一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用圖
【專利說明】-種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法及用途
[0001] 本申請為申請號為CN201210260628. 6的發明專利的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種異羥肟酸類衍生物、其藥物組合物、制備方法 及用途。
【背景技術】
[0003] 心腦血管疾病是當今我國和世界發達國家發病率最高的疾病，其致死致殘率高居 各類疾病之首，而動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的主要病理基礎。 脂質代謝紊亂尤其是膽固醇代謝紊亂是公認的主要危險因子。據WHO預測，到2020年因 心血管疾病而引起死亡的人數將增加到約250萬/年，其中大多直接與血脂異常有關。在 過去十多年間，在降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)的水平、減少與心血管疾病有關 的癥狀和降低重大心血管事件的風險中，他汀類藥物都表現出重要作用。此類藥物包括許 多重鎊炸彈級產品，如輝瑞公司（Pfizer)的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor) 和默克公司（Merck)的辛伐他汀（simvastatin，舒降之，Zocor)。但他汀類藥物也僅能 降低 20 % - 40 % 的心血管事件（Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors:meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ，2009, 338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人類健康的主要殺手。要進一步降低心 血管疾病的危害，在降低LDL-C的同時必須從預防和/或逆轉AS的新的治療靶點出發來尋 找具有新作用機制的藥物。
[0004] 長期的臨床研宄表明，高密度脂蛋白的膽固醇含量（HDL-C)與動脈粥樣硬化的發 生發展呈反向相關。HDL的抗動脈粥樣硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的 一個原因是HDL是膽固醇逆轉運（reverse cholesterol transfer, RCT)的主要攜帶者。 1996年Acton等發現肝細胞上的膜受體SR-BI可選擇性攝取利用HDL-C中的膽固醇酯， 第一次確認B族I型清道夫受體（Scavenger receptor class B type I，SR-ΒΙ)是具有 功能的高密度脂蛋白受體（Acton SL, Rigotti A, Landschulz KT，et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor[J]· Scien ce，1996, 271 (5248) :518-520.)。人類SR-BI (hSR-BI)是作為CD36膜蛋白超家族以及溶酶 體整合膜蛋白相關蛋白被獨立發現的，所以又稱為CLA-I (⑶36and UMPII Analogous-Ι)。 近年來，高密度脂蛋白在動脈粥樣硬化中的作用已成為研宄熱點，相關研宄逐步揭示HDL 受體介導的膽固醇逆轉運機制使得外周組織中不便于調節和利用的的膽固醇可以轉運 到肝臟進行處置代謝，進而可能使動脈粥樣硬化脂質斑塊的形成通過膽固醇的逆轉運方 式得到緩解甚至逆轉。近年來的研宄結果表明，SR-BI/CLA-1參與外周組織中膽固醇的 流出和肝臟中膽固醇的選擇性攝取，在膽固醇逆轉運的初始和終末步驟中都起著關鍵作 用，被認為是發現新型心血管藥物的潛在祀標（Acton SL, Kozarsky KF, Rigotti A. The HDL receptor SR-BI: a new therapeutic target for atherosclerosis ? [J]. Mol Med Today, 1999, 5(12):518-524)。

【發明內容】

[0005] 本發明人經過深入的研宄和大量的實驗，發現了一類異羥肟酸類衍生物，并且驚 奇地發現，這些化合物能夠有效地調節CLA-I的活性和/或水平，具有作為防治心腦血管疾 病（例如動脈粥樣硬化）藥物的前景。由此提供了下述發明：
[0006] 本發明的一個方面涉及式II所示的化合物，或其可藥用鹽，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] R'選自C6 - 12芳基、取代的C6 - 12芳基、C6 - 12芳氧基、和取代的C6 - 12 芳氧基，
[0010] m 為 1、2、或 3;
[0011] 所述的取代基選自鹵素原子、Cl 一 6烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基 氨基，并且所述取代基為一個或多個（即所述的取代各自獨立地為被選自鹵素原子、Cl 一 6 烷基、Cl 一 6烷氧基、氨基、和Cl 一 6烷基氨基中的任意一個或多個相同或不同的取代基 所取代）。
[0012] 根據本發明的任一項所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，
[0013] R和R'分別獨立地選自苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、苯乙基、取代的苯乙 基、苯丙基、以及取代的苯丙基。
[0014] 根據本發明的任一項所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，其中所述取代基在苯環 上的鄰位、間位、或對位。
[0015] 根據本發明的任一項所述的化合物，或其可藥用鹽，其中，
[0016] 所述鹵素為氟、氯、溴、或碘，所述Cl 一 6烷氧基為甲氧基或乙氧基，所述Cl 一 6 烷基氨基為二甲氨基或二乙氨基。
[0017] 根據本發明的任一項所述的化合物，或其可藥用鹽，其選自如下的表1所示化合 物，或其可藥用鹽：
[0018] 表1 :符合式II的部分具體化合物
[0019]
[0020]
[0021] 本發明的另一方面涉及上面任一項所述的化合物的制備方法，包括下述步驟：
[0022]
[0023] 其中，
[0024] a表示I-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)，與產物相對應的胺 類化合物，CH2Cl 2;
[0025] b 表示 NH2OH · HCl，NaOH，MeOH ;
[0026] c表示NaHCO3，與產物相對應的胺類化合物，CH3CN ;R'、m分別如上面的任一項所 述。
[0027] 本領域人員能夠理解，術語"與產物相對應的胺類化合物"或"相應的胺"是化學合 成中相關反應過程的通用和慣常描述，亦可見于本領域文獻的報道；對該術語的理解，應結 合前后反應過程，即根據目的產物的不同，用于給合成的產物引入R-胺基或R'_胺基，其中 符號R或R'具有本發明上述的任一項的含義；"產物相對應的胺類化合物"或"相應的胺" 包括但不限于本發明的實施例中所描述的苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基芐胺，等等。
[0028] 另外，如文中所述"a表示1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC)， 與產物相對應的胺類化合物，CH 2Cl2"實際上表示反應加入了 EDC，與產物相對應的胺類化合 物和CH2Cl2。對于b和c也可做類似理解。
[0029] 本發明的再一方面涉及一種藥物組合物，其包含本發明中任一項所述的化合物或 其可藥用鹽；可選地，還包括藥學上可接受的載體或輔料。
[0030] 通常本發明的藥物組合物含有0. 1 - 90重量％的式I或式II化合物和/或其藥 學上可接受的鹽。藥物組合物可根據本領域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可 將式I或式II化合物和/或其藥學上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/ 或輔劑結合，制成可作為人用的適當的施用形式或劑量形式。
[0031] 本發明的式I或式II化合物和/或其藥學上可接受的鹽或者本發明的藥物組合 物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘 膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸 劑、乳劑、顆粒劑、脂質體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等。可以是普通制劑、緩釋制 劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領域 公知的各種載體。關于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、 甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合 劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、 明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干 燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪 酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖