方法AP，步驟1將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.56g，26.25mmol)和4-甲基嗎啉(2.95ml，26.25mmol)加入到AP1(R4＝3-溴苯基)(5g，25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。接著分批加入EDCI(5.04g，26.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，再用1N HCl(60ml)猝滅。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機層用1N HCl和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，濃縮，得到Weinreb酰胺AP2(R4＝間溴苯基)(5.96g，98％)。實測的MW(M+H)244.1；精確質量243.99。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.78(m，1H)，7.58(m，2H)，7.24(m，1H)，3.51(s，3H)，3.32(s，3H).
該產物直接用于下一步驟無需進一步純化。
方法AP，步驟2將R3Br(R3＝環己基乙基)(5.73ml，36.6mmol)的24ml THF溶液滴加到鎂屑(1.19g，48.8mmol)的30ml THF懸浮液中。在加完一半的溴化物溶液后，加入數顆碘晶體引發反應。混合物變混濁，并放熱。滴加其余的溴化物溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，加入AP2(R4＝間溴苯基)(5.96g，24.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，再用1N HCl猝滅，直到未留下任何殘余的Mg(0)。分離各相，水層用乙醚萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗產物用二氧化硅色譜法(15％EtOAc/己烷)純化，得到酮AP3(R4＝間溴苯基，R3＝環己基乙基)(8.06g，100％)。實測的MW(M+H)295.2；精確質量294.06。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.18(m，1H)，7.85(m，1H)，7.64(m，1H)，7.33(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.70(m，9H)，1.63(m，4H).
方法AQ 將AQ2(R3＝n-BuLi)(38ml，1.5M己烷溶液，57mmol)加入到AQ1(R4＝環丙基)(2.55g，380mmol)和乙醚(100ml)的-78℃溶液中。45分鐘后，撤除冷卻浴。在室溫下3小時后，通過滴加水猝滅反應物，然后用EtOAc和水稀釋。分離各相，水層用EtOAc萃取(2x)。將有機部分合并，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，濃縮。粗制的殘余物用柱色譜法(硅膠，0％→100％CH2Cl2/己烷)純化，得到所需的酮AQ4(R4＝環丙基，R3＝正丁基)(2.57g，20.4mmol，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.57(m，2H)，1.30(m，2H)，0.98(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.83(m，2H).
方法AR 方法AR使用方法A步驟3，將化合物B2(R1＝間氯苯乙基，R3＝Me，R4＝異丁基，R5＝芐基)轉化為AR2(R1＝間氯苯乙基，R3＝Me，R4＝異丁基，R5＝芐基)。
下列化合物用類似的方法合成
方法AS
方法AS，步驟1將亞硫酰氯(1.61ml)加入到AS1(R3＝Ph)(3.94g)和甲苯(10ml)的混合物中，將所得混合物在回流下加熱6小時(直到停止釋放HCl為止)。將反應混合物維持在室溫下過夜，然后真空濃縮。加入甲苯(10ml)，再次真空濃縮混合物。反應混合物溶于CH2Cl2中，加入固體碳酸氫鈉，過濾，然后真空濃縮CH2Cl2溶液，得到AS2(R3＝Ph)。
方法AS，步驟2將含60％氫化鈉的油(0.132g)加入到AS2(R3＝Ph)(0.645g)、AS5(R4＝4-氯苯基)(0.464g)和1，3-二甲基碘化咪唑_(0.225g)的無水THF(20ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，在H2O與Et2O之間分配。真空濃縮無水Et2O溶液，得到黃色殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用CH2Cl2洗脫，得到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(Miyashita A.，Matsuda，H.，Hiagaskino T.，Chem.Pharm.Bull.，1992，40(10)，2627-2631)。
方法AS，步驟3將鹽酸(1N，1.5ml)加入到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)的THF(10ml)溶液中，將所得溶液在室溫下攪拌20小時。真空濃縮反應混合物，然后在CH2Cl2與H2O之間分配。真空濃縮無水CH2Cl2，得到殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用1∶1的CH2Cl2∶己烷洗脫，得到AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)。
方法AS，步驟4將AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(0.12g)、鹽酸甲胍(AS6，R1＝Me)(0.055g)在無水EtOH(5ml)中與三乙胺(0.2ml)混合，然后在回流下加熱20小時。將所得混合物濃縮，然后在CH2Cl2與H2O之間分配。真空濃縮無水CH2Cl2，得到殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用9∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫，得到AS5(R3＝Ph，R4＝p-ClPh，R1＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成

方法AT 方法AT，步驟1將AT1(用類似于方法H步驟1、2和3的方法制備，n＝4，R3＝R4＝n-Bu)(0.146g)的MeOH(3ml)和1N NaOH(0.727ml)溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，然后在水(用濃HCl調節至pH～3)與EtOAc之間分配。真空濃縮無水EtOAc層，得到AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)。
方法AT，步驟2將化合物AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)(0.012g)的MeCN(1ml)溶液用EDC樹脂(0.12g，1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)的THF(1ml)溶液和正丁胺(R15＝H，R16＝正丁基)(0.007ml)處理。在室溫下反應過夜，然后加入Argonaut PS-NCO樹脂(0.150g)、PS-聚胺樹脂(0.120g)和THF(2ml)，將混合物振蕩4小時。過濾反應混合物，樹脂用THF(2ml)洗滌。真空濃縮合并的有機相，然后殘余物用1N HCl(1ml)的MeOH溶液處理4小時，然后蒸發溶劑，得到AT3(n＝4，R3＝R4＝n-Bu，R15＝H，R16＝正丁基)。
下列化合物用類似的方法合成
方法AU 將文獻中公開的方法作一些改動(Varga，I.；Nagy T.；Kovesdi I.；Benet-Buchholz J.；Dormab G.；Urge L.；Darvas F.，Tetrahedron，2003，(59)655-662)。
將AU1(R15＝H，R16＝H，按照Furniss，B.S.；Hannaford，A.J.；Smith，P.W.G.；Tatchell，A.R.，(Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry.，第5版，LongmanNew York，1989；p1034-1035)介紹的方法制備)(0.300g)、AU2(鹽酸鹽，R1＝Me)(0.237g)、50％KOH(0.305ml)、30％H2O2(0.115ml)和EtOH(4.6ml)在密封的管子中加熱2小時。濃縮反應混合物，用CH2Cl2萃取。真空濃縮無水有機溶液，得到殘余物，將其放置在硅膠板上(用9∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫)，得到AU3(R15＝H，R16＝H，R1＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成 方法AV
方法AV，步驟1將微波管中的AV1(R3＝Me，R4＝i-Bu)(0.0012g)和AV2(R22＝OPh)(0.0059ml)的異丙醇(2ml)溶液放入125℃的微波中5分鐘。真空濃縮反應混合物，得到AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
方法AV，步驟2將AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)的CH2Cl2(1ml)和TFA(1ml)溶液振蕩2小時，真空濃縮，用制備型LCMS純化，得到AV4(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
下列化合物用類似的方法合成。
方法AW 按照類似于方法U的方法進行本轉化反應。下列化合物用類似的方法制備。
下列化合物用類似的方式合成
方法AX 方法AX，步驟1將文獻方法作一些改動(J-Q Yu，E.J.Corey，Organic Letters，2002，4，2727-2730)。
將5g Pd/C(5％w/w)、50g碳酸鉀和100ml無水t-BuOOH加入到冰浴冷卻的AX1(n＝1，R4＝苯乙基)(52g)的400ml DCM溶液中。將混合物在空氣中攪拌過夜，然后用DCM稀釋，用水洗滌。在除去有機溶劑并干燥后，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到25gAX2(n＝1，R4＝苯乙基)。
方法AX，步驟2將AX2(4.5g，n＝1，R4＝苯乙基)的MeOH(50ml)溶液用0.4g硼氫化鈉處理，攪拌反應物30分鐘，然后除去溶劑，殘余物用色譜法純化，得到AX3(n＝1，R4＝苯乙基)與AX4(n＝1，R4＝苯乙基)的混合物，將其AS chiralpak柱(用8％IPA/己烷(0.05％DEA)洗脫)分離，得到第一部分2.1g AX3(n＝1，R4＝苯乙基)，第二部分2.2g AX4(n＝1，R4＝苯乙基)。
方法AX，步驟3將AX4(n＝1，R4＝苯乙基)(2.2g)和1，1′-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(1，5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(0.4g，0.57mmol)的100ml甲醇溶液在55Psi下氫化過夜。濃縮反應物，棕色油狀物用硅膠色譜法純化，得到AX6(n＝1，R4＝苯乙基)(1.7g)。
下列化合物用類似的方法制備 方法AY 將AY1(n＝1，1.5g，3.4mmol)、5％Rh/C(1.5g)、5％Pd/C(0.5g)的AcOH(30ml)溶液在Parr裝置中于55Psi下振蕩18小時。容器中通入N2，反應物通過硅藻土墊過濾。在濃縮后得到AY2，無需進行純化。MS m/e312.0(M+H)。
AY3用類似的方法制備。
方法AZ 方法AZ，步驟1將1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜戊環-3(1H)-酮(Dess-Martin Periodinane)(0.880g，2.07mmol)加入到AZ1(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環己基乙基，用AY2按照方法C和方法H步驟3的方法制備)(0.441g，1.01mmol)的DCM溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時。反應物用H2O猝滅，用EtOAc稀釋。在移出有機相后，水層用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機物干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用硅膠色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環己基乙基)(0.408g，0.94mmol，收率93％)。MS m/e434.1(M+H)。
方法AZ，步驟2將AcOH(4滴)和MP-氰基硼氫化物樹脂(0.095g，2.42mmol/g)加入到AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環己基乙基)(0.011g，0.025mmol)與AZ5(R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.0067ml，0.066mmol)的DCE(1.8ml)和MeOH(0.2ml)溶液中。將反應物在室溫下攪拌40小時。反應物用7N NH3/MeOH處理，過濾溶液。在濃縮后，殘余物用硅膠HPLC(0-4％[(5％7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50％DCM/己烷)純化，得到第1部分和第2部分，除去溶劑后，在室溫下用20％TFA/DCM處理3小時，分別得到AZ4(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環己基乙基，R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.005g，0.009mmol)和AZ3(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環己基乙基，R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.012g，0.022mmol)。
下列化合物用類似的方法制備








方法BA 方法BA，步驟1按照Coldham，I；Crapnell，K.M；Fernandez，J-C；Moseley J.D.和Rabot，R.(Journal of Orgamc Chemistry，67(17)，2002，6185-6187)介紹的方法，將BA1(根據文獻方法制備，Terao，Y；Kotaki，H；Imai，N，Achiwa K.，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，33(7)，1985，2762-2766)轉化為BA2。
1H NMR(CDCl3)for BA21.42(s，9H)，4.06(d，4H)，4.09(s，1H)，4.18(s，2H)，5.62(d，1H).
方法BA，步驟2按照Winkler J.D.；Axten J.；Hammach A.H.；Kwak，Y-S；Lengweiler，U.；Lucero，M.J.；Houk，K.N.(Tetrahedron，54，1998，7045-7056)介紹的文獻方法，由BA2制得BA3。化合物BA3的分析數據MS m/e262.1，264.1(M+H).1H NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，3.98(s，2H)，4.11(d，4H)，5.78(d，1H).
方法BB 方法BB，步驟1將化合物BB1(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)轉化為BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)和BB3(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)，用硅膠柱(用0-15％EtOAc/己烷洗脫)進行分離。
方法BB，步驟2利用20％TFA的DCM溶液，將化合物BB4(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)用BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)制備。
下列化合物用類似的方法制備 方法BC 方法BC，步驟1按照方法L步驟2的方法，用BC1(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基)得到化合物BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝間吡啶基)。
方法BC，步驟2按照方法L步驟3的方法，用BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝間吡啶基)得到化合物BC3(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝間吡啶基)。
下列化合物用類似的方法制備




方法BD 方法BD，步驟1按照方法N步驟1的方法，用BD1(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基)得到化合物BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝Ph)。
方法BD，步驟2按照方法N步驟2的方法，用BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝間吡啶基)得到化合物BD3(n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備 方法BE 將類似于方法M的方法作一些改動，用于這些轉化反應。下列化合物用類似的方法制備。

方法BF 方法BF，步驟1按照類似于方法T步驟1的方法合成BF2(n＝1，R1＝Me，R3＝苯乙基，R15＝H，R16＝正丙基)。
方法BF，步驟2將類似于方法L步驟3的方法作一些改動，用于此轉化反應。
下列化合物用類似的方法制備
方法BG 方法BG將2，6-二甲基吡啶、AgOTf和丁基碘加入到BG1(n＝1，R3＝環己基乙基)(0.136g，0.31mmol)的CH2Cl2溶液中。將反應物在室溫下攪拌96小時。反應物通過硅藻土墊過濾，濃縮溶液。殘余物用硅膠色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到BG2(n＝1，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.124g，0.25mmol，收率80％)。MS m/e426.1(M-OBu)。
下列化合物用類似的方法制備 方法BH 方法BH，步驟1將在EtOAc(1ml)/MeOH(0.2ml)中的化合物BH1(n＝1，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.060g，0.12mmol)和5％Pd(OH)2/C(0.040g)在氫氣氛、室溫下攪拌20小時。反應物通過硅藻土墊過濾，濃縮溶液。未純化的粗產物混合物BH2(n＝1，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)直接用于下一步驟。
方法BH，步驟2按照類似于方法C步驟1的方法，將BH2(n＝1，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)轉化為BH4與BH3的混合產物。所得混合物用硅膠色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol，收率56％)和BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.008g，0.020mmol，收率14％)。BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e409.1(M+H)。BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e409.1(M+H)。
方法BH，步驟3按照類似于方法A步驟3的方法，將化合物BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol)轉化為BH5(n＝1，R2＝Me，R3＝環己基乙基，R15＝正丁基)(0.016g，0.043mmol，收率57％)。MS m/e392.1(M+H)。
下列化合物用類似的方法制備
方法BI 將BI1(0.020g，0.040mmol)的DCM(1ml)溶液用凍結/泵抽/解凍(4x)法脫氣。第四次循環結束時，加入Crabtree催化劑，把系統抽空。在解凍的同時，向系統中充入氫氣，將反應物在室溫、氫氣氛下攪拌16小時。濃縮反應物，棕色油狀物用反相HPLC純化，得到BI2(0.011g，0.022mmol，收率55％)。MS m/e368.2(M+H)。
方法BJ 方法BJ，步驟1在密封管中，將BJ1(方法BK步驟1和2，R1＝Me，R3＝Me)(140mg，0.5mmol)的2ml二_烷溶液、吲哚(1.2eq)、叔丁醇鉀(1.4eq)、Pd2(dba)3(0.02eq)和2-二叔丁基膦基聯苯(0.04eq)的混合物在120℃的微波烘箱中照射10分鐘，混合物經由硅膠柱分開，得到BJ2(R1＝Me，R3＝Me)(0.73mg)。
方法BJ，步驟2按照方法BK步驟3和4的方法，將BJ2(R1＝Me，R3＝Me)轉化為BJ3(R1＝Me，R3＝Me)。BJ3(R1＝Me，R3＝Me)的質量實測值319.2。
方法BK 方法BK，步驟1按照方法D步驟1的方法，用相應的酮BK1(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)制備乙內酰脲BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)。BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)的分析數據(M+H)＝330.1。
方法BK，步驟2將二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.11ml，0.84mmol)加入到乙內酰脲BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(138mg，0.419mmol)的DMF(1.5ml)懸浮液中。將所得混合物在100℃油浴中加熱16小時，再冷卻至室溫，真空濃縮。該粗制的殘余物用柱色譜法(MeOH/DCM)純化，得到產物BK3(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(140mg，0.408mmol，97％)，(M+H)＝344.1。
方法BK，步驟3將Lawesson試劑(107mg，0.26mmol)加入到部分BK3(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(70mg，0.20mmol)的甲苯(1ml)溶液中。把所得混合物放入60℃的油浴中16小時，然后在100℃下24小時。在冷卻至室溫后，通過加入數滴1N HCl猝滅反應，再用EtOAc和1NKOH稀釋。分離各相，水層用EtOAc萃取(2x)。將有機部分合并，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾后濃縮。粗制的殘余物用制備型TLC(1000μm二氧化硅，15％EtOAc/DCM)純化，得到兩種單獨的非對映異構體BK4(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(24mg，0.067mmol，33％，MS(M+H)＝360.2)，BK5(R3＝N-芐基-間哌啶基，R4＝n-Bu)(22mg，0.062mmol，31％，MS(M+H)＝360.2)。
方法BK，步驟4非對映異構體BK5(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)用NH4OH(2ml)和叔丁基過氧化氫(70％水溶液，2ml)在MeOH(4ml)中處理24小時。濃縮后，粗制樣品用制備型TLC(1000mm二氧化硅，7.5％(7NNH3/MeOH)/DCM)純化。將所得樣品溶于DCM(1ml)中，用4N HCl/二_烷處理5分鐘，最后濃縮，得到非對映異構產物BK7(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(12mg，0.029mmol，43％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.49(m，3H)，4.39(ABq，JAB＝12.8Hz，ΔvAB＝42.1Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.39(brd，J＝13.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.96(m，2H)，2.45(m，1H)，1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，3H)，1.68(brd，J＝12.4Hz，1H)，1.50(dq，Jd＝3.6Hz，Jq＝12.8Hz，1H)，1.36-1.22(m，4H)，1.03(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
LCMStR(雙質子化)＝0.52分鐘，(單質子化)＝2.79分鐘；兩個峰的(M+H)＝343.2。
下列化合物用類似的方法合成 方法BL 將BL3(鹽酸鹽，R15＝H，2eq)和NaOAc(2eq)加入到BL1(n＝1，R3＝環己基乙基，R1＝Me)(10mg)的2ml甲醇溶液中，將混合物加熱至60℃16小時。除去溶劑后，殘余物用20％TFA/DCM處理30分鐘，然后蒸發溶劑，殘余物用反相HPLC純化，得到BL2(n＝1，R3＝環己基乙基，R1＝Me，R15＝H)。
下列化合物用類似的方法合成。
方法BM 方法BM，步驟1將1.5eq二苯氧基磷酰疊氮和1.5eq DBU加入到BM1(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)(0.050mg)的甲苯溶液(3ml)中，將溶液在室溫下攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用1％HOAc水溶液洗滌，然后干燥有機層，蒸發溶劑。殘余物用色譜法(EtOAc/Hex)純化，得到產物，所得產物用三苯膦(2eq)/THF(1％水)處理過夜，在反相純化后，得到BM2(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)。
方法BM，步驟2將1eq芐氧基羰基-OSu加入到BM2(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)的DCM溶液中，攪拌反應物過夜，然后蒸發溶劑，殘余物用色譜法純化，得到BM3(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)。
將BM2(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)和BM3(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)脫去Boc保護，分別得到化合物BM4(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)和BM5(n＝1，R3＝環己基乙基，R2＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成 方法BN 將Pd(OAc)2(9mg)、三乙胺(17μl)、三乙基甲硅烷(11μl)、BN1(20mg)和DCM的混合物在1個大氣壓、室溫下氫化1.5小時，然后反應物通過硅藻土墊過濾，除去溶劑后，得到BN2。
方法BO用50％TFA的DCM溶液，將相應的原料在室溫下經30分鐘脫去boc保護，得到下列化合物。

方法BP 方法BP，步驟1將2，6-二甲基吡啶(0.010ml，0.086mmol)、AgOTf(0.024g，0.093mmol)和芐基溴(0.010ml，0.084mmol)加入到BP1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.012g，0.028mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中。反應物在室溫下攪拌16小時。固體經過濾，濃縮后，殘余物用反相HPLC純化，得到BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.010g，0.019mmol)。MS m/e526.1(M+H)。
方法BP，步驟2利用30％TFA/DCM，由BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)制備BP3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)。MSm/e426.1(M+H)。

方法BQ 方法BQ，步驟1根據方法AZ制備BQ1。
將DIEA(0.007ml，0.040mmol)、乙酸(0.001ml，0.017mmol)、HOBt(0.003g，0.019mmol)和EDCI(0.003g，0.016mmol)加入到BQ1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中。反應物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應物，用反相HPLC純化，得到BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.003g，0.005mmol)。MS m/e627.1(M+H)。
方法BQ，步驟2在PS-苯硫酚樹脂(0.030g，1.42mmol/g)存在下，將BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.003g，0.005mmol)用20％TFA/CH2Cl2(1ml)處理3小時。將溶液過濾，濃縮，得到BQ3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.002g，0.005mmol)。MS m/e377.2(M+H)。

方法BR 方法BR，步驟1將DMAP(少量晶體)和甲磺酰氯(3滴)加入到BR1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的吡啶(0.2ml)溶液中。反應物在室溫下攪拌6天。反應物用水猝滅，用CH2Cl2稀釋。移除有機層，水相用CH2Cl2萃取(3x)。濃縮后，棕色殘余物用反相HPLC純化，得到BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.003g，0.004mmol)。MS m/e663.2(M+H)。
方法BR，步驟2按照類似于方法BQ步驟2的方法，用BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)制備BR3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)。MS m/e413.1(M+H)。

方法BS 方法BS，步驟1將異氰酸苯酯(2滴)加入到BS1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.003g，0.006mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中。反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物濃縮，用反相HPLC純化，得到BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.002g，0.002mmol)。MSm/e823.5(M+H)。
方法BS，步驟2將化合物BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)置于方法BQ步驟2的相同條件下。以上制備的粗制混合物用LiOH(0.006g，0.25mmol)的MeOH(0.3ml)溶液處理2小時。濃縮反應物，殘余物用反相HPLC純化，得到BS3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環己基乙基)(0.0012g，0.002mmol)。MS m/e454.1(M+H)。

方法BT 方法BT將化合物BT1(R1＝Me，R3＝Me)(100mg，0.29mmol)、無水甲苯(2ml)、3-氨基吡啶(55mg，0.58mmol)和2-(二叔丁基膦基)聯苯(17mg，0.058mmol)加入到圓底燒瓶中。溶液用N2脫氣2分鐘，然后加入NaO-t-Bu(61mg，0.638mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)。將反應物在80℃下攪拌22小時。冷卻至室溫后，將反應倒入冷水中，用CH2Cl2萃取。合并的有機層經Na2SO4干燥。在過濾后，將濃縮的殘余物用TLC(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶10)和反相HPLC(含0.1％甲酸的10％-100％乙腈/水)分離，得到所需化合物BT2的甲酸鹽(R1＝Me，R3＝Me，R21＝間吡啶基)(23.6mg，白色固體，20％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-6.90(m，13H)，3.14(s，3H)。MS m/e 358(M+H)。
方法BU 方法BU，步驟1吡咯烷衍生物的三氟乙酸鹽BU1(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(99mg，0.307mmol)的5ml DCM溶液裝在圓底燒瓶中，向該燒瓶中依次加入三乙胺(86μl，0.614mmol)、N-(芐氧基羰氧基)丁二酰亞胺(76ml，0.307mmol)。在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋混合物，依次用NaHCO3飽和溶液、水萃取。收集有機部分，經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜法(用0-60％EtOAc/己烷洗脫)純化，得到BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(130mg，0.284mmol，收率93％)。MS m/e458.1(M+H)。
方法BU，步驟2將0.5ml的70％tBuOOH的水溶液和0.5ml NH4OH加入到反應小瓶中的BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(130mg)的1ml MeOH溶液中。將小瓶密封，在室溫下振蕩72小時。真空濃縮混合物。所得混合物用1ml MeOH稀釋，加入30mg NaHCO3與Boc2O(87mg，0.398mmol)的混合物。將溶液混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其濃縮，殘余物用硅膠色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(90mg，0.167mmol，收率58％)。MS m/e541.1，441.1(M+H)。
方法BU，步驟3將BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(90mg，0.167mmol)的5ml MeOH溶液在1個大氣壓下用100mg Pd(OH)2-C(20％w/w)氫化1小時。反應混合物通過硅藻土墊過濾，將硅藻土墊用MeOH洗滌。真空濃縮收集的有機部分，得到BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(47mg，0.116mmol，收率70％)。MS m/e407.1(M+H)。
方法BU，步驟4向裝有10mg粉末狀44分子篩的小瓶中依次加入3-甲氧基苯基硼酸(60mg，0.395mmol)、3ml無水MeOH。向該混合物中加入吡啶(100ml，0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg，0.038mmol)和BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基)(7.83mg，0.019mmol)，將混合物在室溫下攪拌96小時，用0.25ml 7N NH3/MeOH溶液猝滅。反應混合物用水和DCM萃取，將有機層干燥，真空濃縮。殘余物經由反相HPLC純化，得到產物，將其用5ml40％TFA/DCM處理5小時。在除去揮發物后，殘余物用反相HPLC系統純化，得到BU5的甲酸鹽(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環己基乙基，R21＝m-MeOPh)(0.7mg，0.0015mmol，收率30.1％)。MS m/e413.1(M+H)。
方法BV 方法BV，步驟1本方法是根據文獻方法(派莒(Page)等，Tetrahedron 1992，35，7265-7274)作了一些改動的方法。
將nBuLi的己烷溶液(4.4ml，11mmol)加入到BV2(R4＝苯基)(2.0g，10mmol)和THF(47ml)的-78℃溶液中。在-78℃下60分鐘后，加入BV1(R3＝3-溴-4-氟苯基)(2.24g，11mmol)溶液，將反應物經過18小時緩慢升至室溫。反應混合物用氯化銨飽和溶液猝滅，用CH2Cl2萃取(2x)，經MgSO4干燥，真空濃縮。所得油狀物用硅膠色譜法(4-10％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.27(m，3H)，6.94(m，1H)，6.92(m，1H)，6.68(m，1H)，3.15(bs，1H)，2.57-2.73(m，4H)，1.89(m，2H).
方法BV，步驟2將BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol)的丙酮(40ml)溶液經加液漏斗緩慢加入到N-溴代丁二酰亞胺(NBS，11.3g，63.3mmol)、丙酮(200ml)和水(7.5ml)的0℃溶液中。使混合物緩慢升至室溫，60分鐘后，用10％Na2SO3水溶液猝滅。用CH2Cl2稀釋后，分離各層，有機層用水(2x)和鹽水(1x)洗滌，經MgSO4干燥。真空濃縮，得到油狀物，所得油狀物用硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)純化，得到固體BV4(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(690mg，2.24mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.93(m，3H)，7.66(m，1H)，7.50(m，2H)，7.20(m，1H).
方法BX，步驟3按照方法AS步驟4的方法，用BV4(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)制備BV5(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基，R1＝Me，R2＝H)。
人類組織蛋白酶D FRET測定法該測定法可采用連續模式或者終點模式。組織蛋白酶D是一種天冬氨酸蛋白酶，與人類天冬氨酰蛋白酶BACE1具有低一級序列(lowprimary sequence)但具有明顯活性位點同源性。BACE1是阿爾茨海默病的淀粉狀蛋白降低靶。由于多種GI、免疫和CNS缺陷，組織蛋白酶D基因敲出小鼠在出生后幾周內就會死亡。
文獻中介紹了以下所用的底物(Y.Yasuda等，J.Biochem.，125，1137(1999))。底物和酶是市售商品。我們的實驗室在文獻介紹的測定條件下針對以下底物測得的Km值為4μM，該結果與Yasuda等人的一致。
使用384孔Nunc黑色板以30μl終體積進行測定。將8種濃度的化合物與酶在37℃下預溫育30分鐘，然后加入底物，在37℃下繼續溫育45分鐘。熒光增加速率在1小時內是線性的，溫育期結束時用Molecular Devices FLEX station讀板儀測量。用4μM的Km值和2.5μM的底物濃度，根據IC50內推出Ki。
試劑乙酸鈉pH5用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35DMSO純化的(＞95％)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research&Technology Cat#16-12-030104號)肽底物(Km＝4μM)，Bachem Cat#M-2455用抑胃酶肽作為對照抑制劑(Ki～0.5nM)，可購自SigmaNunc 384孔黑色板最終的測定緩沖液條件100mM乙酸鈉pH 5.00.02％Brij-351％DMSO將化合物用含3％DMSO的測定緩沖液稀釋至3倍終濃度。將10μl化合物加入到用不含DMSO的測定緩沖液稀釋的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暫混合，離心，在37℃下溫育30分鐘。用不含DMSO的1x測定緩沖液制備3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暫離心以引起反應。測定板在37℃下溫育45分鐘，使用在328nm激發、393nm發射的384兼容熒光讀板儀上讀取數據。
本發明的化合物具有的hCathD Ki數據范圍從約0.1nM至約500nM，優選約0.1nM至約100nM，更優選約0.1nM至約75nM。
下面是具有hCathD Ki數據在75nM以下的化合物實例。
結構 結構

以下化合物的hCathD Ki值為0.45nM BACE-1的克隆、蛋白質表達與純化采用優異的GC cDNA PCR試劑盒(Clontech，Palo Alto，CA)，用全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構建體中的全長人BACE1cDNA，University of Toronto)通過PCR產生預測可溶形式的人BACE1(sBACE1，對應于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/Pmel片段用Klenow制成平端，亞克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen))的Stu 1位點。在DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中通過轉座產生sBACE1mycHis重組桿粒(bacmid)。隨后，為了產生重組桿狀病毒，將sBACE1mycHis桿粒構建體用CellFectin(Invitrogen，SanDiego，CA)轉染到sf9細胞中。讓sf9細胞在補充了3％熱滅活FBS和0.5X青霉素/鏈霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培養基(Invitrogen)中生長。用5ml高滴度噬斑純化的sBACEmyc/His病毒感染1L呈對數生長的sf9細胞72小時。以3000xg離心15分鐘使完整細胞沉淀。收集包含分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH 8.0)按50％v/v稀釋。將經稀釋的培養基加到Q瓊脂糖凝膠(Q-sepharose)柱上。Q瓊脂糖凝膠柱用緩沖液A(20mM HEPES(pH 8.0)，50mM NaCl)洗滌。
用緩沖液B(20mM HEPES(pH 8.0)，500mM NaCl)洗脫Q瓊脂糖凝膠柱上的蛋白質。合并Q瓊脂糖凝膠柱的蛋白質峰，加到Ni-NTA瓊脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用緩沖液C(20mM HEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗滌。結合的蛋白質用緩沖液D(緩沖液C+250mM咪唑)洗脫。Bradford測定法(Biorad，CA)測定的峰蛋白質部分用Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮。根據SDS-PAGE和CommassieBlue染色法判定，估計sBACE1純度為～90％。用N端測序顯示90％以上的純化sBACE1包括前域(prodomain)，因此將此蛋白稱為sproBACE1。
肽水解測定法將抑制劑、25nM EuK-生物素標記的APPsw底物(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未標記的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；AmericanPeptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPESpH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白質級，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下預溫育30分鐘。加入5μl等分量底物(由此使得總體積為25μl)引發反應。30℃3小時后，加入等體積的2x終止緩沖液(含有50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μl/ml SA-XL665(與鏈霉抗生物素蛋白偶聯的交聯別藻藍蛋白，CIS-BioInternational，France)(0.5μg/孔))終止反應。將板短暫振蕩，以1200xg離心10秒，使液體中的所有沉淀都集中到板的底部，然后溫育。在Packard Discovery_HTRF讀板儀上進行HTRF測量，采用337nm激光激發樣品，再延遲50微秒，同時在620nm和665nm兩種發射光下測量400微秒。
在不同濃度的抑制劑I、固定濃度的酶和底物存在下，通過測量在665nm下的相對熒光除以在620nm下的相對熒光(665/620比率)的變化百分數，確定抑制劑I的IC50。用GraphPad Prism 3.0軟件進行該數據的非線性回歸分析，選擇4參數邏輯斯諦方程，它允許使用不同斜率。Y＝底部值+(頂端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾(Hill)斜率))；X為I的濃度的對數，Y為比率變化百分數，Y從底部開始并到達頂端，呈S形。
本發明化合物的IC50范圍從約0.1μM至約500μM，優選約0.1μM至約100μM，更優選約0.1μM至約20μM。表M中最后一個化合物的IC50值為0.35μM。
下面是1μM以下的化合物實例





人成熟腎素酶測定法從人腎cDNA文庫克隆人腎素，并將V5-6His序列標記的C端表位克隆到pCDNA3.1。使pCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細胞中穩定表達，用標準Ni-親和層析純化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶進行有限的蛋白水解，從而除去重組人類腎素-V5-6His的前域，得到人成熟腎素。在有或沒有不同濃度的試驗化合物的情況下，用在50mM Tris-HCl(pH 8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO緩沖液中的市售熒光共振能量轉移(FRET)肽底物RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)在30℃下監測腎素酶活性40分鐘。人成熟腎素的含量約為200nM。抑制活性定義為在40分鐘溫育結束時，與溶媒對照和無酶樣品相比較，腎素誘導的熒光減少的百分數。
化合物1％的100μM人類腎素 68.8
75.3 76.9在本發明關于式I化合物與膽堿酯酶抑制劑的聯合藥物方面，可以使用乙酰基膽堿酯酶抑制劑和/或丁酰基膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實例有他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、吡斯的明和新斯的明，優選他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。
在本發明關于式I化合物與毒蕈堿拮抗劑的聯合藥物方面，可以使用m1或m2拮抗劑。m1拮抗劑的實例是本領域已知的。m2拮抗劑的實例也是本領域已知的，特別是美國專利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255、6,458,812和WO 03/031412中公開的m2拮抗劑，全部文獻通過引用結合到本文。
關于用本發明介紹的化合物制備藥物組合物方面，藥學上可接受的惰性載體可以是固體或液體。固型制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。合適的固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。用于各種組合物的藥學上可接受的載體和制造方法的實例可參見A.Gennaro編輯，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，水或水-丙二醇溶液劑可用于胃腸外注射，或者加上甜味劑和遮光劑可用作口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體制劑還可包括鼻內給藥的溶液劑。
適合于吸入的氣霧劑包括溶液或粉末形式的固體，它們可與藥學上可接受的載體混合，例如惰性壓縮氣體(例如氮氣)。
也包括用于口服或胃腸外給藥的可在臨用前轉化為液體制劑的固型制劑。這樣的液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物還可透皮給藥。透皮用組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，并且可以包含在骨架型或貯庫型透皮貼劑中，這樣的貼劑是本領域中用于此目的的常規劑型。
本發明化合物優選口服給藥。
藥物制劑優選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細分為適當大小的單位劑量，其中包含適當數量的活性組分(例如可達到所需目的的有效量)。
根據具體的應用情況，單位劑量的制劑中活性化合物數量可以為約1mg至約100mg，優選約1mg至約50mg，更優選約1mg至約25mg。
所用的實際劑量可能是不同的，這取決于患者的需要和所治療病癥的嚴重程度。本領域技術人員能夠確定適合于具體情況下的劑量方案。為方便起見，總日劑量可根據需要分成若干分劑量，在一天內分幾次給藥。
醫師在考慮了如患者年齡、身體狀況、體型及所治療病癥的嚴重程度等因素后作出判斷，調整本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率。推薦的典型口服日劑量可以為約1mg/天至約300mg/天，優選1mg/天至50mg/天，分為二至四次服用。
式I化合物與膽堿酯酶抑制劑聯合用于治療認知障礙時，這兩種活性組分可以同時或序貫給藥，或者作為包含式I化合物和膽堿酯酶抑制劑以及藥學上可接受的載體的單一藥物組合物給藥。聯合藥物的各組分可以單獨或者一起以常規的口服或胃腸外劑型(例如膠囊劑、片劑、散劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻腔噴霧劑等)給藥。膽堿酯酶抑制劑的劑量可以根據公開的資料確定，可以為0.001mg/kg體重至100mg/kg體重。
當式I化合物和膽堿酯酶抑制劑分別以單獨的藥物組合物給藥時，它們可以以包括在單一包裝內的藥盒形式提供，其中一個容器裝有式I化合物和藥學上可接受的載體，另一個容器裝有膽堿酯酶抑制劑和藥學上可接受的載體，式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的劑量是兩者合用時為治療有效的劑量。例如，在各組分必須以不同的時間間隔給藥或者為不同的劑型時，藥盒有利于聯合藥物的給藥。
盡管結合上述具體的實施方案說明了本發明，但是本發明的許多替代、改進和變化方案對本領域普通技術人員來講是顯而易見的。所有這些替代、改進和變化方案都落入本發明的精神和范圍內。
權利要求
1.一種具有以下結構式的化合物或者其立體異構體、互變異構體或者藥學上可接受的鹽或溶劑化物 其中W為化學鍵、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-；X為-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提條件是當X為-O-時，則U不為-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-；U為化學鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b為1或2；前提條件是當W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時，則U不為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提條件是當X為-N(R5)-且W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時，則U不為化學鍵；R1、R2和R5獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2，前提條件是R1和R5不同時選自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；R3、R4、R6和R7獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；前提條件是當U為-O-或-N(R5)-時，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當W為-O-或-N(R5)-時，則R3和R4不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當X為-N(R5)-、W為-C(O)-且U為化學鍵時，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-CN、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；或者R3、R4、R6和R7與它們所連接的碳原子一起構成3-7元環烷基或3-7元環烷基醚，并且它們任選被R14取代；或者R3和R4或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起構成多環基團，例如 其中M是-CH2-、S、-N(R19)-或O，A和B獨立地為芳基或雜芳基，q為0、1或2，前提條件是當q為2時，則一個M必須是碳原子，當q為2時，則M任選為雙鍵；前提條件是當R3、R4、R6和R7構成所述多環基團時， 則相鄰的R3和R4或者R6和R7不能結合在一起構成所述多環基團；R8獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R9獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；R10獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)；R11、R12和R13獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；R14為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環烷基、R18-雜環烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者R15、R16和R17為 其中R23為0-5個取代基，m為0-6，n為1-5；R18為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷基、-O-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者相鄰碳原子上的兩個R18可以連接在一起構成 R19為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；R20為烷基、環烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R21取代的基團烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15，其中在R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R22取代的基團烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者相鄰碳原子上的兩個R21或兩個R22可以連接在一起構成 當R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時，R15與R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1-3個環碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與它們所連接的原子一起構成任選被R23取代的5-7元環；R23為1-5個獨立選自以下的基團烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨立地為未被取代的或被1-5個獨立選自以下的R27取代的基團烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；R24、R25和R26獨立選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基；R27為1-5個獨立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NOX、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷基、-O-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R28為烷基、環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；R29為烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；前提條件是當W為-C(O)-且U為化學鍵時，則R1不是任選取代的苯基，當U為-C(O)-且W為化學鍵時，則R5不是任選取代的苯基；前提條件是R1和R5均不為-C(O)-烷基-吖丁啶酮或被(-COOR15或-C(O)N(R15)(R16))及(-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-N(R15)C(O)OR16)二取代的烷基；前提條件是當R1為甲基，X為-N(R5)-，R2為H，W為-C(O)-且U為化學鍵時，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；當W為化學鍵且U為-C(O)-時，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；前提條件是當X為-N(R5)-，R1和R5均為H，W為-C(O)-且U為化學鍵時，則(R3，R4)不為(任選取代的苯基、任選取代的芐基)、(任選取代的苯基，雜芳基烷基)或(雜芳基，雜芳基烷基)；前提條件是當U為化學鍵，W為-C(O)-，且R3和R4與它們所連接的碳原子構成環時，則R1不為2-CF3-3-CN-苯基；前提條件是當X為-N(R5)-，U為-O-且W為化學鍵或-C(R6)(R7)-時，則(R3，R4)不為(H，-NHC(O)-烷基-雜芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-雜芳基)；前提條件是當X為-N(R5)-時，則R1和R5不為-烷基芳基-芳基-SO2-N(R15)(R16)，其中R15為H，R16為雜芳基；前提條件是當R1為R21-芳基或R21-芳基烷基，其中R21為-OCF3、-S(O)CF3、-S(O)2CF3、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2CHF2、-S(O)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、-SF5或-S(O)2NR15R16，其中R15和R16獨立選自H、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-雜環烷基、R18-芳基和R18-雜芳基；U為化學鍵或-CH2；且X為-N(R5)-時；則R5為H；前提條件是當U為化學鍵，R3和R4為烷基、 其中R21為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成3-7元環烷基，R1為 其中a為0-6，R22為烷基、烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NO2或鹵代烷基；則R21a不為H、-C(O)2R15，其中R15選自烷基、環烷基以及被苯基、烷基或烷基-R22取代的烷基，其中R22選自苯基、被烷基取代的苯基以及 其中R22選自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、鹵素和烷基、
2.權利要求1的化合物，所述化合物具有下列結構
3.權利要求2的化合物，其中在結構IA至IF中，U為化學鍵或-C(R6)(R7)-。
4.權利要求2的化合物，其中在結構IB中，U為化學鍵。
5.權利要求2的化合物，其具有結構IB，U為-C(R6)(R7)-。
6.權利要求1的化合物，其中R2為H。
7.權利要求1的化合物，其中R3、R4、R6和R7獨立選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8。
8.權利要求1的化合物，其中R3、R4、R6和R7選自芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基和環烷基烷基。
9.權利要求1的化合物，其中U為化學鍵或-C(O)-；W為化學鍵或-C(O)-；X為-N(R5)-；R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R2為H；R3為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R4為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R6為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R7為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；R15、R16和R17為H、R18-烷基、烷基或 R21為烷基、芳基、鹵素、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；n為1；m為1；R18為-OR20；R20為芳基；R23為烷基。
10.權利要求9的化合物，其中R3、R4、R6和R7為 R1和R5為H、CH3、
11.一種選自以下的化合物
12.權利要求1的化合物，其中U為化學鍵或-C(O)-；W為化學鍵或-C(O)-；X為-N(R5)-；R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R2為H；R3為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R4為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環烷基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基烷基；R6為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R7為烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R21-雜環烷基烷基；R15、R16和R17為H、環烷基、環烷基烷基、R18-烷基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳基烷基、芳基烷基、 n為1或2；m為0或1；R18為-OR20或鹵素；R20為芳基或鹵代芳基；R21為烷基、芳基、雜芳基、R22-烷基、R22-芳基、R22-雜芳基、鹵素、雜環烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；R22為-OR15或鹵素；R23為H或烷基。
13.一種選自以下的化合物
14.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權利要求1的化合物及藥用有效的載體。
15.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權利要求1的化合物。
16.一種治療心血管疾病、認知疾病或神經變性疾病或者抑制人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D或原蟲酶的方法，該方法包括給予需要這種治療或抑制的患者有效量的權利要求1的化合物。
17.權利要求16的方法，其中對認知疾病或神經變性疾病進行治療。
18.權利要求17的方法，其中對阿爾茨海默病進行治療。
19.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權利要求1的化合物、有效量的膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑以及藥用有效的載體。
20.一種治療認知疾病或神經變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權利要求1的化合物以及有效量的膽堿酯酶抑制劑。
全文摘要
本發明公開了右式(I)的化合物或者其立體異構體、互變異構體或者藥學上可接受的鹽或溶劑化物。還公開了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特別是心血管疾病、認知疾病和神經變性疾病的治療方法以及人免疫缺陷病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D和原蟲酶的抑制方法。還公開了式(I)化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑聯合用于治療認知疾病或神經變性疾病的方法。
文檔編號C07D401/10GK1913886SQ200480041516
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月13日 優先權日2003年12月15日
發明者Z·朱, B·麥基特里克, Z·-Y·孫, Y·C·葉, J·H·沃伊特, C·斯特里克蘭, E·M·史密斯, A·斯坦福德, W·J·格林利, Y·吳, U·艾瑟洛, R·馬佐拉, J·考德威爾, J·卡明, L·王, T·郭, T·X·H·勒, K·W·賽翁茨, S·D·巴布, R·C·亨特 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發公司