專利名稱：光學活性酚類衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及可用作藥物的一類新光學活性酚類衍生物和合成它們所需的中間體以及制備它們的新方法。本發明的新光學活性酚類衍生物對大腦、心臟、腎、肺循環系統疾病、呼吸系統疾病、變態反應、過敏性休克、內毒素休克，炎癥及類似疾患有治療和預防活性，並且對瘤細胞的血管化有抑制活性。
已經有拮抗血栓素A2、前列腺素H2和D2，以及包括在花生酸聯級中的類似物一類的二十烷酸受體的化合物的深入的合成研究;有抑制5-脂肪氧化酶的化合物的深入的合成研究，5-脂肪氧化酶是白細胞三烯生物合成的初始酶;有清除活潑氧或抑制活潑氧形成的化合物的深入的合成研究;以及類似的研究。例如在日本專利特許公報No.2-15290中，發現了一些具有這類活性的苯衍生物。不過，參考文獻中給出的化合物是外消旋體。
作為往酚化合物的鄰位引入烷基或芳烷基的方法，Friedel-Crafts反應使用酸催化(例如，B.R.Castro，“Organic Reactions”Vol.29，John Wiley and Sons，Inc.New York，1983，p.1)已知是常規方法。在該方法中，用α-取代芐醇縮合得到的酚衍生物是外消旋化合物，例如JPA H2(1990)-152940中報導的就是這樣。另外，在酚化合物與醇通過結合三苯基磷與重氮基二羧酸二乙酯的縮合反應中，即Mitsunobu反應中，得到的對應烷基芳基醚收率高(例如O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)。不過，沒有象本發明一樣在酚環2位碳上直接引入碳取代基的報道。
本發明的目的之一是提供新的光學活性酚類衍生物，它們具有清除活性氧的活性和拮抗血栓素A2、前列腺素H2及D2和類似化合物一類的二十烷酸受體的活性，或5-脂肪氧化酶的抑制活性，以及由此而產生的對大腦、心臟、腎、肺循環系統病、呼吸系統疾病、變態反應、過敏性休克、內毒素休克、炎癥及類似疾患的治療和預防作用，以及對瘤細胞血管化的抑制活性。
本發明提供制備光學活性酚類衍生物的新方法，該法包括采用溫和的反應條件和適宜的方法在酚環的2位碳上引入碳取代基。按照本發明的方法，酚環2位碳上的取代基的立體構型可以被控制。
本發明涉及制備光學活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)的方法，該甲烷化合物具有作為取代基的芳環基和鄰位或對位羥基取代的苯基，該方法的特征是讓鄰位或/和對位未取代的酚化合物(Ⅰ)與α位有芳環基的甲醇化合物(Ⅱ)在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺的存在下反應，本發明還涉及用下面的通式表示的光學活性酚類衍生物
其中R1為任選保護的羥基;R2為氫原子、羥基、低級烷基或低級烷氧基;R3為氫原子、羥基、含1-8個碳原子的任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、鹵原子、任意保護的甲酰基、含2-7個碳原子的酰基、任意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6基(其中R6為低級烷基或低級酰基)或-CH＝NR7(其中R7為羥基、低級烷氧基、低級烯氧基或二苯甲氧基);R4為任意取代的含1-8個碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、鹵原子、任意保護的甲酰基、含2-7個碳原子的酰基、任意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6(其中R6定義同上)或-CH＝NR7(其中R7定義同上);R5為氫原子或低級烷基;或R2、R3、R4和R5中的相鄰兩個可以相互鍵連，以形成-(CH2)a-基(其中a為3或4)、-CH＝CH-CH＝CH-基、-(CH2)b-CO-基(其中b為2或3)或-(CH2)l-CO-O-基(l為1或2);X為對位由鹵原子、低級烷基或低級烷氧基任意取代的苯基或噻嗯基;y為甲基、任意取代的羥甲基、任意酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;n為3-15的整數;C＊為手性碳原子。
上面提到的酚類化合物(Ⅰ)包括任何一種只要是鄰位和對位至少有一個位置未取代的化合物，而且雖然其它位置可以是未取代的，但是，它們可以由各種不參與反應的取代基取代。
更特殊地講，酚類化合物(Ⅰ)可以由下面的通式表示。
其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫原子或不參加反應的基團，而且它們中的兩個相鄰的基團可以相互連接並和與它們鏈合的苯環碳原子一道形成環，條件是R3和R5中至少有一個為氫原子。
R1至R5基團的例子包括低級烷基、低級烯基，低級烷氧基、環烷基、環烷氧基、低級烷硫基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、甲酰基、酰基、酰氧基、鹵原子、氰基、由通式-CH＝NOA(其中A為低級烷基、低級烯基或隨意取代的芳烷基)表示的基、酯化或酰胺化的羧基、以及保護羥基。這些基團中的兩個相鄰基團與和它們連接的苯環碳原子成環的例子，作為R1至R5中的兩個相鄰基團的例子，有-(CH2)a-基(a為3或4)，-CH＝CH-CH＝CH-基，-(CH2)b-CO-(b為2或3)，或-(CH2)l-CO-O-基(l為1或2)。
上面提到的低級烷基的例子包括含1至6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基，和2-乙基丁基。該低級烷基可以進一步由含1至4個碳的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、保護羥基(例如四氫吡喃氧基、四氫呋喃氧基、三甲基硅氧基、叔丁基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基等)、隨意取代的芳烷氧基(例如芐氧基、二苯甲氧基、4-甲氧芐氧基、4-溴芐氧基等)、含2至7個碳原子的酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)，和隨意取代的苯甲酰氧基(例如苯甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、4-甲氧苯甲酰氧基、4-溴苯甲酰氧基等)取代。這樣取代的低級烷基的例子包括甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、四氫吡喃氧甲基、四氫吡喃氧乙基、三甲基硅氧甲基、三甲基硅氧乙基、叔丁基二甲基硅氧甲基、叔丁基二甲基硅氧乙基、芐氧甲基、芐氧乙基、二苯基甲氧甲基、二苯基甲氧乙基、4-甲氧芐氧甲基、4-甲氧芐氧乙基、4-溴芐氧甲基、4-溴芐氧乙基、乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、丙酰氧甲基、丙酰氧乙基、苯甲酰氧甲基、苯甲酰氧乙基、4-甲基苯甲酰氧甲基、4-甲基苯甲酰氧乙基、4-甲氧苯甲酰氧甲基、4-甲氧苯甲酰氧乙基、4-溴苯甲酰氧甲基、4-溴苯甲酰氧乙基，以及其它基。
低級烯基的例子包括含2至6個碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、和5-己烯基。這些基團可隨意由酰基(脂肪酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊酰基、己酰基等，或環烷羰基，例如環戊甲酰基、環己甲酰基等)。
低級烷氧基的例子包括含1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基，新戊氧基、叔戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。這些基團可以被進一步取代。取代低級烷氧基的例子包括那些取代的低級烷基殘基與上面提到的取代低級烷基類似的烷氧基。
環烷基的例子包括含3至6個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷氧基的例子包括含3至6個碳原子的環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基。
作為低級烷硫基的例子，應提到其中的烷基殘基是上面提到的低級烷基的那些烷硫基。它們可以與所述的低級烷基一樣被取代。
芳烷基的例子包括含7至13個碳原子的芳烷基、例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基和二苯基甲基。這些基團可以在苯環的任何位置有取代基。這些取代基的例子包括含1至4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基等等)、含1至4個碳原子的烷氧基(甲氧基、乙氧基等)、含2至5個碳原子的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴等)。
作為芳烷氧基和芳烷硫基，應提到其中的芳烷基殘基是上面提到的芳烷基的那些基團。它們可以類似于芳烷基那樣被取代。
上面提到的甲酰基可以隨意被取代。這樣取代的甲酰基的例子，除未取代的甲酰基外，包括1，3-二氧戊環-2-基、1，3-二氧六環-2-基、1，3-氧硫戊環-2-基和二烷氧甲基(烷氧基的碳數為1至4)。
含2至7個碳原子的酰基的例子包括含1至6個碳原子的低級脂肪酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊酰基、己酰基等，環烷羰基例如環戊羰基、環己羰基等。
作為酰氧基，應提到酰基殘基為上面提到的酰基的酰氧基。
作為鹵原子，應提到氟、氯、溴。
作為由通式-CH＝NOA中A代表的低級烷基，應提到含1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基和丙基，含1至4個碳原子的低級烯基的例子有乙烯基和1-丙烯基，隨意取代的芳烷基的例子包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基、二苯甲基等。這些基團可以在苯環的任意位置有取代基。這些取代基的例子包括含1至4個碳原子的烷基(例如甲基、乙基等)、含1至4個碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、含2至5個碳原子的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和鹵原子(氟、氯、溴等)。
酯化的羧基的例子包括低級的烷氧羰基(例如含2至5個碳原子的甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基)、芳烷氧羰基(例如含8至14個碳原子的芐氧羰基、4-甲氧芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基和二苯甲基氧羰基)和芳氧羰基(例如含7至10個碳原子的苯氧羰基、4-甲基苯氧羰基、和4-甲氧基苯氧羰基)。
酰胺化的羰基的例子除氨甲酰基外，包括含1至4個碳原子的烷基取代的氨羰基(例如甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、異丙氨羰基、二甲氨羰基、二乙氨羰基等)、環氨羰基(例如嗎啉羰基、哌啶子基羰基、吡咯烷羰基、硫代嗎啉羰基等)、芳烷氨羰基〔例如含7至13個碳原子的芐氨羰基、α-苯乙氨羰基、β-苯乙氨羰基、1-(α-萘基)乙氨羰基等〕、苯氨基羰基、取代苯氨羰基(例如對甲苯氨羰基、4-甲氧苯氨羰基、4-氯苯氨羰基、4-溴苯氨羰基、4-氟苯氨羰基等)、二苯氨羰基、和其它基。
保護羥基的例子包括用常規羥基保護基保護的羥基，例如甲氧甲基氧基、四氫吡喃氧基、四氫呋喃氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、2-(三甲基硅基)乙氧甲氧基等。
作為優選的酚化合物(Ⅰ)，應當提到鄰位未取代的即由下通式表示的酚化合物〔化學方程式5〕
其中R1、R2、R3和R4各自獨立為氫或不參與反應的基團。在化合物(Ⅰ-2)中，R1、R2、R3、R4中至少兩個為氫以外的基的化合物是優選的，在這種條件下，R1和R2的每一個是氫以外的基團的化合物尤其優先。
上面提到的第二甲醇化合物(Ⅱ)在α位具有芳環，且為光學活性，由下通式表示
其中Q為芳環基、R為不參與反應的基、C＊為手性碳原子。
由Q表示的芳環基的例子包括芳烴基和芳雜環基。芳烴基的例子包括芳基，例如苯基和萘基(1-萘基、2-萘基)。在芳雜環基中，成環原子中至少有一個氧原子、硫原子、氮原子，例子有芳香單環雜環基，例如呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基、及芳香駢合雜環基，例如苯駢呋喃基、苯駢噻嗯基、苯駢噁唑基、苯駢噻唑基、喹啉基、異喹啉基和喹喔啉基。這些芳烴基和芳香雜環基在各自的環上可有隨意取代基。這些取代基的例子包括鹵原子(氟、氯、溴等)、含1至3個碳原子的烷基，例如甲基、乙基等，含1至3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等，甲酰基、乙酰基、氰基、苯基、苯甲酰基、亞甲二氧基、環丙烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基等。
已經提到的由R、烴基和芳雜環基表示的不參與反應的基。作為芳雜環基，應提到上面描述過的Q表示的基。
作為R表示的烴基，應提到脂肪鏈烴基、脂環鏈烴基、芳香烴基和芳香脂肪烴基。
作為脂肪鏈烴基，應提到直鏈或歧鏈脂肪烴基，例如烷基、烯基、炔基等。
烷基的例子包括含1至22個碳原子的基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基、十一烷基、二十二烷基等。其中直鏈烷基優先。
烯基的例子包括含2至22個碳的烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-庚烯基、3.7-辛二烯基、3.7-壬二烯基、3.7-葵二烯基等。其中直鏈烯基優先。
炔基的例子包括含2至22個碳原子的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-庚炔基、4-辛炔基、5-壬炔基、5-十一炔基、5，10-十二二炔基。其中直鏈炔優先。
這些烷基、烯基和炔基可以隨意具有取代基，例如甲氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、含1至3個碳原子的烷基(例如甲基、乙基等)、含1至3個碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和/或鹵原子(氟、氯、溴等)為取代基的苯甲酰氧基〔例如4-甲基苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-溴苯甲酰氧基，等〕、芐氧基、二苯甲氧基、硝酰基、取代的氨基羰氧基(例如甲氨基羰氧基、乙氨羰氧基、苯氨羰氧基等)、環氨羰氧基(例如嗎啉羰氧基、吡咯烷羰氧基、哌啶子基羰氧基、硫代嗎啉羰氧基等)、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、以及酯化或酰胺化的羧基。作為酯化羧基和酰胺化羧基，應當提到上面描述過的R1至R5的那些化合物。雖然這些取代基可以處于隨意的位置，但處于端位優先。
脂環烴基可以是飽和的，也可以是不飽和的，例子可以是環烷基、環烯基、環炔基等。
環烷基的例子包括含3至10個碳的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環〔2，2，1〕庚基、雙環〔2，2，2〕辛基、雙環〔3，2，1〕辛基、雙環〔3，2，2〕壬基、雙環〔3，3，1〕壬基、雙環〔4，2，1〕壬基和雙環〔4，3，1〕葵基。
環烯基的例子包括含3至6個碳原子的環烯基，例如2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基和3-環己烯-1-基。
環二烯基的例子包括含5至7個碳原子的環二烯基，例如2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基和2，5-環己二烯-1-基。
作為芳烴基，應提到Q表示的芳烴基，而且它們具有類似的取代基。
芳香脂肪烴基意指具有上述芳香烴基作為取代基的烷基。所說的芳烴基可以象上述芳烴基一樣被取代。所說烷基的例子有含1至4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基和丙基。
作為芳香脂肪烴基，應提到芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，最好是芐基和苯乙基。
該芳香脂肪烴基可以在它的苯環的隨意位置含有取代基。作為取代基，應提到上面芳烴中描述的取代基。
通式(Ⅱ)表示的化合物是其中Q和R不同的化合物。
上述三取代膦一般是通式(R6)3P(Ⅳ)表示的化合物，(其中R6表示含1至8個碳原子的烷基，或隨意取代的苯基)。
作為R6表示的隨意取代苯基，除非取代苯基外應當提到2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基和4-甲氧苯基。R6表示的含1至8個碳原子烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
本發明中應用的重氮羧酸酯和重氮酰胺是由下通式表示的兩類化合物
(其中R7和R6各自獨立為低級烷氧基，二-低級烷氨基或環氨基)〔后面有時簡稱化合物(Ⅴ)〕。
R7和R8代表的低級烷氧基的例子包括含1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、特戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基，其中含1至3個碳原子的烷氧基優先。這些基可以被進一步取代，作為進一步取代的低級烷氧基的例子，應當提到其中取代的低級烷基殘基是在酚化合物(Ⅰ)中作為取代基描述過的取代的低級烷基的那些化合物。
由R7和R8表示的二-低級烷氨基的例子包括二甲氨基、二乙氨基和二異丙氨基。作為R7和R8表示的環氨基，應當提到哌啶子基、吡咯烷基和嗎啉基。
本發明的反應是在三取代膦(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)存在下，酚化合物(Ⅰ)與光學活性二級甲醇(Ⅱ)反應。
該反應在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、戊烷、己烷、環己烷和叔丁醇等惰性溶劑中進行，或在它們的混合溶劑中，在-30℃至70℃最好是從-20℃至40℃的溫度范圍中進行，原料酚化合物(Ⅰ)相對于化合物(Ⅱ)，在本應中過量使用(過量2至15倍克分子，最好過量5至10倍克分子。)。化合物(Ⅳ)的用量為化合物(Ⅰ)的1至2倍最好為1至1.5倍。化合物(Ⅴ)的用量亦為化合物(Ⅰ)的1至2倍，最好為1至1.5倍。
在該反應中，酚化合物(Ⅰ)與光學活性的二級甲醇反應，生成光學活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)。反應中，與二級甲醇的羥基相連的碳原子鍵連到酚化合物(Ⅰ)的鄰位和/或對位。例如，在酚化合物由通式(Ⅰ-2)表示的情況下(其中R3不為氫)，使與通式(Ⅱ-1)表示的化合物反應，得到下面的通式表示的化合物〔化學式6〕。
(其中每種符號的定義都與前面相同，R3不為氫)。在酚化合物(Ⅰ)的對位未取代，鄰位取代的情況下，即化合物(Ⅰ-1)，其中R3為氫，R1和R5不為氫，讓其與第二甲醇反應，得到下面通式的化合物〔化學式7〕，
(其中R1、R2、R4、R5、Q和R有與前面相同的定義)。
使用鄰位和對位均未取代的酚化合物(Ⅰ)時，雖然它在鄰位和對位與第二甲醇(Ⅱ)反應，但鄰位反應優先發生，所以生成的三取代甲烷化合物含鄰羥基酚基，量高于含對位羥基酚基的量。
本反應中，產物(Ⅲ)的絕對構型與化合物(Ⅱ)是可逆相關的，而且同時保留光學純度。
這樣得到的目標化合物(Ⅲ)通過常規的分離純化方法，例如萃取、濃縮、過濾、重結晶、柱層析或薄層層析，可以從反應混合物中分離出來。
本發明得到的光學活性化合物(Ⅲ)可以用作藥物組合劑的活性成分或用作藥物合成的中間體。
本發明得到的光學活性三取代甲烷化合物按照JPAH2(1990)-152940公報中描述的方法能夠被導向該公報描述的光學活性化合物。
本發明的通式(A)表示的新酚衍生物的R1中的隨意取代羥基的例子包括羥基、含1至4個碳原子的低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、甲氧甲氧基、芐氧基、含1至4個碳原子的低級酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)、四氫吡喃氧基及類似的基。
R2表示的低級烷基的例子包括含1至4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基，丁基、異丁基、叔丁基及類似的基。低級烷氧基的例子包括含1至4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基和類似的基。
R3和R4表示的含1至8個碳原子的隨意取代的烷基的例子包括未取代烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基及類似的基，以及這些烷基由一個或多個羥基取代、R2中定義的烷氧基、鹵原子(例如氟、氯、溴)和/或羧基(例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氧甲基、三氟甲基、氯甲基等)。隨意取代的芳烷基的例子包括含7至13個碳原子的芳烷基，例如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、二苯甲基和類似的基，以及這些基團可以有1至5個取代基，最好是在它們的任意位置上含1至3個取代基。作為這些取代基，有氟、氯、溴和類似的基。R3和R4表示的鹵原子的例子包括氟、氯、溴和類似的基。作為含2至7個碳原子的酰基，有烷羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及類似的基。作為由R3和R4表示的隨意保護的甲酰基，除未保護的甲酰基外，有1，3-二氧戊環、甲代乙撐縮醛、1，3-氧硫戊環、二烷基縮醛(烷基含1至4個碳原子)及類似的基。作為由R3和R4表示的酯化羧基，有含2至5個碳原子的低級烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、含8至10個碳原子的芳烷氧羰基(例如芐氧羰基等)如含7至10個碳原子的芳氧羰基(例如苯氧羰基、4-甲基苯氧羰基、4-甲氧基苯氧羰基等)。作為由R3和R4代表的酰胺化的羰基，除未取代的氨羰基外，有取代氨羰基、其中氨基由羥基或含1至4個碳原子的烷基(例如甲氨羰基、乙氨羰基、異丙氨羰基、二甲氨羰基、羥氨羰基等)和環氨羰基(例如嗎啉羰基、哌啶子羰基、吡咯烷羰基、哌嗪羰基、硫代嗎啉羰基等)取代。環氨基環上的任意位置可以有含1至2個碳原子的烷基或烷氧基取代基。
R5和R6表示的低級烷基的例子包括前面R2中定義的低級烷基。作為R6表示的低級酰基，有含2至6個碳原子的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基和類似的基。
R7表示的低級烷氧基的例子包括含1至8個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基及類似的基。作為低級烯氧基的例子有含2至6個碳原子的烯氧基，例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基及類似的基。
作為x表示的苯基取代基的鹵原子的例子包括前面R3中定義的鹵原子。x表示的苯基的低級烷基取代基的例子包括前面R2定義的烷基。x表示的苯基的低級烷氧基取代基的例子包括R2定義的基。
y表示的羥甲基除未取代的羥甲基外，例子包括甲氧甲基、乙酰氧甲基、2-四氫吡喃氧甲基、芐氧甲基、硝酰基、氨羰氧甲基、取代的氨羰氧甲基(例如甲氨羰氧甲基、乙氨羰氧甲基、二甲氨羰氧甲基、苯氨羰氧甲基等)，環氨羰氧甲基(例如嗎啉羰氧甲基、哌嗪羰氧甲基、吡咯烷羰氧甲基、哌啶子羰氧甲基、硫代嗎啉羰甲基等)，叔丁基二甲基硅氧甲基和類似的基。作為酯化的羧基，有含2至4個碳原子的低級烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和類似的基。y表示的酰胺化羧基可以是取代氨羰基，其中的氨基可以是取代的，也可以是環狀氨羰基。作為取代氨羰基中的氨基的取代基，有含1至4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和類似的基、含6至10個碳原子的芳基，例如苯基、萘基和類似的基(它們可以在任意位置進一步有一個或多個取代基，例如羥基、氨基、硝基、鹵素、甲基、甲氧基等)、羥基和類似的基。酰胺化羧基的特殊例子包括氨羰基，單烷基氨基或二烷基氨基(例如甲氨基-、乙氨基-、異丙氨基-、二甲氨基-)羰基;芳烷氨基-〔例如芐氨基-、α-苯乙氨基-、β-苯乙氨基-、1-(α-萘基)乙氨基-〕羰基;苯氨羰基;取代苯氨基-(例如對羥基苯氨基-、對甲氧基苯氨基-、間氯苯氨基-、對溴苯氨基-)羰基;二苯氨羰基;羥氨羰基;N-羥基-N-甲基氨羰基;N-羥基-N-苯基氨羰基;氨基酸殘基、其中一個氫已從對應的氨基酸上移去(例如甘氨酸殘基、精氨酸殘基、組氨酸殘基、天冬氨酸殘基、脯氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、丙氨酸殘基、蛋氨酸殘基、亮氨酸殘基)羰基;和類似的基。作為環氨羰基有嗎啉羰基、哌啶子羰基、哌嗪羰基、吡咯烷羰基、硫代嗎啉羰基及類似的基。y優先是羧基，它可被酯化，而且最好是羧基。
雖然通式(A)表示的光學活性酚衍生物包括(R)型和(S)型，但(R)型優先。R1最好是羥基。
在通式(A)表示的酚衍生物中，從藥理活性的角度看，下列化合物優先。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羥基-6，7-二甲基-1-氧代茚滿-4-基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸。
(R)-7-(3-乙酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸。
(R)-7-(4-氟苯基)-7-(6-羥基-4，7-二甲基茚滿-5-基)庚酸。
在本發明的通式(A)表示的酚衍生物中，從藥理活性的角度看，其中X為苯基、4-甲苯基、4-鹵苯基、2-噻嗯基、3-噻嗯基等，y為羧基、亞甲基數n為5至9的化合物優先。
在通式(A)表示的酚衍生物中，R1為羥基、R2、R3和R5均為甲基、R4為甲基、甲酰基、羥甲基或乙酰基、x為4-鹵苯基、n為5，y為羧基的化合物優先;R4和R5相互連接到一起，表示為-(CH2)a-或-(CH2)b-CO-的化合物也優先;R3和R4相互連接到一起，表示為-(CH2)a-或者-(CH2)b-CO-的化合物也優先;R4為-CH＝NR7基，其中R7為甲氧基、乙氧基或2-丙烯氧基的化合物也優先。
本發明的通式(A)表示的一部分光學活性酚衍生物可以同上述，制備光學活性三取代甲烷化合物(Ⅲ)的方法制備。一部分光學活性酚衍生物也可以通過下述方法制備。
其中y為氨基甲酰氧甲基、N-取代的氨基甲酰氧甲基、羥氨羰基、N-取代羰氨羥基、羥甲基、羧基、烷氧羰基、氨羰基、取代氨羰基、氰基或四唑基的通式(A)化合物可以從其中y為羥甲基、羧基、烷氧羰基或酰氧甲基的化合物，按照

圖1的已知反應制備。
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定義同前;R8和R9為含1至3個碳原子的烷基;R10為氫原子，含1至6個碳原子的烷基或芳基;R11和R12均為氫原子，含1至6個碳原子的低級烷基、羥基、含1至6個碳原子的低級烷氧基或芳基、R11和R12中至少有一個不為氫原子或含1至6個碳原子的烷氧基;C＊為手性碳。
另外，在通式(A)表示的酚衍生物中，其中R2為氫原子、低級烷基或烷氧基;R3為氫或低級烷基的化合物、亦可從對應的其中R4為未取代的化合物按照圖2中的已知反應制備。在通式(A)表示的酚衍生物中，其中R4和R5相互連接為-CO-(CH2)a-l-基的化合物，可以通過其中R4和R5相互連接為-(CH2)a-的化合物通過吡啶氯鉻酸鹽(PCC)氧化制備。
在圖2中，R1為保護羥基，生成物中為保護基可以通過酸水解或催化還原脫去，該法已知在反應完成之后生成通式(A)表示的光學活性酚衍生物。另一方面從圖2可以看出，通式(Ⅰ)表示的其中R4為未取代的化合物，亦可通過將其中R4為鹵原子(氯或溴)的化合物還原而得到。在圖2中，
(其中x、y、n和＊C定義同前);
R13為氫原子、含1至6個碳原子的低級烷基、芳基或芳烷基;R14為含1至6個碳原子的低級烷基或芳基;R15為含1至6個碳原子的低級烷基、芳基或芳烷基。
R1為保護羥基的化合物(A)可以通過已知方法，例如將R1為羥基的化合物(A)甲基化、甲氧甲基化、四氫吡喃基化、芐基化、乙酰化而制得。
在本發明的通式(A)表示的光學活性酚衍生物中，其中y為游離羧基的化合物在體外試驗系統中顯示對二十烷酸例如血栓素A2、前列腺素H2、D2及類似化合物受體的拮抗活性。另外，在整體實驗系統中，即使y為甲基、羥甲基、取代羥甲基、酯化或酰胺化羧基、或氰基，亦可通過在生物體內氧化(例如ω-氧化、β-氧化)而轉變為羧基，那么這類酚衍生物亦顯示對二十烷酸例如血栓素A2、前列腺素H2、D2和類似化合物受體的拮抗活性。
在生物體內，血栓素A2主要通過前列腺素H2由血小板或白血球中的花生四烯酸生物合成。血栓素A2和前列腺素H2的生理活性是在很低的濃度下就顯示強烈的血小板聚集活性和血管及支氣管平滑肌收縮活性。例如，已知血栓素A2生成時，一般刺激血小板形成血栓、導致心肌梗死、大腦梗死、動脈硬化、糖尿病性的高血壓、氣喘等等。相應地，一般認為對血栓素A2或前列腺素H2的受體具有拮抗活性的化合物可用作抗血栓劑、抗血管收縮和血管痙攣劑、抗高血壓劑、抗氣喘劑或抗動脈硬化劑，用于治療由于血管收縮、血管痙攣、血小板聚集、血栓形成、氣管痙攣等等導致的各種疾病。
這樣，本發明的通式(A)表示的光學活性酚衍生物抑制由花生四烯酸、膠原、二磷酸腺苷(ADP)、血小板活化因子(PAF)引起的血小板聚集，也抑制u-44069或u-46619的藥理活性，u-44069和u-46619是前列腺素H2類似物，它們通過血栓素A2或前列腺素H2受體引起血小板聚集、氣管痙攣和血管收縮。它們可以改善心律失常和大鼠心肌局部缺血并灌注模型梗死部位的表現等等。它們還可以改善大鼠缺血的腎功能，並改進原發性高血壓大鼠的腦缺血率中。
本發明的衍生物的毒性低。例如3只大鼠口服(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羥基-6，7-二甲基-氧代茚滿-4-基)庚酸，劑量為1000mg/Kg/天，服用兩周，無大鼠死亡。本發明的衍生物可以直接安全地口服或腸胃外給藥，也可以按照藥物學上的可接受方法與已知的可藥用載體、賦型劑等，制成例如片劑、膠束(包括軟膠束和微型膠束)、液體劑、注射劑、栓劑等藥物組合劑，安全地口服或腸胃外給藥。劑量取決于患者、給藥途徑、治療的疾病的條件等，可以不同。不過，成人的口服劑量通常是0.1至20mg/公斤體重，最好是0.1至10mg/公斤體重，每天服1至2次。
由于本發明的化合物的側鏈α-碳上有大基團，所以在生物體內幾乎不代謝失活。由此，可以在長時間內保持有效的血藥濃度，並且使用低劑量就可以發揮良好的藥理活性。
〔實施例〕通過下面的實施例，參考例如實驗，更詳細描述本發明。
〔實施例1〕(制備化合物2)往2，3，5-三甲基酚(13.6g，0.10mol)、乙酸(S)-3-羥基-3-苯丙酯(1.94g、10mmol)和三苯基膦(3.90g，15.0mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中室溫下滴加95%重氮二羧酸二乙酯(DEAD)(2.5ml)。反應混合物在相同的溫度范圍攪拌6小時，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得到0.94g乙酸(R)-3-(2-羥基-3，4，6-三甲苯基)-3-苯丙酯。
按照基本與上法相同的方式制備化合物3。這些化合物及在下面實施例中制備的化合物的物理-化學性質和光譜數據列入表1、表2和表3。
〔實施例2〕(制備化合物9)10℃下，30分鐘內往5-羥基-6，7-二甲基茚滿(0.96g，5.9mmol)、(S)-7-(4-氧苯基)-7-羥基庚酸甲酯(0.30g，1.2mmol)和三苯基膦(0.46g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中滴加95%重氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.33ml)的1，2-二氯乙烷(3ml)溶液。反應混合物在相同的溫度范圍攪拌1小時，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得0.18g(R)-7-(5-羥基-6，7-二甲基茚滿-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯。按類似方法制備化合物1，5-8和10-17。
〔實施例3〕(制備化合物4)10℃下30分鐘內，往2，3，5-三甲基酚(0.80g，5.9mmol)、(S)-7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸甲酯(0.30g，1.2mmol)和三苯基膦(0.46g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)中加95%DEAD(0.54ml)的1，2二氯乙烷(5ml)溶液。反應混合物在相同的溫度范圍攪拌1小時，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得0.15g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6-三甲苯基)庚酸甲酯。
〔實施例4〕(制備化合物4)按與實施例3基本相同的方法，使用1，1′-重氮二羰二哌啶代替DEAD、制得0.11g化合物4。
〔實施例5〕(制備化合物4)按與實施例3基本相同的方法，用重氮二羰酸二異丙酯(DIAD)代替DEAD，得0.14g化合物4。
表3核磁共振譜(CDCl3，作溶劑，TMS作內標)
表3(續)
表3(續)
〔實施例6〕(制備化合物18)氬氣保護下，維持反應溫度-10℃至-12℃，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-3，4，6三甲苯基)庚酸甲酯(0.8g、2.1mmol)和二氯甲基甲基醚(0.62ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加四氯化鈦(0.76ml)的二氯甲烷(3ml)溶液。反應混合物在相同的溫度范圍攪拌30分鐘。反應混合物加到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有機層依次同水、碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物用氯仿/己烷重結晶，得0.63g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯。產物的物理化學性質和光譜數據列入表4。
〔實施例7〕(制備化合物19)在氬氣保護下，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯(0.55g，1.4mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中加1N氫氧化鈉(2.9ml)。反應混合物室溫攪拌14小時，然后加1N鹽酸(2.9ml)，再同乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗，並用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物用乙氰重結晶，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(0.49g)。產物的物理化學性質和光譜數據列入表4。按相似的方法制備化合物26、28、30和31。
〔實施例8〕(制備化合物20)冰溶下往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(0.43g，1.1mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中加硼氫化鈉(21.0mg)。反應混合物室溫攪拌2小時后，加入丙酮，減壓蒸去溶劑。殘留物用1N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和食鹽水洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，得0.38g(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸，其光譜數據列入表4。
〔實施例9〕(制備化合物21)室溫下往乙酸(R)-3-(2-羥基-3，4，6-三甲苯基)-3-苯丙酯(0.90g)的乙酸(10ml)溶液中滴加溴(0.15ml)的乙酸(2ml)溶液。反應混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘后加入冰。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得結晶性乙酸(R)-3-(3-溴-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)-3-苯丙酯(1.05g)。產物的物理化學性質和光譜數據列入表4。該化合物的X光衍射分析表明，產物為R構型。制備的化合物與化合物10同。
〔實施例10〕(制備化合物22)0℃下往60%氫化鈉(1.1g，27.2mmol，用己烷洗3次)的二甲基甲酰胺懸浮液(30ml)中滴加(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸(5.0g，12.9mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。混合物室溫攪拌30分鐘。0℃滴加碘甲烷(1.7ml，3.9g，27.2mmol)。混合物室溫攪拌1.5小時后加入冰。反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層按依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧基-2，4.5-三甲苯基)庚酸甲酯(4.6g)。該產品的物理化學性質和光譜數據列入表5。
〔實施例11〕(制備化合物23)往溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(1M，54.3ml)加無水四氫呋喃(90ml)。在-78℃下，往該溶液中滴加(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧-2，4，5-三甲苯基)庚酸甲酯(4.5g，10.9mmol)的四呋喃(20ml)溶液，接著在相同溫度下攪拌30分鐘。往該反應混合物中加碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、碳酸氫鈉水溶液和水洗，用無水硫酸鎂干燥。有機層減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化得(R)-7-(4-氟苯基)-7-〔3-(1-羥乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基〕庚酸甲酯(4.4g)。該化合物的物理化學性質和光譜數據列入表5。
〔實施例12〕(制備化合物24)室溫下將(R)-7-(4-氟苯基)-7-〔3-(1-羥乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基〕庚酸甲酯(4.1g，9.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加到吡啶鉻酸鹽(3.3g，15.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。往反應混合物中加乙醚。濾去不溶物，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，得(R)-7-(3-乙酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(3.9g)。物理化學性質和光譜數據列入表5。
〔實施例13〕(制備化合物25)在-78℃下將(R)-7-(3-乙酰基-6-甲氧基2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(2.0g，4.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到三溴化硼(2.0ml，5.3g，21.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反應溶液逐步升至室溫，並在相同的溫度下攪拌6小時。在0℃下往反應溶液中加冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得(R)-7-(3-乙酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.56g)。該化合物的物理化學性質和光譜數據列入表5。
〔實施例14〕(制備化合物27)0℃氬氣保護下，往(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羥基-6，7-二甲基茚滿-4-基)庚酸甲酯(16.0g，40.2mmol)的甲苯(640ml)溶液中，加吡啶鉻酸鹽(43.3g，0.20ml)和Celite(52g)的混合物，接著在同溫度下攪拌23小時。濾去不溶物，並用甲苯洗。合并濾液和洗滌液，並濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，得(R)-7-(4-氟苯基)-7-(5-羥基-6，7-二甲基-1-氧代茚滿-4-基)庚酸甲酯(10.9g)。所得化合物與化合物15同。類似地制得化合物29。物理化學性質和光譜數據列入表6。
〔參考例1〕(制備化合物1-1)0℃下往(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氫-1H，3H-吡咯駢〔1，2-C〕〔1，3，2〕oxazaborole(1.1g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加1M的硼烷-四氧呋喃鉻合物(4ml)的四氮呋喃溶液。往該溶液中，于25分鐘內同時加入7-(4-氟苯基)-7-氧代庚酸甲酯(10.0g，39.6mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液和1M的硼烷-四氫呋喃鉻合物(20ml)的四氫呋喃溶液。反應混合物在相同溫度范圍攪拌25分鐘，加入甲醇(20ml)后室溫攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得(S)-7-(4-氟苯基)-7-羥基庚酸甲酯(9.91g)。該產物的物理化學性質和光譜數據列入表7。類似地制備了化合物1-2。
〔參考例2〕(制備化合物1-3)0℃下往(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(8.0g，52.6mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加乙酸酐(5.5ml)和吡啶(4.7ml)。該反應混合物在同溫度下攪拌6小時后再在室溫下攪拌1。5小時。反應混合物依次用碳酸氫鈉水溶液水和飽和食鹽水溶液洗。減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得4.8g乙酸(S)-3-羥基-3-苯基丙酯。化合物的物理化學性質和光譜數據列入表7。
〔參考例3〕(制備化合物1-4)0℃下往(S)-1-苯基-1，3-丙二醇(5.0g，32.9mmol)和4-溴苯甲酰氯(7.3g，33.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加三乙胺(3.1ml)。反應混合物于室溫攪拌1小時。往反應混合物中加冰水。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗。殘留物用硅膠柱層析純化，得(S)-3-羥基-3-苯丙基-4-溴苯甲酸酯(7.9g)。該化合物的物理化學性質和光譜數據列入表7。
實驗1.對血栓素A2minic(U-46619)誘發的豚鼠血小板聚集拮抗作用。
方法從麻醉豚鼠取得的動脈血收集到3.15%檸檬酸鈉中(0.9ml血液，0.1ml 3.15%檸檬酸)。檸檬酸鈉血樣在室溫下950rpm離心10分鐘，2000rpm離心10分鐘，分別得富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)。用PPP調節PRP的血小板數至5，000，000/μl。用光度計(Hematracer6，Niko Bioscience，Japan)計錄血小板聚集。PRP(250μl)在37℃預孵育2分鐘，然后與藥液(25μl)孵育2分鐘，接著用U-46619(25μl)刺激。用藥物治療組對對照組的最大聚集抑制百分數表示藥效。選擇U-46619的濃度使在每一PRP(3×10-7M)得到次最大聚集。結果表8給出的結果是百分抑制率
實驗2.對血栓素A2minic(U-46619)誘發的人血小板聚集抑制作用方法從麻醉豚鼠取得的動脈血收集到3.15%檸檬酸鈉中(0.9ml血，0.1ml 3.15%檸檬酸鈉)。檸檬酸鈉血樣室溫下950rpm離心10分鐘，2000rpm離心10分鐘，分別得富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)。用PPP將PRP的血小板數調至300，000/μl。用光度計(Hematracer6，Niko Bioscience，Japan)測血小板聚集。PRP(250μl)于37℃預孵育2分鐘后，用藥液(25μl)孵育2分鐘，然后用U-46619(25μl)刺激。用藥組對對照組的最大聚集百分抑制率表示藥效。選擇U-46619的濃度使在每-PRP(10-5～3×10-5M)得次最大聚集。
結果表9給出的結果是百分抑制率表 9
實驗3.對U-46619(TXA2minic)誘發的豚鼠氣管條收縮的抑制效應方法取豚鼠氣管並制成氣管條。每一氣管條均置入5%CO2-95%O2的Tyrode's溶液的37℃的10ml器官槽中。氣管條置于1g的張力下。測定氣管條對血栓素A2minieU-46619(10-0)的收縮應答。加U-46619前，氣管條用待測化合物處理1分鐘。
結果表10給出的結果是50%抑制濃度(IC50)。
表 10
表 11
＊＊與對照組比，P＜0.01實驗4.對U-46619(TXA2minic)誘發的豚鼠支氣管痙攣的抑制作用。
方法每組用6只雄性Hartley豚鼠。用烏拉坦(1.5g/kg，靜脈注射)麻醉的大鼠固定在背位，切開氣管，通過導管按到呼吸器上。氣管導管的側管連接到呼吸器(HarvardapparatusrodentrespiratorType680)，70次/分鐘，恒定體積為3-5ml。
充氣壓恒定在10cm水柱。
用三碘季胺酚(1mg/kg，靜脈注射)治療后通過頸動脈導管給予U-46619(10μg/kg)的生理鹽水溶液，用Konzett-Rossler法中的溢流技術(Konzett，H.andRoessler，R.，Naunyn-Schmiedegerg'spath.pharmak.，195，71-74(1940))測定氣管阻力。待測化合物是溶劑5%的阿拉伯膠溶液並在用U-46619治療前1小時口服給藥。
結果結果列入表11中。
本發明提供了具有優秀藥理活性的一類新的光學活性酚衍生物，以及制備它們的新方法。在制備方法中，制得目的物時同時保留原料的光學活性。
權利要求
1.制備光學活性三取代甲烷化合物的方法，該類化合物的取代基為芳環基和鄰位或對位取代的苯基，該方法的特征在于在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺存在下，使鄰位或/和對位非取代酚與光學活性的α位有芳香環取代基的第二甲醇化合物反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所說的酚化合物鄰位非取代，所說的光學活性三取代甲烷化合物的取代基之一為鄰位羥基取代的苯基。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所說的酚化合物用下面的通式表示
其中R1、R2、R3和R4分別為氫原子或不參與反應的基團，它們之中的兩個相鄰基團可以相互鍵合並與其苯環上相連接的碳原子共同成環;所說的光學活性第二甲醇化合物由下通式表示
其中Q為芳環，R為不參與反應的基團，＊C為手性碳，所說的光學活性三取代甲烷化合物由以下通式表示
其中各符號的定義均與前面相同。
4.根據權利要求3所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中至少有兩個不為氯。
5.根據權利要求3所述的方法，其中R1和R2均不為氯。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所說的三取代膦是由通式(R6)3p表示的化合物，其中R6為含1至8個碳原子的烷基或隨意取代的苯基。
7.根據權利要求1所述的方法，其中重氮二羧酸酯和重氮二羧酸酰胺由通式R7-CO-N＝NCOR8表示，其中R7和R8分別為低級烷氧基、二-低級烷氨基或雙氨基。
8.通式表示的光學活性酚衍生物
其中R1為隨意保護的羥基;R2為氫原子、羥基、低級烷基或低級烷氧基;R3為氫原子、羥基、含1至8個碳原子的隨意取代的烷基、隨意取代的芳烷基、鹵原子、隨意保護的甲酰基、含2至7個碳原子的酰基、隨意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6基(其中R6為低級烷基或低級酰基)或＝CH＝NR7(其中R7為羥基、低級烷氧基、低級烯氧基或二苯甲氧基);R4為含1至8個碳原子的隨意取代烷基、隨意取代的芳烷基、鹵原子、隨意保護的甲酰基、含2-7個碳原子的酰基、隨意酯化或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6，其中R6的定義同前或CH＝NR7，其中R7定義同前;R5為氫原子或低級烷基;或R2、R3、R4、R5中的兩個相鄰基可以相互鍵合成為-(CH2)a-基，其中a為3或4，-CH＝CH-CH＝CH-基，-(CH2)b-CO-基，其中b為2或3或-(CH2)l-CO-O-基，l為1或2;x為對位由鹵原子、低級烷基或低級烷氧基隨意取代的苯基或噻嗯基;y為甲基、隨意取代的羥甲基、隨意酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;n為3至15的整數;＊C為手性碳。
9.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中化合物為(R)構型。
10.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中化合物為(S)構型。
11.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中n為5至9的整數。
12.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中R1為羥基。
13.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中y為可以酯化或酰胺化的羧基。
14.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中R4和R5相互鍵合並表示為-(CH2)a-基，其中a為3或4，或-(CH2)b-CO-基，其中b為2或3。
15.根據權利要求8所述的光學活性化合物，其中R3和R4相互鍵合並表示為-(CH2)a-基，其中a為3或4或-(CH2)b-CO-基，其中b為2或3。
16.根據權利要求8所述的光學活性化合物，其中R4為-CH＝NR7基，其中R7為甲氧基、乙氧基或2-丙烯氧基。
17.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中R1為羥基;每一R2、R3和R5均為甲基;R4為甲基、甲酰基、羥甲基或乙酰基;x為4位鹵原子取代的苯基;y為羧基且n為5。
18.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中的化合物為(R)-7-(4-氟苯基)-7-5-羥基-6，7-二甲基-1-氧代茚滿-4-基)庚酸。
19.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中的化合物為(R)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羥基-5-羥甲基-3，4，6-三甲苯基)庚酸。
20.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中的化合物為(R)-7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)庚酸。
21.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中化合物為(R)-7-(3-乙酰基-6-羥基-2，4，5-三甲苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸。
22.根據權利要求8中所述的光學活性化合物，其中化合物為(R)-7-(4-氟苯基)-7-(6-羥基-4，7-二甲苯茚滿-5-基)庚酸。
全文摘要
光學活性三取代甲烷化合物，該化合物含有芳基和鄰位或對位羥基取代的苯基作為取代基，該化合物可由鄰位或/和對位未取代的酚化合物與α位芳環基取代的光學活性第二甲醇化合物在三取代膦和重氮二羧酸酯或重氮二羧酸酰胺存在下反應制得。這些和其它光學活性三取代甲烷化合物既可用作藥物的活性成分，又可用作制備藥物的中間體。
文檔編號C07C59/88GK1083043SQ9310803
公開日1994年3月2日 申請日期1993年7月2日 優先權日1992年7月3日
發明者白石充, 福本正司 申請人:武田藥品工業株式會社