7,8-二羥黃酮和7,8-取代的黃酮衍生物、組合物及其相關方法
【專利說明】7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物、組合物及其相關 方法
[0001] 致謝
[0002] 本發明得到了政府的支持，在由美國國立衛生研宄院授予的批準號R01DC010204 下進行。美國政府在本發明中享有某些權利。
[0003] 相關申請的交叉引用
[0004] 本申請要求了于2012年11月5日提交的美國臨時申請號61/722, 339以及于2013 年7月12日提交的美國臨時申請號61/845, 399的優先權，這兩個申請均通過引用以其全 文結合在此。
[0005] 領域
[0006] 在某些實施例中，本披露涉及7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物，諸如通過 在此提供的化學式所描述的那些，涉及藥用組合物及其相關方法。在某些實施例中，本披露 涉及通過向對其有需要的受試者給予有效量的包括在此所披露的化合物的藥用組合物來 治療或預防與BDNF和TrkB活性相關的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥諸如精神病學 障礙、抑郁癥、創傷后應激障礙和自閉癥譜系障礙、中風、瑞特綜合征、帕金森氏病以及阿爾 茨海默氏病。在某些實施例中，所考慮的是，在此披露的7, 8-取代的黃酮衍生物是7, 8-二 羥黃酮的前藥和類似物。
[0007] 背景
[0008] 神經營養蛋白是調節外周和中樞神經系統的發育和維持的生長因子。腦源性神 經營養因子（BDNF)是神經營養蛋白家族的一員，該家族包括神經生長因子（NGF)、NT-3和 NT-4/5。結合至其同源受體TrkB的BDNF通過酪氨酸殘基的構象變化和自身磷酸化觸發其 二聚化，從而導致三種重要信號通路-絲裂原活化蛋白（MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K) 和磷脂酶C-γ? (PLC-γ?)的活化。不同研宄已經顯示出BDNF和TrkB與以下項病癥之間 的聯系，這些病癥諸如抑郁癥、精神分裂癥、強迫癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、瑞特綜 合征、和癡呆、以及神經性厭食癥和神經性貪食癥。參見德威維迪（Dwivedi)，《神經精神性 疾病與治療》（Neutopsychiatric Disease and Treatment)，2〇〇9, 5 :433_49;修（Xiu)等 人，《神經精神藥理學與生物精神病學進展》(Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)，2009, 33 (8) :1508-12;馬伊納（Maina)等人，《情感障礙雜志》 (Journal of Affective Disorders)，2010，122(l_2) :174-8;祖卡托（Zuccato)等人，《自 然評論神經學》（Nature Reviews Neurology)，2009, 5 (6) :311-22;扎亞茨（Zajac)等人， 2010,《海馬》（Hippocampus) 20 (5) :621-36;澤埃夫（Zeev)等人，《神經學》（Neurology)， 2009,72(14) :1242-7 ;阿蘭西奧（Arancio)等人，2007,《神經生物學當前觀點》（Current Opinion in Neurobiology)，17(3) :325-30;梅卡德爾（Mercader)等人，《神經精神生物 學》（Neuropsychobiology)，2007, 56 (4) :185-90;卡普蘭（Kaplan)等人，《進食障礙國際 雜志》（International Journal of Eating Disorders)，200841(1) :22_8。BDNF 信號 傳導的表觀遺傳增強復蘇了衰老中的突觸可塑性。參見曾（Zeng)等人，《神經科學雜志》 (J. Neuroscience)，2011，31 (49) : 17800-17810。7, 8-二羥基黃酮逆轉了阿爾茨海默氏病 的小鼠模型中的記憶缺陷和BACEl升高。參見德維和奧諾（Devi&Ohno)，《神經精神藥理學》 (Neuropsychopharmacology)2012, 37(2) ：434~44〇
[0009] 已經報道某些7, 8-二羥基黃酮衍生物促進神經發生并且展示有效的抗抑郁作 用。參見劉（Liu)等人，《藥物化學雜志》(J Med Chem)，2010, 53 (23)，第8274-8286頁。還 參見 W0/2010/011836、W0/2010/107866 和 W02011/156479。因為 7, 8-二羥基黃酮衍生物 是包含兒茶酚和苯基的化合物，它們在氧化作用、葡糖醛酸化、硫酸化或甲基化之后易于在 循環系統中被清除。因此，需要鑒定具有改進的藥物代謝動力學特性的改進的黃酮衍生物。 [0010] 類黃酮化合物的保健益處已經報道于許多參考文獻中，包括神經保護和抗癌 特性。參見基魯塔（Chiruta)等人，2012,《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry)，55, 378-89 ;蘇薩（Sousa)等人，2012,《歐洲有機化學雜志》（European Journal of Organic Chemistry)，1，132-43;西瓦庫馬（Sivakumar)等人，PCT 申請號 US 2010/0179210。先前也已經合成了 3-羥基喹諾酮化合物的衍生物，有報道披露了其熒 光性和生物學活性。參見尤先科（Yushchenko)等人，2006,《四面體通訊》（Tetrahedron Letters)，47,905-8;克雷西（Krejci)等人，PCT 申請號 US 2010/0022587。
[0011] 前藥是一種藥理學物質，其被給予并且隨后通過正常的代謝過程被轉化為一種有 活性的藥理學試劑。酶參與基于酯的前藥的生物轉化。參見利德埃爾（Liederer)&博查特 (Borchardt)，《藥物科學雜》（J Pharm Sci)，2006,95(6) :1177_95。
[0012] 特此引用的參考文件并非對現有技術的承認。
[0013] 概述
[0014] 在某些實施例中，本披露涉及7, 8-二羥黃酮和7, 8-取代的黃酮衍生物，諸如通過 在此提供的化學式所描述的那些，涉及藥用組合物及其相關方法。在某些實施例中，本披露 涉及通過向對其有需要的受試者給予有效量的包括在此所披露的化合物的藥用組合物來 治療或預防與BDNF和TrkB活性相關的疾病或病癥的方法，這些疾病或病癥諸如精神病學 障礙、抑郁癥、創傷后應激障礙和自閉癥譜系障礙、中風、瑞特綜合征、帕金森氏病以及阿爾 茨海默氏病。在某些實施例中，所考慮的是，在此披露的7, 8-取代的黃酮衍生物是7, 8-二 羥黃酮的前藥和類似物。
[0015] 在某些實施例中，本披露涉及一種包括化學式I的化合物：
[0016]
【主權項】
1. 一種具有化學式I的化合物： 或其鹽，其中
X是 0、S、或NH; U和Y各自是0、S、NH、N烷基、或CH2; Z是任選地被一個或多個相同或不同的R15取代的氫、氨基、二氨基烷基、或雜環基，諸 如P比略烷基； R1是烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫 基、烷氨基、（烷基）2氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳環基、或芳基，其中R1 任選地被一個或多個相同或不同的R15取代； R2是烷基、鹵素、