專利名稱：具有抗過敏癥和抗氣喘活性的新的四環化合物，其制備及應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有二或三個環氮原子的四環化合物的新系列，我們業已發現它具有重要的抗過敏癥和抗氣喘活性，本發明還提供了使用這些化合物的方法和含有它們的組合物，并且還提供了這些化合物的制備方法。
本發明的化合物一般可稱為二苯并-吡嗪并-吖庚因或苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物。此種類型的某些化合物是已知的。例如mianserin，它具有式(A)
mirtazapine，它具有式(B)
aptazapine，它具有式(C)
2-(2-羥乙基)-1，3，4，14b-四氫-2H，10H-吡嗪并-[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
，它具有式(D)
2-甲氧基羰基甲基-1，3，4，14b-四氫-2H，10H-吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜
，它具有式(E)
和2-(2-碳酰氨基乙基)-1，2，3，4，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，它具有式(F)
它們公開于4025513號美國專利說明書，4062848號美國專利說明書，1585號歐洲專利說明書及WO-88/07997號PCT申請中，并已說明它們具有包括抗抑制活性和抗組胺活性的多種活性。
業已發現，上述的具有抗過敏癥活性的化合物并不令人完全滿意，原因在于其活性程度低于有用的工業產品所應有的活性度，并且經常發生付作用，如對中樞神經系統的刺激或抑制。因而，需要改善治療劑，使其具有優良的抗組胺，抗過敏癥和抗氣喘活性，同時基本沒有有害的反應，如對中樞神經系統的抑制或刺激。
現在我們公開一系列四環化合物，它們滿足這些不同的迫切要求。
因此，本發明的目的是提供一系列新的二苯并-吡嗪并-吖庚因和苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物。
本發明的進一步且更具體的目的是提供某些具有抗組胺和/或抗過敏癥和/或抗氣喘活性的此類化合物。
本發明的更進一步且更具體的目的是提供某些此類化合物，它們具有優良的抗組胺，抗過敏癥和抗氣喘活性而無包括倦睡那樣的有害反應，而且它們對SRS-A(過敏癥的緩慢反應物質)的產生表現出抑制作用。
本發明的進一步目的是提供使用這些化合物的方法和含這些化合物的組合物。
隨著說明書的敘述，其他目的和優點將會變得明朗。
本發明化合物是式(Ⅰ)的那些化合物及其藥學上可接受的鹽
其中Q表示氮原子或式＝CH-基團;
R1和R2各自獨立地選自下述基團氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基和鹵原子;R3表示具有3至7個碳原子的，并且至少有一個取代基選自羥基或式-COOR4基團的取代烷基，其中R4表示氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、如下文定義的芳基，或如下文定義的芳烷基;式-B-O-D-OR4基團，其中B表示具有2至4個碳原子的烷撐(alkylene)和亞烷基(alkylidene);D表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基，或其碳鏈被1或2個氧原子斷開的這種烷撐或亞烷基;以及R4如上文定義;
式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基;G表示直接的碳-碳單鍵、具有1至9個碳原子的烷撐或亞烷基或者其碳鏈被1或2個氧原子所間隔的此類烷撐或亞烷基，所說的烷撐或亞烷基是未取代的或被芳基所取代;R4定義如上;
式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E和G定義如上;
R5和R6各自獨立地選自下述基團氫原子，具有1至6個碳原子的未取代烷基，具有1至6個碳原子的取代烷基，至少有一個取代基選自定義如下的取代基(a)，具有3至7個環碳原子的環烷基，它們是未取代的或具有至少一個取代基，該取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，定義如下的芳基，和定義如下的芳烷基;
或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起表示具有3至6個環原子的環氨基，其中一個環原子是上述氮原子，有0或1個外加的雜原子，選自氮、氧和硫雜原子而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被至少一個選自取代基(C)的取代基所取代，取代基(C)的定義如下;或式-J-CH(OH-CH2R7基團，其中J表示具有1至4個碳原子的烷撐或亞烷基;R7表示羥基，鹵原子或式-NR5R6基團，其中R5和R6定義如上;
所說的芳烷基是被1至3個如下文定義的芳基取代的、具有1至4個碳原子的烷基;
所說的芳基具有6至10個環碳原子，并且是未取代的或至少有一個選自下文定義的取代基(b)的取代基;
取代基(a)氨基;烷基氨基，其中烷基具有1至6個碳原子;二烷基氨基，其中各烷基獨立地選自含有1至6個碳原子的烷基基團;具有3至6個環原子的環氨基，環原子中有一個是氮原子，0或1個是外加的雜原子，選自氮、氧和硫雜原子而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被至少一個選自取代基(c)的取代基所取代，取代基(c)定義如下取代基(b)具有1至6個碳原子的烷基;具有1至6個碳原子的烷氧基;芳基，定義如上，但需它們自身未被芳基所取代;和鹵原子;
取代基(c)具有1至4個碳原子的烷基;如上定義的芳基;如上定義的芳烷基。
本發明還提供了一種治療或預防氣喘和過敏癥的藥物組合物，它含有有效量的活性化合物，與藥學上可接受的載體或稀釋劑形成混合物，其中活性化合物是至少一種定義如上的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還進一步提供一種治療或預防哺乳動物的氣喘或過敏癥的方法，哺乳動物可以是患有或易感氣喘或過敏癥的人，所述方法包括向所說的哺乳動物投用有效量的活性化合物，其中活性化合物是至少一種定義如上的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供制備本發明化合物的方法，該方法將在下文中更詳細的敘述。
在本發明化合物中，當R1、R2、R4、R5、R6、取代基(b)或包括在取代基(a)中的烷基氨基或二烷基氨基的烷基表示烷基基團時，它可以是直鏈的或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷基。這種基團的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基和異己基。其中具有1至4個碳原子的烷基較好。
當R1、R2或取代基(b)表示烷氧基時，它可以是直鏈的或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷氧基。這樣的基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基和異己氧基。其中具有1至4個碳原子的烷氧基較好。
當R1、R2、R7或取代基(b)表示鹵原子時，它可以是氟，氯，溴或碘原子，氟或氯原子較好。
當R3表示取代的，具有3至7個碳原子的烷基時，它至少具有一個選自羥基和式-COOR4基團的取代基，其中R4表示氫原子、具有1至6個碳原子的烷基(如上文所列舉的)、芳基、或芳烷基，氫原子或具有1至4個碳原子的烷基較好。R3的烷基可以是直鏈的或支鏈的，具有3至7個碳原子的烷基。這些基團的例子包括丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基和庚基。其中具有3至5個碳原子的烷基較好，具有3至5個碳原子的直鏈基團特別好。
可以由R4，R5或R6表示的，或可以是G表示的烷撐或亞烷基上的取代基的芳基的例子是具有6至10個環原子的芳基，它是未取代的或具有至少一個選自取代基(b)的取代基，取代基(b)的定義和舉例如上。合適的未取代基團包括苯基、α-萘基和β-萘基，其中苯基較好。當基團被取代時，原則上取代基的數目不限，除非例如受到可取代的位置數目和可能的空間位阻所限制。因此，在苯基上的取代基的最大數目應是5，而萘基上的最大數目應是7。然而，實際上最多三個取代基通常是較好的，而且它們選自取代基(b)，即烷基、烷氧基、芳基和鹵原子，上文已全部例舉，其中甲基、甲氧基、氟原子或氯原子較好。取代的芳基的例子包括4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基和聯苯基。
可以由R4、R5或R6表示的芳烷基是具有1至4個碳原子的，可以是直鏈或支鏈的，具有1至3個，優選是1或2個，最好是3個芳基取代基的烷基。芳基取代基可以是任何上面例舉的、取代的或未取代的芳基，烷基可以是任何上面例舉的與R1相關的、具有1至4個碳原子的那些烷基基團。未取代的芳烷基的例子包括芐基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、1-甲基-2-苯乙基、4-苯丁基、3-苯丁基、2-苯丁基、1-苯丁基、二苯基甲基(即二苯甲基)、α-萘甲基、β-萘甲基、2-(α-萘基)乙基、2-(β-萘基)乙基、二-β-萘甲基、二-α-萘甲基和三苯甲基(即三苯基甲基)，其中芐基和二苯甲基較好。被取代了的芳烷基的例子包括上面例舉的未取代基團，但其中芳基被一個上面例舉的取代了的芳基基團所代替，特別是4-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、2-甲氧基芐基、4-甲基芐基、3-甲基芐基、2-甲基芐基、4-氯芐基、3-氯芐基、2-氯芐基、P，P′-二氟二苯甲基、P-氟二苯甲基和P-氯二苯甲基，優選P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
B表示具有2至4個碳原子的烷撐或亞烷基時，它可以是具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈基團，其“自由”價可以在同一碳原子上[在此情況下此基團通常稱為“亞烷基”(“alkylidene”)基團]，或在不同的碳原子上[通常稱為“烷撐”(“alkylene”)基團];為避免懷疑，應注意烷撐和亞烷基通常被非正式地通稱為“亞烷基基團”(“alkylene groups”)。這樣的基團的例子包括乙撐、三亞甲基、1-甲基乙撐、2-甲基乙撐(丙撐)、四亞甲基、1-，2-和3-甲基三亞甲基、1-和2-乙基乙撐、亞乙基、亞丙基、異亞丙基和亞丁基，其中直鏈烷撐較好，乙撐和三亞甲基更好。
D表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基時，它可以是具有2至7個碳原子的直鏈或支鏈基團，其“自由”價可以在同一碳原子上或不同碳原子上。這樣的基團的例子包括乙撐，三亞甲基，1-甲基乙撐，2-甲基乙撐(丙撐)，四亞甲基，1，2-和3-甲基三亞甲基，1-和2-乙基乙撐，亞乙基，亞丙基，異亞丙基亞丁基，1，5-亞戊基，亞戊基，1-，2-，3-和4-甲基四亞甲基，1-，2-和3-乙基三亞甲基，1-和2-丙基乙撐，1-和2-異丙基乙撐，1，6-亞己基，亞己基，1-，2-，3-，4，和5-甲基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-和4-乙基四亞甲基，1-，2-和3-丙基三亞甲基，1-，2-和3-異丙基三亞甲基，1-和2-丁基乙撐，亞庚基，七亞甲基，1-，2-，3-，4-，5-和6-甲基-1，6-亞己基，1-，2-，3-，4-和5-乙基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-和4-丙基四亞甲基，1-，2-和3-丁基三亞甲基，和1-和2-戊基乙撐，其中直鏈烷撐是優選的，乙撐和三亞甲基更優選。
由D表示的基團可以是純粹的碳鏈，或者它可以被1或2個氧原子間隔。這樣的含氧基團的例子包括那些上面所列的基團，但其中碳鏈被1或2個氧原子所間隔，例如亞甲氧基亞甲基，亞乙氧基亞甲基，亞甲氧基乙撐，亞乙氧基乙撐，亞乙氧基三亞甲基，亞丙氧基亞甲基，三亞甲基氧基亞甲基，四亞甲基氧基亞甲基，亞甲氧基亞甲氧基亞甲基，亞甲氧基亞乙氧基亞甲基，亞乙氧基亞乙氧基亞甲基，亞乙氧基亞甲氧基亞甲基，亞甲氧基亞乙氧基乙撐，亞乙氧基亞乙氧基乙撐，亞乙氧基亞甲氧基乙撐，亞乙氧基亞乙氧基三亞甲基和亞甲氧基亞甲氧基三亞甲基，其中亞乙氧基乙撐和亞乙氧基亞乙氧基乙撐較好。
E表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基，這些基團的例子包括上面例舉的關于可由D表示的相同基團的烷撐和亞烷基，具有2至6個碳原子的烷撐較好，具有2至4個碳原子的烷撐更好。
G表示直接的碳-碳單鍵、具有1至9個碳原子的烷撐或亞烷基、或碳鏈被1或2個氧原子所間隔的烷撐或亞烷基，所說的烷撐或亞烷基是未取代的或是由芳基取代的。G表示烷撐或亞烷基時，它可以是具有1至9個碳原子的直鏈或支鏈基團，“自由”價可在同一碳原子上或在不同碳原子上。這種基團的例子包括亞甲基，乙撐，三亞甲基，1-甲基乙撐，2-甲基乙撐(丙撐)，四亞甲基，1-，2-和3-甲基三亞甲基，1-和2-乙基乙撐，亞乙基，亞丙基，異亞丙，亞丁基，1，5-亞戊基，亞戊基，1-，2-，3-和4-甲基四亞甲基，1-，2-和3-乙基三亞甲基，1-和2-丙基乙撐，1-和2-異丙基乙撐，1，6-亞己基，亞己基，1-，2-，3-，4-和5-甲基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-和4-乙基四亞甲基，1-，2-和3-丙基三亞甲基，1-，2-和3-異丙基三亞甲基，1-和2-丁基乙撐，亞庚基，1，7-亞庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-甲基-1，6-亞己基，1-，2-，3-，4-和5-乙基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-和4-丙基四亞甲基，1-，2-和3-丁基三亞甲基，1-和2-戊基乙撐，1，8-亞辛基，亞辛基，1-，2-，3-，4-，5-，6-和7-甲基-1，7-亞庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-乙基-1，6-亞己基，1-，2-，3-，4-和5-丙基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-和4-丁基四亞甲基，1-，2-和3-戊基三亞甲基，1-和2-己基乙撐，1，9-亞壬基，亞壬基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基-1，8-亞辛基，1-，2-，3-，4-，5-，6-和7-乙基亞庚基，1-，2-，3-，4-，5-和6-丙基-1，6-亞己基，1-，2-，3-，4-和5-丁基-1，5-亞戊基，1-，2-，3-，和4-戊基四亞甲基，1-，2-和3-己基三亞甲基和1-和2-庚基乙撐，其中具有1至4個碳原子的烷撐較好，亞甲基和乙撐最好。
G表示碳鏈被1或2個氧原子所間隔的烷撐和亞烷基時，這可以是亞甲氧基亞甲基，亞乙氧基亞甲基，亞甲氧基乙撐，亞乙氧基乙撐，亞乙氧基三亞甲基，亞丙氧基亞甲基，三亞甲基氧基亞甲基，四亞甲基氧基亞甲基，亞甲氧基亞甲氧基亞甲基，亞甲氧基亞乙氧基亞甲基，亞乙氧基亞乙氧基亞甲基，亞乙氧基亞甲氧基亞甲基，亞甲氧基亞乙氧基乙撐，亞乙氧基亞乙氧基乙撐，亞乙氧基亞甲氧基乙撐，亞乙氧基亞乙氧基三亞甲基，亞甲氧基亞甲氧基三亞甲基，四亞甲基氧基四亞甲基，四亞甲基氧基四亞甲基氧基亞甲基，三亞甲基氧基四亞甲基，五亞甲基氧基四亞甲基，三亞甲基氧基三亞甲基氧基三亞甲基，亞乙氧基亞乙氧基五亞甲基或五亞甲基氧基亞乙氧基乙撐，其中亞乙氧基亞甲基，亞乙氧基乙撐，亞乙氧基亞乙氧基亞甲基和亞乙氧基亞乙氧基乙撐較好，亞乙氧基亞甲基和亞乙氧基亞乙氧基亞甲基更好。
當G表示其碳鏈被一個或兩個氧原子所間隔的烷撐或亞烷基時，它也可以任意地被芳基取代，芳基的定義和舉例如上，并且烷撐或亞烷基可以是上面所例舉的任何一個。這樣的取代烷撐和亞烷基的例子包括苯基亞甲基，二苯基亞甲基，1-苯基乙撐2-苯基乙撐，1，1-二苯基乙撐，2，2-二苯基乙撐，α-和β-萘基亞甲基，1-(α-和β-萘基)乙撐，2-(α-和β-萘基)乙撐，1-苯基三亞甲基，3-苯基三亞甲基，1-苯基四亞甲基，4-苯基四亞甲基，1-苯基五亞甲基，5-苯基五亞甲基，1-苯基六亞甲基，6-苯基六亞甲基，1-苯基七亞甲基，7-苯基七亞甲基，1-苯基八亞甲基，8-苯基八亞甲基，1-苯基九亞甲基，9-苯基九亞甲基，或任何上面列舉的其碳鏈被1或2個氧原子所間隔的那些基團，苯基亞甲基較好。
R5或R6表示環烷基時，它具有3至6個碳原子，例子包括環丙基，環丁基，環戊基和環己基，它可以是未取代的或被至少一個具有1至4個碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基)所取代。其中，環戊基和環己基和被取代了的基團，如4-甲基環戊基或4-甲基環己基，是優選的，環戊基和環己基更優選。
R5和R6與它們相連接的氮原子一起表示環氨基時，它具有3至6個環原子，其中一個是所說的氮原子，0或1是外加的雜原子，選自氮，氧和硫雜原子，而其余的是碳原子。這些基團可以是未取代的或者它可以具有至少一個選自定義和例舉如上的取代基(c)的取代基。這樣的基團的例子包括1-氮雜環丙基，1-氮雜環丁基，1-吡咯啉基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代和1-哌嗪基，其中5和6節環是優選的。當基團是取代基團時，取代基的例子包括C1-C4烷基，芳基和芳烷基，其中甲基，乙基，苯基，芐基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基是優選的。
當J表示烷撐或亞烷基時，它可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈基團，其“自由”價可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。這種基團的例子包括對于具有1至4個碳原子的G所例舉的那些基團。
可以由R3表示的基團的優選例子包括3-羥丙基，2-羥丙基，4-羥丁基，3-羥丁基，5-羥戊基，4-羥戊基，3-羥戊基，6-羥己基，2-(2-羥基乙氧基)乙基，2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基，3-羧丙基，3-甲氧基羰基丙基，3-乙氧基羰基丙基，3-丙氧基羰基丙基，3-丁氧基羰基丙基，3-叔丁氧基羰基丙基，4-羧基丁基，4-甲氧基羰基丁基，4-乙氧基羰基丁基，4-丙氧基羰基丁基，4-異丙氧基羰基丁基，4-丁氧基羰基丁基，5-羧基戊基，5-甲氧基羰基戊基，5-乙氧基羰基戊基，6-羧基己基，6-甲氧基羰基己基，6-乙氧基羰基己基，2-羧基甲氧基乙基，2-甲氧羰基甲氧基乙基，2-乙氧羰基甲氧基乙基，3-羧基甲氧基丙基，3-甲氧羰基甲氧基丙基，3-乙氧羰基甲氧基丙基，4-羧基甲氧基丁基，4-甲氧羰基甲氧基丁基，4-乙氧羰基甲氧基丁基，5-羧基甲氧基戊基，5-甲氧羰基甲氧基戊基，5-乙氧羰基甲氧基戊基，6-羧基甲氧基己基，6-甲氧羰基甲氧基己基，6-乙氧羰基甲氧基己基，6-丙氧羰基甲氧基己基，2-氨基甲酰基甲氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-異丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-異丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-叔丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環戊基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環己基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環庚基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲氧基苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二乙基氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-芐基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-(2-嗎啉代乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-O-，m-和P-甲基二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-[2-(4-O-，m和P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-｛2-[4-(O-，m-或P-氟-O′-，m′-或P′-氟二苯甲基)哌嗪-1-基]乙基氨基甲酰基甲氧基｝乙基，2-(N-環己基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環戊基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-甲基-N-苯乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-芐基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-芐基-N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氯芐基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲基芐基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-甲氧基芐基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(1-氮雜環丙-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(哌啶子基羰基甲氧基)乙基，2-(嗎啉代羰基甲氧基)乙基，2-(硫代嗎啉代羰基甲氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-芐基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，3-氨基甲酰基甲氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環戊基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環己基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-芐基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)丙基，3-(哌啶子基羰基甲氧基)丙基，3-(嗎啉代羰基甲氧基)丙基，3-(硫代嗎啉代羰基甲氧基)丙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)丙基，2，3-二羥基丙基，3，4-二羥基丁基，3-氯-2-羥基丙基，3-氟-2-羥基丙基，4-氯-3-羥基丁基，3-氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-甲氨基丙基，3-羥基-4-甲氨基丁基，3-乙氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-丙氨基丙基，3-丁氨基-2-羥基丙基，3-異丁氨基-2-羥基丙基，3-叔丁氨基-2-羥基丙基，3-(N，N-二甲氨基)-2-羥基丙基，3-(N-乙基-N-甲氨基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二乙氨基)-2-羥基丙基，3-環戊氨基-2-羥基丙基，3-環己氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-(O-，m-或P-甲氧基苯氨基)丙基，2-羥基-3-苯氨基丙基，3-(O-，m-或P-氯苯氨基)-2-羥基丙基，2-羥基-3-(O-，m-或P-甲基苯氨基)丙基，3-(O-，m-或P-氟苯氨基)-2-羥基丙基，2-羥基-3-嗎啉代丙基，2-羥基-3-硫代嗎啉代丙基，2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-羥基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基，3-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基，3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基，3-(4-O-，m-或P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基，3-(4-O-，m-或P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基，3-(4-O-，m-或P-氟-O′-，m′-或P′-氟二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基，2-羥基-3-(吡咯啉-1-基)丙基，2-羥基-3-哌啶子基丙基，2-氨基甲酰氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)乙基，3-氨基甲酰基氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基氧基)丙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基和3-(N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)丙基。
其中，R3所表示的最優選的基團是3-羥基丙基，2-羥基丙基，4-羥基丁基，5-羥基戊基，6-羥基己基，2-(2-羥基乙氧基)乙基，2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基，3-羧基丙基，3-甲氧羰基丙基，3-乙氧羰基丙基，3-丙氧羰基丙基，3-丁氧羰基丙基，3-叔丁氧羰基丙基，4-羧基丁基，4-甲氧羰基丁基，4-乙氧羰基丁基，4-丙氧羰基丁基，4-異丙氧羰基丁基，4-丁氧羰基丁基，5-羧基戊基，5-甲氧羰基戊基，2-羧基甲氧基乙基，2-甲氧羰基甲氧基乙基，2-乙氧羰基甲氧基乙基，3-羧基甲氧基丙基，3-甲氧羰基甲氧基丙基，3-乙氧羰基甲氧基丙基，2-氨基甲酰基甲氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-異丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-異丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-叔丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環丙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環丁基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環戊基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環己基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-環庚基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(N-芐基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酰基甲氧基]乙基，2-(2-嗎啉代乙基氨基甲酰基甲氧基)乙基，2-(吡咯啉-1-基羰基甲氧基)乙基，2-(哌啶子基羰基甲氧基)乙基，2-(嗎啉代羰基甲氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基-羰基甲氧基)乙基，3-氨基甲酰基甲氧基丙基，3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-乙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環丙基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環丁基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環戊基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-環己基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氯苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(N-O-，m-或P-氟苯基氨基甲酰基甲氧基)丙基，3-(哌啶子基羰基甲氧基)丙基，3-(嗎啉代羰基甲氧基)丙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲氧基)丙基，2，3-二羥基丙基，3-氯-2-羥基丙基，3-氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-甲氨基丙基，3-乙氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-丙氨基丙基，3-丁氨基-2-羥基丙基，3-(N，N-二甲氨基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，3-環戊基氨基-2-羥基丙基，3-環己基氨基-2-羥基丙基，2-羥基-3-苯基氨基丙基，3-(O-，m-或P-氯苯基氨基)-2-羥基丙基，3-(O-，m-或P-氟苯基氨基)-2-羥基丙基，2-羥基-3-嗎啉代丙基，2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-羥基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基，2-羥基-3-哌啶子基丙基，2-氨基甲酰氧基乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-乙基氨基甲酰基氧基)乙基，2-(N-丙基氨基甲酰基氧基)乙基和2-(N-丁基氨基甲酰基氧基)乙基。
本發明的化合物可以形成鹽。對這些鹽的性質沒有特別的限制，只要它們能作治療用，它們是藥學上可接受的。當打算用它們作非治療用途，例如既使作為制備其他的、并且是活性更好的化合物的中間體時，這種限制也不需要。本發明的化合物含有幾個堿性氮原子，因而可以形成酸加成鹽。這種酸加成鹽的例子包括無機酸鹽，如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸，鹽酸，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸的鹽;低級烷基磺酸鹽，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙基磺酸的鹽;芳基磺酸鹽，如苯磺酸或P-甲苯磺酸的鹽;有機羧酸鹽，如富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，琥珀酸或檸檬酸的鹽;和與氨基酸生成的鹽，如谷氨酸，天冬氨酸的鹽。這些化合物還可含自由羧酸基團，在這種情況下可與堿形成鹽。這些鹽的例子包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，這些金屬如鈉，鉀，鋰，鋇，鈣或鎂;和有機堿鹽，如與二環己基胺形成的鹽。
本發明化合物的分子中必然含有幾個不對稱碳原子，這樣就能形成旋光異構體。雖然這些化合物在此全用一個分子式表示，但本發明包括單一的，拆分了的異構體和混合物二者，包括其外消旋物。在此使用立體合成技術或用旋光活性化合物作起始原料，單一的異構體可直接制出;另一方面，如果制備出了異構體混合物，使用一般的拆分技術可獲得各種單一的異構體。
優選的本發明化合物類別是其中定義如下的那些式(Ⅰ)化合物及其鹽
(A)Q表示式＝CH-基團，(B)R1表示氫原子，(C)R2表示氫或鹵原子，更優選的是氫原子，(D)R3表示具有3至6個碳原子的，并且被羥基或式-COOR4基團取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，(E)R3表示式-CH2CH2OCH2CH2OH或-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH基團，(F)R3表示式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;G表示具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2-OCH2CH2OCH2-基團;和R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，(G)R3表示式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;
G表示單鍵，具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R5和R6獨自地選自下述基團氫原子，未取代的、具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子的取代的烷基，它具有至少一個選自具有5或6個環原子的環氨基的取代基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1是外加的雜原子，選自氮，氧和硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個下述取代基取代甲基，乙基，苯基，芐基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基，具有3至7個環碳原子的環烷基，苯基，未取代的或至少具有一個選自下述基團的取代基鹵原子，甲基和甲氧基，以及具有1至4個碳原子的取代烷基，該烷基被1或2個苯基所取代，該苯基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代鹵原子，甲基和甲氧基;
或R5和R6與它們相連結的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1是外加的雜原子，選自氮，氧和硫雜原子，而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基，乙基，苯基，芐基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
(H)R3表示式-CH2-CH(OH)-CH2R7基團，其中R7表示羥基，鹵原子或式-NR5R6基團，其中R5和R6各自獨立地選自氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，環戊基，環己基，未取代苯基和具有至少一個選自下述基團的取代基的取代苯基鹵原子，甲基和甲氧基;
或者R5和R6與它們相連結的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1是外加的雜原子，選自氮，氧和硫雜原子，而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基，乙基，苯基，芐基，二苯甲基，P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
式(Ⅰ)更優選的化合物，其中Q如上(A)中所定義，R1如上(B)中所定義，R2如上(C)中所定義，R3如上(D)至(H)的任一個所定義。
本發明的化合物的更優選的類型是有如下定義的那些式(Ⅰ)化合物及其鹽(I)R3表示具有3至6個碳原子的羥烷基。
(J)R3表示具有3至5個碳原子，并被式-COOR4基團所取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
(K)R3表示式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至4個碳原子的烷撐;
G表示具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2-CH2OCH2-基團或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
(L)R3表示式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E表示具有2至4個碳原子的烷撐;
G表示單鍵，具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-基團或式-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R5和R6各自獨立地選自下述基團氫原子，具有1至4個碳原子的未取代烷基，具有3至7個環碳原子的未取代環烷基，未取代苯基或具有至少一個選自下述基團的取代基的苯基鹵原子，甲基和甲氧基，和具有1至4個碳原子的取代烷基，該烷基被未取代的苯基所取代，或是被其苯基自身具有至少一個選自甲基、甲氧基或鹵素基團的取代基的取代苯基所取代。
本發明的更優選的化合物是那些式(Ⅰ)化合物和其鹽，其中Q如上(A)中所定義，R1如上(B)中所定義，R2如上(C)中所定義，R3如上(I)至(L)的任一個所定義。
本發明化合物更為優選的類型是那些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(M)R3表示具有3至6個碳原子的羥烷基。
(N)R3表示具有3或5個碳原子的并被式-COOR4基團所取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
(O)R3表示式-CH2CH2-O-CH2-COOR4基團，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
(P)R3表示式-CH2CH2-O-CH2-CONR5R6基團，其中R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有3至6個碳原子的環烷基，未取代苯基，具有至少一個選自下述基團的取代基的取代苯基甲基，甲氧基，氯和氟取代基，未取代芐基或具有至少一個選自下述基團的取代基的取代芐基甲基，甲氧基，氯和氟。
本發明的特別優選的化合物是那些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中Q如上(A)中所定義，R1如上(B)中所定義，R2如上(c)中所定義，R3如上(M)至(P)中任一個所定義。
雖然本發明的優選化合物是那些R1和R2中的一個或兩者表示氫原子的式(Ⅰ)化合物及其鹽，但當R1或R2表示非氫原子的基團或原子時，R1和R2分別在13和8位上的那些化合物是優選的，即在此情況下優選的化合物是式(Ⅰa)的那些化合物
(其中R1，R2，R3和Q定義如上)。
本發明的具體化合物的例子在下式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-3)中給出，其中取代基分別相應于表1至3之一進行定義，即表1涉及式(Ⅰ-1)，表2涉及式(Ⅰ-2)和表3涉及式(Ⅰ-3)。
在下面的表中，為簡便起見使用了一些縮略語，這些縮略語具有如下含義Azi 1-氮雜環丙基Bu 丁基cBu 環丁基iBu 異丁基
tBu 叔丁基Bz 芐基Bzhy 二苯甲基Et 乙基cHp 環庚基cHx 環己基Me 甲基Mo 嗎啉代ph 苯基Pip 哌啶基Piz 哌嗪基cPn 環戊基Pr 丙基cPr 環丙基iPr 異丙基Pyrd 吡咯啉基Thz 全氫化-1，4-噻嗪-4-基(二硫代嗎啉代)
表1化合物編號 R31-1 -(CH2)3COOH1-2 -(CH2)4COOH1-3 -(CH2)5COOH1-4 -(CH2)6COOH1-5 -(CH2)3COOMe1-6 -(CH2)4COOMe1-7 -(CH2)5COOMe1-8 -(CH2)6COOMe1-9 -(CH2)3COOEt1-10 -(CH2)4COOEt1-11 -(CH2)5COOEt1-12 -(CH2)6COOEt1-13 -(CH2)3COOPr1-14 -(CH2)3COOiPr1-15 -(CH2)4COOPr1-16 -(CH2)5COOPr1-17 -(CH2)3COOBu1-18 -(CH2)3COOiBu1-19 -(CH2)4COOBu1-20 -(CH2)3OH
續表1化合物編號 R31-21 -(CH2)4OH1-22 -CH2CH(OH)CH31-23 -(CH2)5OH1-24 -(CH2)6OH1-25 -(CH2)3OCH2COOH1-26 -(CH2)4OCH2COOH1-27 -(CH2)2OCH2COOH1-28 -(CH2)2OCH2COOMe1-29 -(CH2)3OCH2COOMe1-30 -(CH2)4OCH2COOMe1-31 -(CH2)5OCH2COOMe1-32 -(CH2)6OCH2COOMe1-33 -(CH2)2OCH2COOEt1-34 -(CH2)3OCH2COOEt1-35 -(CH2)4OCH2COOEt1-36 -(CH2)5OCH2COOEt1-37 -(CH2)6OCH2COOEt1-38 -(CH2)2OCH2COOPr1-39 -(CH2)3OCH2COOiPr1-40 -(CH2)4OCH2COOPr
續表1化合物編號 R31-41 -(CH2)2OCH2COOBu1-42 -(CH2)4OCH2COOBu1-43 -(CH2)2OCH2CONH21-44 -(CH2)2OCH2CH2CONH21-45 -(CH2)2OCH2CONHMe1-46 -(CH2)2OCH2CH2CONHMe1-47 -(CH2)2OCH2CONHEt1-48 -(CH2)2OCH2CONHPr1-49 -(CH2)2OCH2CONHiPr1-50 -(CH2)2OCH2CONHBu1-51 -(CH2)2OCH2CONHiBu1-52 -(CH2)2OCH2CONHtBu1-53 -(CH2)2OCH2CONMe21-54 -(CH2)2OCH2CONiPr21-55 -(CH2)3OCH2CONH21-56 -(CH2)3OCH2CONHMe1-57 -(CH2)3OCH2CONHEt1-58 -(CH2)3OCH2CONHPr1-59 -(CH2)3OCH2CONHBu1-60 -(CH2)2OCH2CONHcPr
續表1化合物編號 R31-61 -(CH2)2OCH2CONHcBu1-62 -(CH2)2OCH2CONHcPn1-63 -(CH2)2OCH2CONH(3-MecPn)1-64 -(CH2)2OCH2CONHcHx1-65 -(CH2)2OCH2CONH(4-MecHx)1-66 -(CH2)2OCH2CONHcHp1-67 -(CH2)2OCH2CH2CONHcPn1-68 -(CH2)2OCH2CH2CONHcHx1-69 -(CH2)3OCH2CONHcPr1-70 -(CH2)3OCH2CONHcPn1-71 -(CH2)3OCH2CONHcHx1-72 -(CH2)2OCH2CONHPh1-73 -(CH2)2OCH2CONH(4-ClPh)1-74 -(CH2)2OCH2CONH(3-ClPh)1-75 -(CH2)2OCH2CONH(2-ClPh)1-76 -(CH2)2OCH2CONH(4-FPh)1-77 -(CH2)2OCH2CONH(3-FPh)1-78 -(CH2)2OCH2CONH(4-MePh)1-79 -(CH2)2OCH2CONH(3-MePh)1-80 -(CH2)2OCH2CONH(4-MeOPh)
續表1化合物編號 R31-81 -(CH2)2OCH2CH2CONHPh1-82 -(CH2)3OCH2CONHPh1-83 -(CH2)3OCH2CONH(4-ClPh)1-84 -(CH2)2OCH2CONHBz1-85 -(CH2)2OCH2CONH(4-ClBz)1-86 -(CH2)2OCH2CONH(4-MeOBz)1-87 -(CH2)2OCH2CONH(4-MeBz)1-88 -(CH2)2OCH2CON(Me)Bz1-89 -(CH2)2OCH2CON(Me)(4-MeBz)1-90 -(CH2)2OCH2CON(Me)(4-MeOBz)1-91 -(CH2)2OCH2CON(Et)Bz1-92 -(CH2)2OCH2CON(Me)(4-ClBz)1-93 -(CH2)2OCH2CON(Me)(2-PhEt)1-94 -(CH2)2OCH2CONH(2-PhEt)1-95 -(CH2)2OCH2CON(Me)cHx1-96 -(CH2)2OCH2COMor1-97 -(CH2)2OCH2COThz1-98 -(CH2)2OCH2CH2COMor1-99 -(CH2)2OCH2CO(1-Azi)1-100 -(CH2)2OCH2CO(1-Pyrd)
續表1化合物編號 R31-101 -(CH2)2OCH2CO(1-Pip)1-102 -(CH2)2OCH2CO(1-Piz)1-103 -(CH2)2OCH2CO(4-Me-1-Piz)1-104 -(CH2)2OCH2CO(4-Ph-1-Piz)1-105 -(CH2)2OCH2CO(4-Bz-1-Piz)1-106 -(CH2)3OCH2COMor1-107 -(CH2)4OCH2COMor1-108 -(CH2)3OCH2CO(1-Pip)1-109 -(CH2)2OCH2CONH(2-NH2Et)1-110 -(CH2)2OCH2CONH(2-NMe2Et)1-111 -(CH2)3OCH2CONH(2-NMe2Et)1-112 -(CH2)2OCH2CONH[2-(4-BzhyPiz)Et]1-113 -(CH2)2OCH2CONH[2-(4-P，P′-diFBzhyPiz)Et]1-114 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONH21-115 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHMe1-116 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHEt1-117 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHPr1-118 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHiPr1-119 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHBu1-120 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHiBu
續表1化合物編號 R31-121 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHcPn1-122 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHcHx1-123 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHPh1-124 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONH(4-ClPh)1-125 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONH(1-Pip)1-126 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONH(1-Pyrd)1-127 -(CH2)2O(CH2)2OCH2CONHMor1-128 -(CH2)2OCONH21-129 -(CH2)2OCONHMe1-130 -(CH2)2OCONHEt1-131 -(CH2)2OCONHPr1-132 -(CH2)2OCONHBu1-133 -(CH2)3OCONH21-134 -(CH2)3OCONHMe1-135 -(CH2)3OCONHEt1-136 -(CH2)4OCONH21-137 -(CH2)4OCONHMe1-138 -(CH2)4OCONHEt1-139 -(CH2)2OCONMe21-140 -(CH2)3OCONMe2
續表1化合物編號 R31-141 -(CH2)2OCONEt21-142 -CH2CH(OH)CH2OH1-143 -CH2CH(OH)CH2Cl1-144 -CH2CH(OH)CH2NH21-145 -CH2CH(OH)CH2NHMe1-146 -CH2CH(OH)CH2NHEt1-147 -CH2CH(OH)CH2NHPr1-148 -CH2CH(OH)CH2NHiPr1-149 -CH2CH(OH)CH2NHBu1-150 -CH2CH(OH)CH2NHiBu1-151 -CH2CH(OH)CH2NHtBu1-152 -CH2CH(OH)CH2NMe21-153 -CH2CH(OH)CH2NEt21-154 -CH2CH(OH)CH2NPr21-155 -CH2CH(OH)CH2NHcPn1-156 -CH2CH(OH)CH2NHcHx1-157 -CH2CH(OH)CH2NHPh1-158 -CH2CH(OH)CH2NH(4-ClPh)1-159 -CH2CH(OH)CH2NHBz1-160 -CH2CH(OH)CH2(1-Pyrd)
續表1化合物編號 R31-161 -CH2CH(OH)CH2(1-Pip)1-162 -CH2CH(OH)CH2Mor1-163 -CH2CH(OH)CH2Thz1-164 -CH2CH(OH)CH2(4-MePiz)1-165 -CH2CH(OH)CH2(4-BzhyPiz)1-166 -CH2CH(OH)CH2(4-P-ClBzhyPiz)1-167 -CH2CH2OCH2CH2OH1-168 -CH2CH2OCH2CH2OCH2COOEt1-169 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH1-170 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2COOEt
表2化合物編號 R32-1 -(CH2)3OH2-2 -(CH2)4OH2-3 -(CH2)5OH2-4 -(CH2)6OH2-5 -(CH2)3COOH2-6 -(CH2)4COOH2-7 -(CH2)3COOMe2-8 -(CH2)4COOMe2-9 -(CH2)5COOMe2-10 -(CH2)6COOMe2-11 -(CH2)3COOEt2-12 -(CH2)4COOEt2-13 -(CH2)5COOEt2-14 -(CH2)3COOPr2-15 -(CH2)2OCH2COOH2-16 -(CH2)3OCH2COOH2-17 -(CH2)6OCH2COOH2-18 -(CH2)2OCH2COOMe2-19 -(CH2)3OCH2COOMe2-20 -(CH2)4OCH2COOMe
續表2化合物編號 R32-21 -(CH2)5OCH2COOMe2-22 -(CH2)2OCH2COOEt2-23 -(CH2)3OCH2COOEt2-24 -(CH2)4OCH2COOEt2-25 -(CH2)2OCH2CONH22-26 -(CH2)2OCH2CONHMe2-27 -(CH2)2OCH2CONHEt2-28 -(CH2)2OCH2CONHPr2-29 -(CH2)2OCH2CONHBu2-30 -(CH2)2OCH2CONMe22-31 -(CH2)2OCH2CONHcPn2-32 -(CH2)2OCH2CONHcHx2-33 -(CH2)2OCH2CONHPh2-34 -(CH2)2OCH2CO(1-Pip)2-35 -(CH2)2OCH2CO(1-Pyrd)2-36 -(CH2)2OCH2COMor2-37 -(CH2)2OCH2CONEt22-38 -(CH2)2OCH2CH2COOH2-39 -(CH2)2OCH2CH2COOMe2-40 -(CH2)2OCH2CH2COOEt
續表2化合物編號 R32-41 -(CH2)2OCH2CH2COOPr2-42 -(CH2)2O(CH2)3COOMe2-43 -(CH2)2O(CH2)3COOEt2-44 -CH2CH(OH)CH2OH2-45 -CH2CH(OH)CH2Mor2-46 -CH2CH(OH)CH2NHMe2-47 -CH2CH(OH)CH2(1-Pip)2-48 -CH2CH(OH)CH2(4-Me-1-Piz)2-49 -CH2CH(OH)CH2(4-P-ClBzhy-1-Piz)2-50 -(CH2)2OCH2CH2OH2-51 -(CH2)2OCH2CH2OCH2COOEt2-52 -(CH2)2OCH2CH2OCH2COOH2-53 -(CH2CH2O)3CH2COOEt2-54 -(CH2CH2O)3CH2COOH
表3化合物 Q R1R2R3編號3-1 ＝CH- H Cl -(CH2)3OH3-2 ＝CH- H Cl -(CH2)4OH3-3 ＝CH- H Cl -(CH2)3COOH3-4 ＝CH- H Cl -(CH2)3COOMe3-5 ＝CH- H Cl -(CH2)4COOMe3-6 ＝CH- H Cl -(CH2)3COOEt3-7 ＝CH- H Cl -(CH2)4COOEt3-8 ＝CH- H Cl -(CH2)5COOEt3-9 ＝CH- H Cl -(CH2)3OCH2COOH3-10 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2COOMe3-11 ＝CH- H Cl -(CH2)3OCH2COOMe3-12 ＝CH- H Cl -(CH2)3OCH2COOEt3-13 ＝CH- H Cl -(CH2)4OCH2COOEt3-14 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONH23-15 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONHMe3-16 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONHEt3-17 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONHPr3-18 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONHcHx3-19 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CONHPh
續表3化合物 Q R1R2R3編號3-20 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CO(1-Pip)3-21 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2COMor3-22 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2CO(4-Me-1-Piz)3-23 ＝CH- H F -(CH2)3OH3-24 ＝CH- H F -(CH2)4OH3-25 ＝CH- H F -(CH2)3COOMe3-26 ＝CH- H F -(CH2)3COOEt3-27 ＝CH- H F -(CH2)4COOMe3-28 ＝CH- H F -(CH2)4COOEt3-29 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2CONH23-30 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2CONHMe3-31 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2CONHEt3-32 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2CONHcHx3-33 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2CONHPh3-34 ＝CH- H F -(CH2)2OCH2COMor3-35 ＝CH- H Br -(CH2)3OH3-36 ＝CH- H Br -(CH2)4OH3-37 ＝CH- H Br -(CH2)3COOH3-38 ＝CH- H Br -(CH2)4COOH
續表3化合物 Q R1R2R3編號3-39 ＝CH- H Br -(CH2)3COOMe3-40 ＝CH- H Br -(CH2)4COOMe3-41 ＝CH- H Br -(CH2)3COOEt3-42 ＝CH- H Br -(CH2)4COOEt3-43 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COOH3-44 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COOMe3-45 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COOEt3-46 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONH23-47 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONHMe3-48 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONHEt3-49 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONHPr3-50 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONHcHx3-51 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CONHPh3-52 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COPip3-53 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COMor3-54 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2CO(4-MePiz)3-55 N H Cl -(CH2)3OH3-56 N H Cl -(CH2)4OH3-57 N H F -(CH2)4OH
續表3化合物 Q R1R2R3編號3-58 N H Cl -(CH2)3COOH3-59 N H Cl -(CH2)3COOMe3-60 N H F -(CH2)3COOMe3-61 N H Cl -(CH2)3COOEt3-62 N H Cl -(CH2)4COOEt3-63 N H Cl -(CH2)2OCH2COOEt3-64 N H Cl -(CH2)2OCH2COOH3-65 N H Cl -(CH2)2OCH2COONH23-66 N H Cl -(CH2)2OCH2CONHMe3-67 N H F -(CH2)2OCH2CONHMe3-68 N H Cl -(CH2)2OCH2CONHEt3-69 N H Cl -(CH2)2OCH2CONHcHx3-70 N H Cl -(CH2)2OCH2CONHPh3-71 N H F -(CH2)2OCH2CONHPh3-72 N H Cl -(CH2)2OCH2COMor3-73 N H Cl -(CH2)2OCH2CO(4-MePiz)3-74 N H Br -(CH2)3OH3-75 N H Br -(CH2)4OH3-76 N H Br -(CH2)2OCH2COOMe
續表3化合物 Q R1R2R3編號3-77 N H Br -(CH2)2OCH2COOEt3-78 N H Br -(CH2)3COOMe3-79 N H Br -(CH2)3COOEt3-80 N H Br -(CH2)4COOEt3-81 N H Br -(CH2)2OCH2CONH23-82 N H Br -(CH2)2OCH2CONHMe3-83 N H Br -(CH2)2OCH2CONHEt3-84 N H Br -(CH2)2OCH2CONHcHx3-85 N H Br -(CH2)2OCH2CONHPh3-86 N H Br -(CH2)2OCH2COMor3-87 N H Br -(CH2)2OCH2CO(4-MePiz)3-88 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2COOEt3-89 ＝CH- H Cl -(CH2)2OCH2COOH3-90 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COOOMe3-91 ＝CH- H Br -(CH2)2OCH2COOOH3-92 ＝CH- Cl H -(CH2)2OCH2COOEt3-93 ＝CH- Cl H -(CH2)2OCH2COOH3-94 ＝CH- Br H -(CH2)2OCH2COOH3-95 ＝CH- Me H -(CH2)2OCH2COOH
續表3化合物 Q R1R2R3編號3-96- ＝CH- H F -(CH2)2OCH2COOH3-97 ＝CH- H F -(CH2)3COOH3-98 N H F -(CH2)2OCH2COOH上面所列化合物中，下述化合物是優選的，即化合物編號為1-1，1-3，1-5，1-7，1-9，1-11，1-20，1-21，1-23，1-24，1-25，1-26，1-27，1-28，1-29，1-30，1-31，1-32，1-33，1-34，1-35，1-36，1-37，1-38，1-41，1-43，1-54，1-67，1-68，1-69，1-72，1-114，1-128，1-133，1-167，1-168，1-169，1-170，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-7，2-9，2-11，2-13，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-50，2-53，2-54，3-3，3-4，3-6，3-8，3-9，3-10，3-11，3-13，3-14，3-25，3-26，3-37，3-39，3-41，3-58，3-59，3-78，3-79，3-88，3-89，3-90，3-91，3-92，3-93，3-94，3-95，3-96，3-97和3-98，下述的是更優選的，即化合物編號1-1，1-3，1-5，1-7，1-9，1-11，1-20，1-23，1-24，1-27，1-28，1-33，1-34，1-37，1-43，1-54，2-5，2-7，2-9，2-11，2-13，2-15，2-18，2-22，3-3，3-4，3-6，3-8，3-25，3-26，3-37，3-39，3-41，3-78，3-79，3-88，3-89，3-90，3-91，3-92，3-93，3-94，3-95，3-96和3-97。最優選的化合物是化合物編號為1-1.4-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸;
1-3.6-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸;
1-5.4-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸甲酯;
1-9.4-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;
1-11.6-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯;
1-27.2-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸;
1-33.2-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯;
1-43.2-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺;
1-54.α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺;
3-6.4-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;
3-26.4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;
3-97.4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫化二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸;
本發明的化合物可以通過多種已知的制備此類型化合物的方法來制備。一般地，本發明方法之一包括使式(Ⅱ)化合物
(其中R1，R2和Q如上定義)與式(Ⅲ)化合物反應
(其中R3定義如上，X表示鹵原子，氯、溴或碘原子較好)，然后，如果需要，將R3表示的基團轉化為R3定義之內的任何其他基團。反應通常并且最好在堿和惰性溶劑存在下進行。
對此反應中所用堿的性質沒有特別的限制，但需它作為脫酸劑并對分子的任何其它部分沒有不良的作用。優選的堿的例子包括有機胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);堿，包括堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋇。其中，堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物較好。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制，但需它對反應或所用的試劑沒有不良作用。合適的溶劑的例子包括醇，如甲醇、乙醇和丙醇;酮，如丙酮、2-丁酮和4-甲基-2-戊酮;以及酰胺，特別脂肪族酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中酮是最優選的。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度，一般地，我們發現反應適宜在0℃至150℃(更優選60℃至140℃)的溫度下進行。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，這依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常3至20小時就足夠了。
該反應可以在少量堿金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀的存在下進行，它們可起催化劑的作用。
制備的化合物可以用常規方法從反應混合物中回收。例如，這些化合物可以通過從反應混合物中蒸餾除去溶劑或，如果必要，從反應混合物中蒸餾除去溶劑之后，將所得殘余物倒入水中，然后用與水不混溶的有機溶劑萃取，最后從萃取液中蒸餾除去溶劑來進行回收。此外，如果必要，所得殘余物可以用各種已知方法進一步純化，如重結晶、再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜或制備薄層色譜法。
通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表具有羧基取代基的烷基，或式-E-O-G-COOH(其中E和G如上定義)的基團，即羧酸，可通過水解相應的化合物制備，該相應化合物的通式中R3代表具有式-COOR4a取代基的烷基，或代表式-E-O-G-COOR4a(其中E和G如上定義，R4a代表具有1至6個碳原子的烷基，芳基或芳烷基)，即酯。
該水解可以通過常規方法進行，例如，通過相應的酯與堿在惰性溶劑中反應。
在該水解反應中對所用堿的性質沒有特別限制，任何通常被用于這類反應的堿在此同樣可以使用，條件是該堿對分子的其它部分無不利影響。合適的堿的實例包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇。其中堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀是最優選的。
對所用溶劑的性質沒有特別限制，條件是它對反應或所用試劑沒有不利影響。合適的溶劑的實例包括醇，如甲醇、乙醇或丙醇;酮，如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;以及醚，如二噁烷或四氫呋喃。其中，醇是最優選的。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度，一般地，我們發現反應適宜在0℃至120℃(更優選0℃至80℃)的溫度下進行。反應所需的時間可以在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常1至10小時就足夠了。
制備的化合物可以用常規方法從反應混合物中回收。例如，反應混合物可通過蒸餾除去溶劑而濃縮或，如果必要，在從反應混合物蒸餾出溶劑之后，將殘余物倒入水中，并酸化水相，另外，用與水不混溶的溶劑對酸化的水相進行萃取。然后，從萃取液中蒸餾出溶劑得到所需的化合物。此外，如果需要，產物可用各種已知方法進一步純化，如重結晶，再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜或制備薄層色譜法。
通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-O-G-COOR4(其中E.G.和R4如上定義)的基團，可以通過相應的通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-OH(其中E如上定義)的基團，與具有通式X-G-COOR4(Ⅳ)(其中G，R4和X如上定義)的化合物在惰性溶劑中反應來制備。
該反應也優選在堿存在下進行，對用于該反應的堿的性質沒有特別限制，任何通常用于這類反應的堿在此同樣可以使用，條件是該堿對分子的其它部分沒有不利影響。合適的堿的實例包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀;烷基鋰化合物，如甲基鋰和丁基鋰;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉和乙醇鈉。其中，堿金屬氫化物是優選的。
對所用溶劑的性質也沒有特別限制，條件是它對反應或所用試劑無不利影響。合適的溶劑的實例包括烴，它可以是芳烴，脂肪烴或脂環烴，如己烷，環己烷、苯、甲苯和二甲苯;酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;醚，如乙醚和四氫呋喃。其中，烴是優選的。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在0℃至150℃(更優選室溫至100℃)的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常3至20小時就足夠了。
制備的化合物可以用常規方法從反應混合物中回收。例如，這些化合物可以通過從反應混合物中蒸餾除去溶劑或，如果必要，從反應混合物中蒸餾除去溶劑之后，將殘余物倒入水中，接著用與水不混溶的有機溶劑萃取，并從萃取液中蒸餾除去溶劑來進行回收。此外，如果必要，產物可用各種已知方法進一步純化，如重結晶，再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜或制備薄層色譜法。
通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-O-CONR5aR6a(其中E如上定義，R5a和R6a代表任何由非氫原子的R5和R6所表示的基團或原子)的基團，或式-E-O-CONHR5a(其中E和R5a如上定義)的基團，可通過相應的通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-OH的基團，與通式X-(C＝0)-N(R5a)R6或R5a-NCO的化合物(其中R5a，R6和X如上定義)，在惰性溶劑中，以及如果必要，在堿的存在下進行反應來制備。
可用于該反應的堿的實例類似于上述可用于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應的堿，合適的優選的堿的實例包括有機胺。可用于該反應的惰性溶劑的實例類似于下述可用于酯與胺反應的溶劑，合適的優選溶劑的實例包括鹵代烴。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在0℃至100℃(更優選0℃至40℃)的溫度下進行。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑性質。然而，如果反應在上面概述的優選條件下進行，則通常5分鐘至20小時(更優選10分鐘至3小時)就足夠了。
通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-O-CONH2(其中E如上定義)的基團，可以通過相應的通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-OH基團，與通式R8-NCO的化合物(其中R8代表具有2至5個碳原子的鏈烷酰基或具有2至5個碳原子的鹵代鏈烷酰基，如乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基，優選三氯乙酰基或三氟乙酰基)，在惰性溶劑中反應，接著除去所得產物中的鏈烷酰基來制備。
可用于該反應的惰性溶劑的實例類似于上述用于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應中的溶劑，合適的優選溶劑的實例包括鹵代烴。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在-20℃至+50℃(更優選-10℃至室溫)的溫度下進行。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常30分鐘至20小時(更優選1小時至5小時)就足夠了。
為了除去鏈烷酰基，該反應優選在惰性溶劑中和在堿或酸存在下進行。合適的溶劑的實例類似于可用于含有式-COOR4a(其中R4a如上定義)基團的化合物的水解的溶劑以及上述舉例說明過的溶劑。其中優選的是醇。
可用于該反應的合適的堿和酸的實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;無機酸，如鹽酸或硫酸;酸性硅膠和酸性礬土。其中，我們優選弱堿和弱酸，如堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，稀的無機酸以及酸性硅膠。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在大約室溫下進行。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常1至24小時就足夠了。
制備的化合物可以用常規方法從反應混合物中回收。例如，這些化合物可以通過從反應混合物中蒸餾除去溶劑或，如果必要，從反應混合物中蒸餾除去溶劑之后，將殘余物倒入水中，接著用與水不混溶的有機溶劑萃取，并從萃取液中蒸餾除去溶劑來進行回收。此外，如果需要，產物可用各種已知方法進一步純化，如重結晶，再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜或制備薄層色譜法。
通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-O-G-CONR5R6(其中E、G、R5和R6如上定義)的基團，可以通過通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-E-O-G-COOR4(其中E、G和R4如上定義)的基團，與通式HNR5R6(其中R5和R6如上定義)的胺化合物反應來制備。
在R4代表R4a，即烷基、芳基或芳烷基時，該反應優選在惰性溶劑中進行。
對所用溶劑的性質沒有特別限制，條件是它對反應或所用試劑無不利影響。合適的溶劑的實例包括鹵代烴、特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯。其中，最優選的是芳香烴或醚。
而且，大量過量的通式HNR5R6的氨基化合物即可作為溶劑又可作為試劑。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在-10℃至150℃(更優選0℃至50℃)的溫度下進行。反應所需的時間也可以在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常5分鐘至20小小時(更優選30分鐘至10小時)就足夠了。
在R4代表氫原子時，該反應優選在惰性溶劑中和縮合劑存在下進行。
對用于該反應的縮合劑的性質沒有特別限制，條件是它可用于由羧酸和胺制備酰胺鍵。任何通常用于這類反應的縮合劑在此同樣可以使用。優選的縮合劑的實例包括二環己基碳二亞胺(DCC)，氰基膦酸二乙酯(DEPC)-三乙胺，羰基二咪唑，二苯基膦酰基疊氮(DPPA)-三乙胺和偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦。
對所用溶劑的性質沒有特別的限制，條件是它對反應或所用試劑沒有不利影響。合適的溶劑的實例包括芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺;亞砜，如二甲亞砜。其中，最優選的是醚(特別是四氫呋喃)，鹵代烴(特別是二氯甲烷)，酰胺(特別是二甲基甲酰胺)和酯(特別是乙酸乙酯)。
該反應可在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在0℃至150℃(更優選0℃至50℃)的溫度下進行。反應所需的時間也可以較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常3小時至20小時就足夠了。
在R4代表氫原子時，所需化合物也可以通過將相應的羧酸轉化為其反應衍生物，接著與通式HNR5R6的氨基化合物進行反應來制備。
合適的羧酸反應衍生物的實例包括酰基鹵，如酰基氯或酰基溴;酰基疊氮;由N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺制備的反應酯;所用羧酸的酸酐;含有碳酸單烷基酯，其中烷基具有1至4個碳原子(如碳酸單甲酯、碳酸單乙酯或碳酸單異丁酯)，或含有碳酸單芳基酯(如碳酸單苯酯或碳酸單甲苯酯)的混合酐。其中，最優選的是含有碳酸烷基酯的混合酸酐。羧酸的反應衍生物，如酰基鹵或酸酐，可用常規方法制備。例如，通過羧酸與鹵化物(如亞硫酰氯、亞硫酰溴、所需羧酸的酰基氯或酰基溴、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等)進行反應，該反應在20℃至100℃的溫度下，在惰性溶劑(如二氯甲烷、苯、四氫呋喃等)中，如果必要，在堿(如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺等)存在下進行1小時至20小時。用上述羧酸和胺制備酰胺鍵的常規反應，羧酸的其它反應衍生物如酰胺或反應酯，可通過羧酸與相應的化合物(如氫疊氮化物，N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等)進行反應來制備。
羧酸的反應衍生物與通式HNR5R6的氨基化合物的反應可用類似于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應的方法進行。
R3代表-J-CH(OH)-CH2-NR5R6(其中J、R5和R6如上定義)基團的通式(Ⅰ)化合物的制備，可以通過通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅴ)化合物反應
(其中J和X如上定義)，接著，將所得的化合物，其中R3代表式-J-CH(OH)-CH2-X或
(其中J和X如上定義)的基團，與通式HNR5R6的氨基化合物反應。通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅴ)化合物的反應類似于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物的反應;通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表式-J-CH(OH)-CH2-X或
的基團，與通式HNR5R6的氨基化合物的反應可用類似于通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應的方法進行。
通式(Ⅱ)化合物是已知的或可用類似于已知方法的方法來制備，已知方法已有描述，如在C.N.Filer等.，J.Org.Chem.，46，3344(1981);C.A.A.Van Boeckel等.，Recl.Trav.Chim.Pays Bas，104，259(1985);和A.Org-lee等.，J.Heterocyclic chem.，20，1565(1983)中，在此引入其公開的內容作為參考。
同樣，一般說來，通式(Ⅲ)的起始原料是已知的或可以用制備類似的已知化合物的已知方法來制備。
然而，通式(Ⅲ)化合物，其中R3代表式-E-O-G′-COOR4的烷基，其中E和R4如上定義，G′代表含有1至9個碳原子的亞烷基或烷撐，即通式(Ⅲ′)化合物，可以另外用下列反應制備
上述通式中，R4、E、G′和X如上定義，X′代表鹵原子，優選的是溴原子或碘原子。
上述反應通常和優選在堿和溶劑存在下進行。
對所用堿的性質沒有特別限制，條件是它對任一試劑分子的任何其它部分沒有不利影響，任何通常可用于這類反應的堿在此同樣可以使用。合適的堿的實例包括堿金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀;堿金屬，如鈉和鉀;堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鋇;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀;有機胺，如三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶和DBU。其中，優選的是堿金屬氫化物和堿金屬。
對所用溶劑的性質沒有特別限制，條件是它對反應或所用試劑沒有不利影響。合適的溶劑的實例包括脂肪烴，如戊烷和己烷;脂環烴，如環己烷;芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯;醚，如乙醚、四氫呋喃和二噁烷;酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁酮。這些溶劑可以單一或任意兩種或多種的混合物使用。其中，我們優選脂肪烴、環烴、芳香烴、醚和酰胺。
反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在-110℃至130℃，更優選-50℃至大約室溫，進一步優選的是逐級升溫至-50℃--20℃、-10℃-10℃和室溫下進行。然而，優選的反應溫度可能依賴于起始原料的性質而變化。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常1至20小時(更優選1至6小時)就足夠了。
反應完成之后，產物可用常規方法從反應混合物中回收，例如，通過減壓蒸發溶劑，如果必要，可在過濾除去不溶物之后進行，或通過在殘余物中加入水，然后用與水不混溶的有機溶劑萃取，最后蒸餾除去溶劑而進行。此后，如果需要，產物可用常規方法進行純化，如重結晶或各種色譜方法，特別是制備薄層色譜或柱色譜法。
R4代表氫原子的通式(Ⅲ′)化合物，可用前面所述的類似方法，通過R4為R4a的通式(Ⅲ′)的酯的水解來制備。
旋光的通式(Ⅱ)化合物可用下面兩種方法的一種來制備。
方法A方法A包括外消旋的通式(Ⅱ)化合物的酰化，所得酰基衍生物的旋光拆分和旋光的酰基衍生物的脫酰。
(a).酰化外消旋的通式(Ⅱ)化合物的酰化可通過外消旋的通式(Ⅱ)化合物與酰化劑，在堿和惰性溶劑存在下反應而進行，該反應類似于上述的R3代表式-E-O-G-COOR4的基團的通式(Ⅰ)化合物與通式HNR5R6的胺的反應。
可用于該反應的酰化劑的實例包括旋光羧酸及其反應衍生物，如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酸、(+)或(-)-α-甲氧基-α-甲基-苯乙酸、(+)或(-)-苯乙醇酸、(+)和(-)-苯乙烷磺酸、(+)或(-)-順-2-苯酰氨基環己烷羧酸、(+)或(-)-2，2′-(1，1′-聯萘基)磷酸，這些羧酸的酰基氯和(+)或(-)-反-1，2-環己烷二羧酸酐，優選的是(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酰氯和(+)或(-)-α-甲氧基-α-甲基-苯乙酰氯。
(b).旋光拆分在步驟(a)中制備的酰化的化合物的旋光拆分可通過已知方法進行，如重結晶，或各種色譜方法，特別是柱色譜法和制備薄層色譜法。
(c).脫酰旋光酰基衍生物的脫酰可以通過酰基衍生物的水解或還原進行。其水解可用與R3代表式-E-O-G-COOR4a(其中R4a如上定義)的基團的通式(Ⅰ)化合物得到相應的羧酸的反應相似的方法進行。
另外，該還原可用還原這類化合物的任何已知方法進行，但該還原優選使用還原劑在惰性溶劑存在下進行。
可用于該反應的合適的還原劑的實例包括鋁的氫化物，如氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁和三叔丁氧基氫化鋁鋰，優選的是二異丁基氫化鋁。
對所用溶劑的性質沒有特別限制，條件是它對反應和所用試劑沒有不利影響。合適的溶劑的實例包括脂肪烴，如戊烷和己烷;脂環烴，如環己烷;芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯;醚，如乙醚、四氫呋喃和二噁烷。這些溶劑可以單一或任意兩種或多種的混合物使用。其中，我們優選脂肪烴、環烴和芳香烴。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，對本發明來說并不嚴格要求精確的反應溫度。一般地，我們發現反應適宜在-110℃至-30℃，更優選-78℃至-50℃的溫度下進行。反應所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常30分鐘至10小時(更優選1小時至5小時)就足夠了。
方法B方法B包括外消旋的通式(A)化合物的旋光拆分，有關的現有技術如上所述，以及旋光通式(A)化合物的脫甲基。
(a).旋光拆分外消旋的通式(A)化合物的旋光拆分可通過在惰性溶劑中用旋光羧酸處理外消旋的通式(A)化合物得到非對映鹽的混合物，分離非對映鹽的混合物，得到旋光鹽并回收到旋光的通式(Ⅱ)化合物。
可用于這一步的旋光羧酸的實例包括(+)-酒石酸、(-)-二苯甲酰酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸、(-)-二甲苯酰酒石酸、(-)-蘋果酸、(+)-10-樟腦磺酸、(+)-樟腦酸、(-)-焦谷氨酸、(+)-天冬氨酸、(+)-苯乙烷羧酸、(+)-苯乙醇酸、(+)-順-2-苯酰氨基環己烷羧酸、(+)-2，2′-(1，1′-聯萘基)磷酸以及它們的旋光異構體，優選的是(-)-二苯甲酰酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸、(-)-二甲苯酰酒石酸或(-)-蘋果酸。
可用于這一步的惰性溶劑的實例包括水;醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇;醚，如四氫呋喃和二噁烷;酮，如丙酮、甲乙酮和4-甲基-2-戊酮;以及酰胺，特別是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。這些溶劑可以單一或任意兩種或多種的混合物使用。其中，我們優選醇。并且當醇被作為惰性溶劑時，旋光鹽可簡單地用過濾分離。
該反應可以在較寬的溫度范圍內進行，但我們發現一般大約室溫是適宜的。處理所需的時間也可在較寬的范圍內變化，它依賴于多種因素，特別是反應溫度和試劑的性質。然而，如果反應是在上面概述的優選條件下進行，則通常10分鐘至2小時就足夠了。
非對映鹽的混合物的分離可以通過常規方法進行，例如通過濾出旋光鹽或自溶劑如上面的醇和酰胺中重結晶混合物而進行。
從旋光鹽中回收旋光的通式(Ⅱ)化合物可以用常規方法進行，例如通過將旋光鹽溶于堿性溶液(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀水溶液)中，然后，用與水不混溶的有機溶劑萃取，最后蒸餾除去溶劑。
(b).脫甲基旋光的通式(A)化合物的脫甲基可用與已知方法相似的方法進行，已知方法如在ReCl.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259(1985)中所描述的。
任何上述反應完成之后，所需化合物可以用常規方法從反應混合物中回收。例如，這些化合物可通過從反應混合物中蒸餾除去溶劑或，如果必要，從反應混合物中蒸餾除去溶劑之后，將殘余物倒入水中，接著用與水不混溶的有機溶劑萃取，并從萃取液中蒸餾除去溶劑來進行回收。另外，如果需要，產物可用各種已知方法進一步純化，如重結晶、再沉淀或各種色譜方法，特別是柱色譜或制備薄層色譜法。
正如下列生物活性數據所示，本發明的雜四環化合物表現出優良的抗組胺、抗過敏和抗哮喘活性，以及優良的抑制SRS-A產生的活性。因此，這些化合物可作為用于治療或預防過敏疾病或哮喘病的治療劑。
因此，本發明化合物可用于治療上述疾病，為此目的，正如本領域所公知的，這些化合物也可配制成常規的藥物制劑。因此，這些化合物可以口服給藥，例如，以片劑、膠囊、粒劑、粉劑、糖漿、噴劑或其它已知的形式給藥，或腸胃外給藥，如通過注射劑、噴霧劑、滴眼劑、粘貼膏或栓劑等給藥。
這些藥物制劑可以用常規方法制備，并且可以含有通常用于此領域的已知的輔劑，例如，賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味劑等，它取決于預定的用途和制劑的形式。劑量取決于病人的病情、年齡、體重以及需治療的疾病的性質和嚴重性。但對成年病人口服給藥時，我們通常建議全天的劑量為0.01mg至100mg(更優選0.1mg至50mg)，它可以單劑量或分劑量給藥，例如，每天一次至三次。
本發明化合物的制備通過下面實施例進一步說明，在一些實施例中用作起始原料的某些化合物的制備在后面的制備例中說明。本發明的某些化合物的生物活性在下面的試驗實施例中說明。
實施例12-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯將2.5g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，2.4g2-氯乙氧基乙酸乙酯(其制備如制備1或2中所述)，3.82g碳酸鈉和0.14g碘化鈉加到80ml4-甲基-2-戊酮中，并將該混合物加熱回流18小時。之后，將其過濾，并減壓蒸餾除去濾液中的溶劑。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯洗脫，從洗脫部分得到3.2g(產率84%)標題化合物，為淡棕色油狀物。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmax cm-11495，1750，2830，2950。
將等摩爾的草酸溶液加到標題化合物的乙醇溶液中，并將其混合物在室溫下攪拌30分鐘。之后，減壓蒸發除去溶劑，將殘余物自乙醇中重結晶，得到標題化合物的草酸鹽，熔點141-144℃。
實施例22-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸將7ml10%w/v的氫氧化鈉水溶液和10ml水加到溶有3.2g2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制備如實施例1中所述)的20ml乙醇溶液中。然后將混合物在室溫下攪拌1小時，再減壓蒸餾濃縮至原體積的一半。通過加入10%W/V鹽酸水溶液將濃縮物的pH調節到4.0，并用氯仿萃取混合物，減壓蒸發濃縮萃取液，得到2.96g(定量產量)的標題化合物，為泡沫狀物，再將其自水中重結晶得到無色針狀晶體。熔點135℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11426，1450，1491，1602，2820，2940。
用類似實施例1中描述的方法制備該化合物的下列鹽鈉鹽，熔點140-145℃(分解);
富馬酸鹽，熔點187-188℃(分解);
草酸鹽，熔點184-186℃(分解)。
實施例32-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯3(a)2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇將2g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.84g2-氯乙醇，3.09g碳酸鉀和0.13g碘化鈉加到30ml乙醇中，將混合物加熱回流16小時。之后，將其過濾，并減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，得到1.81g(產率77%)標題化合物，熔點123-125℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1446，1491，2810，3300，3380。
用類似實施例17中描述的方法制備該化合物的鹽酸化物，熔點252-254℃(分解)。
另一方面，用下列實施例3(b)和3(c)也可以制備相同的化合物。
3(b)(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙酸乙酯將0.546g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.437g溴乙酸乙酯，0.692g碳酸鈉和0.016g碘化鈉加到20ml4-甲基-2-戊酮中，并將混合物加熱回流16小時。之后，混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。減壓蒸發除去溶劑。將所得殘余物經過硅膠柱色譜提純，用體積比4∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到0.602g(產率82%)的標題化合物，為淡黃色油狀物。可用類似實施例17中描述的方法制備上述化合物的鹽酸化物，熔點187-190℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11450，1550，1600，1745，2870，2950。
3(c)2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇將0.251g氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃懸浮液在氮氣氛下，同時冰冷卻，于10分鐘內，加到溶有2.22g(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙酸乙酯(其制備與實施例3(b)中描述的方法相同)的15ml四氫呋喃溶液中，將混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌2小時。之后，向其中加入2ml飽和氯化銨水溶液，過濾混合物，并用乙酸乙酯萃取濾液。水洗萃取液并減壓蒸發濃縮，得到1.65g(產率85%)標題化合物，熔點123-125℃。
3(d)2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯將0.478g55%w/w氫化鈉的礦物油的分散體在氮氣氛下加到溶有1.5g2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇(其制備如上面步驟(a)或(c)中所述)的20ml甲苯溶液中，然后將混合物在40℃下攪拌2小時，加入0.924g溴乙酸甲酯，同時冰冷卻，之后將混合物在40℃下再攪拌4小時。之后，過濾反應混合物，并減壓蒸發濃縮濾液。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用體積比1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到0.58g(產率31%)標題化合物，為油狀物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1755，2820，2950，3000。
用類似實施例1描述的方法可以由該化合物制備其富馬酸鹽，熔點135℃(分解)。
實施例42-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯用類似實施例1中描述的方法，但用的是8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率52%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11490，1600，1745，2820，2950。
用類似實施例1中描述的方法，也可得到標題化合物的草酸鹽，熔點191-192℃(分解)。
實施例52-(8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯用類似實施例1中描述的方法，但用的是8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和2-氯-乙氧基乙酸甲酯，得到標題化合物，產率38%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1490，1715，1760，2850，2975。
用類似實施例1中描述的方法，也可以制備標題化合物的草酸鹽，熔點183-185℃(分解)。
實施例62-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因用類似實施例1中描述的方法，但用的是2-(2-羥基乙氧基)乙基氯化物，得到標題化合物，產率65%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1500，1600，2850，2960。
用類似實施例1中描述的方法，也可以制備該化合物的富馬酸鹽，熔點145-159℃(分解)。
實施例72-｛2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基｝-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因用類似實施例1中描述的方法，但用的是2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基氯化物，得到標題化合物，產率83%。
用類似實施例1中描述的方法，也可以制備該化合物的草酸鹽，熔點82-85℃(分解)。
實施例82-(1，2，3，4，10，14b-六氫苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸甲酯用類似實施例1中描述的方法，但用的是1，2，3，4，10，14b-六氫苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因和2-氯乙氧基乙酸甲酯，得到標題化合物，產率67%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1595，1755，2970。
用類似實施例1描述的方法，也可以制備該化合物的草酸鹽，熔點130℃-132℃(分解)。
實施例9到11用類似實施例2描述的方法，分別由實施例4，5或8中相應的化合物合成下列化合物。
實施例92-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，產率94%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11488，1586，2360，2480，2840，2900，2950。
也可以制備標題化合物的草酸鹽，熔點167-169℃(分解)實施例102-(8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，定量產率。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11426，1450，1490，1600，2830，2940。
也可以制備標題化合物的草酸鹽，熔點177-178℃(分解)。
實施例112-(1，2，3，4，10，14b-六氫苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸，產率72%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11445，1500，1600，2460，2970。
也可以制備標題化合物的草酸鹽，熔點197-198℃(分解)。
實施例12和13用類似實施例3(d)描述的方法，由實施例6和7中相應的化合物分別合成下列化合物。
實施例122-｛2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基｝乙氧基乙酸乙酯，產率35%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1750，2825，2950，3010。
質譜(m/z)424(56，M+)，263(100)。
實施例132-｛2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基｝乙氧基｝乙氧基乙酸乙酯，產率24%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1490，1600，1750，2820。
質譜m/z)468(29，M+)，263(100)。
實施例14和15用類似實施例2描述的方法，由實施例12和13中相應的化合物分別合成下列化合物。
實施例142-｛2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基｝乙氧基乙酸，定量產率。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1500，1600，1740，2460，2980。
也可以制備標題化合物的富馬酸鹽，熔點169-172℃(分解)。
實施例152-｛2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙氧基｝乙氧基乙酸，產率97%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1495，1600，2810，2960，3010。
也可以制備標題化合物的鹽酸化物，熔點130-133℃(分解)。
實施例163-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙醇將1.5g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，0.74g3-氯丙醇，2.32g碳酸鉀和0.10g碘化鈉加到30ml乙醇中，將混合物加熱回流20小時。之后，將反應混合物過濾，然后減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用5%(體積)乙醇的氯仿溶液洗脫，從洗出液部分得到晶體狀的所需化合物。然后，將其用乙酸乙酯重結晶，得到1.28g(產率69%)的標題化合物，熔點127-128℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-1
1448，1492，2821，2895，2956，3194。
實施例17和18用實施例16中所述的方法，但用的是4-氯丁醇或6-氯己醇，合成下列化合物實施例174-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁醇，產率51%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，2830，2950。
然后，將標題化合物溶于乙酸乙酯中，并向所得的溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。然后減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的鹽酸化物，熔點233-235℃(分解)。
實施例186-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己醇，產率34%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11440，1494，1590，2813，2837，2944，3204。
也可以制備標題化合物的鹽酸化物，熔點192-193℃(分解)。
實施例19到21用類似實施例3(b)中描述的方法，但用的是相應的溴代酯，合成下列化合物，然后制備它們的鹽。
實施例194-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，產率94%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1500，1600，1735，2840，2960。
實施例205-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸乙酯，產率97%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1730，2820，2950。
實施例216-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯，產率99%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1730，2800，2950。
用類似實施例1或實施例17中描述的方法，但用的是相應的酸，得到下列鹽。
4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯富馬酸鹽，熔點139-140℃。
5-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸乙酯鹽酸化物，熔點167-169℃。
6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯鹽酸化物，熔點150-152℃。
實施例22到24用類似實施例2中描述的方法，但用的是實施例19，20或21中相應的酯，分別合成下列羧酸。
實施例224-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸，產率63%。
實施例235-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)戊酸，熔點240-243℃(分解)，產率54%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11445，1492，1744，2596，2683，2939，3020。
實施例246-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸，定量產率。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1500，1600，1720，2450，2970。
用類似實施例17描述的方法，得到下列鹽。
4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸鹽酸化物，熔點188-189℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11447，1492，1595，1729，2362，2949，2981。
6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸鹽酸化物，熔點193-195℃(分解)。
實施例256-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯將0.060g55%w/w氫化鈉的礦物油分散體在氮氣氛下加到溶有0.40g6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己醇(其制備如實施例18中所述)的10ml甲苯溶液中。將混合物在40℃下攪拌2小時，然后用冰冷卻。再加入0.229g溴乙酸甲酯之后，將混合物在40℃下再攪拌4小時。之后，過濾反應混合物，減壓蒸發除去濾液中的溶劑。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用體積比1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到90mg(產率18%)油狀的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.26(3H，三重峰);
1.53-1.72(8H，多重峰);
2.31-2.45(4H，多重峰);
2.94(2H，雙雙重峰);
3.26-3.37(3H，多重峰);
3.56-3.63(2H，多重峰);
4.06-4.25(4H，多重峰);
4.82(1H，雙重峰);
6.86(1H，三重峰);
7.01-7.20(8H，多重峰)。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11445，1490，1595，1745，2800，2925。
實施例262-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺將0.358g2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制備如實施例2中所述)和0.11g三乙胺加到15ml四氫呋喃中。再將0.11g氯甲酸乙酯的2ml四氫呋喃溶液滴加到上述混合物中，同時冰冷卻，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。之后，將2ml28%氨水加到混合物中，同時冰冷卻，然后將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物與水混合并用二氯甲烷萃取。減壓蒸發濃縮萃取液，并將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用5%(體積)甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到0.29g(產率82%)標題化合物，熔點66-68℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11450，1492，1684，2814，2942，3100，3276。
實施例27到29用類似實施例26中描述的方法，但用的是相應的胺，合成下列化合物。
實施例27α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二甲基乙酰胺，產率79%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1645，2820，2950，3005。
實施例28α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N-苯基乙酰胺，熔點132-133℃，產率74%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11445，1490，1530，1600，1680，2820，2950，3400。
實施例29N-芐基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，熔點92-93℃，產率74%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11453，1491，1516，1676，2813，2938。
用類似實施例17中描述的方法，得到實施例27化合物的鹽酸化物，熔點80-82℃(分解)。
實施例30N-環己基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺將0.358g2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制備如實施例2中所述)，0.1g環己胺和0.11g三乙胺加到10ml四氫呋喃中，并將0.17g氰基膦酸二乙酯滴加到上述混合物中，同時冰冷卻。然后將混合物在室溫下攪拌5小時，并與水混合之后，用二氯甲烷萃取。減壓蒸發濃縮萃取液，將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用10%(體積)乙醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到0.4g(產率91%)標題化合物。
用類似實施例17中描述的方法，得到標題化合物的鹽酸化物，熔點110-112℃(分解)。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11449，1493，1537，1663，2853，2931，3258。
實施例31到39用類似實施例30中描述的方法，但用的是相應的胺，合成下列化合物。
實施例31α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺，產率61%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1500，1645，2845，2900，2980，3020。
實施例32N-叔丁基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，熔點115-116℃，產率53%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11449，1491，1523，1673，2804，2951，2969，3401。
實施例33N-環丙基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，產率83%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1670，1720，2830，3000，3440。
實施例34N-環丁基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺，熔點113-115℃，產率88%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11445，1491，1508，1651，2806，2947，3246。
實施例35N-環戊基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，產率88%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1530，1600，1665，2825，2960，3220。
實施例36N-環庚基-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺，熔點97-98℃，定量產率。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1530，1600，1665，2860，2945，3330。
實施例374-｛2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基酰基｝嗎啉，產率84%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，1640，1730，2820，2860。
實施例38N-(2-二甲基氨基乙基)-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，產率84%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1530，1600，1670，2840，2960，3430。
實施例39N-[2-(4-P，P′-二氟二苯甲基哌嗪-1-基)乙基]-α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]乙酰胺，產率93%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1505，1605，1665，2820，2950，3410。
用類似實施例17中描述的方法，得到下列鹽。
實施例31化合物的鹽酸化物，熔點82-84℃實施例35化合物的鹽酸化物，熔點124-127℃(分解)。
實施例37化合物的鹽酸化物，熔點110-112℃(分解)。
實施例38化合物的二鹽酸化物，熔點133-135℃(分解)。
實施例39化合物的三鹽酸化物，熔點176-178℃(分解)。
實施例402-(2，3-二羥基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。
將0.41g縮水甘油和0.91ml水的混合物加到溶有1g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的2ml乙醇溶液中，同時冰冷卻，將混合物在室溫下攪拌5小時，然后減壓蒸發濃縮。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用10∶1(體積)的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫液，得到0.72g(產率56%)標題化合物，為無色泡沫狀物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1500，1605，1740，2850，2980，3040。
用類似實施例17中描述的方法，得到該化合物的鹽酸化物，熔點205-207℃(分解)。
實施例412-(3-氯-2-羥基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將0.832g表氯醇加到4.5ml乙醇和1.5g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的混合物中，同時冰冷卻，并將混合物在室溫下攪拌5小時。之后，減壓蒸發將其濃縮。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用1∶1(體積)的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到1.56g(產率76%)標題化合物，為無色泡沫狀物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11498，1600，3200。
核磁共振譜(CDCl3)，δppm2.30-3.20(5H，多重峰);
3.20-3.50(3H，多重峰);
3.50-3.70(2H，雙重峰);
3.78-4.25(2H，多重峰);
4.82(1H，雙重峰);
6.70-7.40(9H，多重峰)。
實施例422-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將0.5g2-(3-氯-2-羥基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制備如實施例41所述)，2.7g碳酸鈉，0.014g碘化鈉和0.254g嗎啉加到10ml4-甲基-2-戊酮中，并將混合物加熱回流2小時。之后，將反應混合物過濾，然后減壓蒸發將濾液濃縮。將殘余物經過硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0.50g(產率87%)的標題化合物，為無色泡沫狀物。
紅外吸收光譜(液體石臘)，νmaxcm-11454，1491，2853，2951，3400。
用類似實施例17中描述的方法，得到標題化合物的鹽酸化物，熔點223-226℃(分解)。
實施例43到46用類似實施例42中描述的方法，但用的是相應的胺，合成下列化合物。
實施例432-[3-(4-P-氯二苯甲基哌嗪-1-基)-2-羥基丙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，產率99%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11455，1495，1600，2830，2950，3400。
實施例442-(2-羥基-3-環己基氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，產率87%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，2850，2940，3400。
實施例452-(3-叔丁氨基-2-羥丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，產率64%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11450，1495，1600，2830，2960，3350。
實施例462-(2-羥基-3-苯基氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，產率69%。
用類似實施例1或實施例17中描述的方法，但用的是相應的酸，制備下列鹽。
實施例43化合物的鹽酸化物，熔點213-215℃(分解)。
實施例44化合物的馬來酸鹽，熔點195-197℃(分解)實施例45化合物的馬來酸鹽，熔點171-173℃實施例46化合物的鹽酸化物，熔點223-226℃
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11445，1493，1603，2608，2712，2969，3319。
實施例472-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯將0.11g碳酸氯乙酯加到0.5g2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸(其制備如實施例2所述)的含有2%(體積)乙醇的10ml氯仿溶液中，同時冰冷卻，并將混合物在室溫下攪拌1小時。之后，用水洗滌，并減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經過硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯洗脫，得到0.25g無色油狀的標題化合物。該化合物的紅外吸收光譜與實施例1所制備的化合物的紅外光譜相同。
用類似實施例17中描述的方法，將上述化合物轉化為它的鹽酸化物，熔點170-171℃。
實施例48和49用類似實施例8中描述的方法，但用的是相應的氯代乙氧基化合物，合成下列化合物。
實施例482-(2-羥基乙氧基)乙基-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因，產率84%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-1
1440，1590，1730，2820，2870，2950，3300。
用類似實施例17中描述的方法，制備其鹽酸化物，熔點132-135℃(分解)實施例492-｛2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基｝-1，2，3，4，10，14b-六氫苯并[c]吡嗪并[1，2-a]吡啶并[5，6-c]吖庚因二鹽酸化物，熔點102-104℃(分解)，定量產量。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11440，1590，1705，2870，2950，3450。
實施例503-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)氨基甲酸丙酯將0.2ml三氯乙酰異氰酸酯加到400mg3-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙醇(其制備如實施例16所述)的20ml二氯甲烷溶液中，同時冰冷卻，并將混合物在室溫下攪拌2小時。之后，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶在22ml甲醇中，并將9.0g硅膠加到該溶液中，再將混合物在室溫下攪拌15小時。之后，用Celite(商標)助濾劑將混合物過濾，通過減壓蒸發濃縮濾液。將殘余物經過硅膠柱色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，再從乙酸乙酯中重結晶，得到260mg(產率59%)晶體的標題化合物，熔點160-161℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11638，1722，3119，3313。
實施例512-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基氨基甲酸酯。
用類似實施例50中描述的方法，但用的是2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙醇(其制備如實施例3中步驟(a)或(c)所述)，制備標題化合物，熔點182-184℃(分解)，產率62%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11611，1695，1723，3278，3396。
實施例52到57用類似實施例1中描述的方法，從相應的氯代酯化合物合成下列化合物。
實施例523-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙氧基乙酸甲酯，為油狀物，產率46%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1755，2830，2970。
實施例534-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁氧基乙酸乙酯，為油狀物，產率50%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11500，1600，1750，2840，2960。
實施例546-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸甲酯，為油狀物，產率72%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1750，2830，2950。
實施例556-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯，為油狀物，產率75%。
上述化合物的紅外吸收光譜與實施例25所制備的化合物的紅外吸收光譜一致。
實施例562-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丙酸乙酯，為油狀物，產率77%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1740，2840，2960。
實施例572-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丁酸乙酯，為油狀物，產率68%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1750，2830，2950。
用類似實施例1中描述的方法，得到下列鹽。
3-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙氧基乙酸甲酯草酸鹽，熔點102-104℃。
4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁氧基乙酸乙酯草酸鹽，熔點157-160。
6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸甲酯草酸鹽，熔點140-141℃。
6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己氧基乙酸乙酯草酸鹽，熔點115-120℃2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丙酸乙酯草酸鹽，熔點160-162℃(分解)。
2-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]丁酸乙酯草酸鹽，熔點160-162℃(分解)。
實施例58(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯將32.48g(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制備如制備3中所述)，22.7g2-氯乙氧基乙酸乙酯，48.9g碳酸鈉和0.79g碘化鈉加到340ml4-甲基-2-戊酮中，并將混合物加熱回流16小時。之后，將其冷卻至室溫并用Celite助濾劑過濾，減壓蒸發使濾液濃縮。所得殘余物經過硅膠柱色譜法提純，用1∶1(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到44.85g(產率91%)的淡黃色油狀標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1750，2820，2950。25D+275°(C＝1.0，甲醇)。
實施例59(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸將65ml10%w/v氫氧化鈉水溶液和200ml水加到44.85g(S)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制備如實施例58所述)的450ml乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時。之后，通過加入濃鹽酸調整其pH為4，并減壓蒸發濃縮。過濾收集所沉淀的結晶，并自水中重結晶，得到39.20g(產率90%)標題化合物為單水合物，熔點105-108℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11446，1492，1598，1633，3404，3449。[α]25D+325°(c＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將10%V/V鹽酸的乙醇溶液加到標題化合物的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。之后，減壓蒸發除去溶劑，并將殘余物從水中重結晶得到標題化合物的鹽酸化物，熔點210-212℃。25D+230°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將等摩爾量的富馬酸加到標題化合物的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。之后，減壓蒸發除去溶劑，將乙酸乙酯加到殘余物中得到標題化合物的半富馬酸鹽，熔點161-163℃。25D+265°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
實施例60和61用類似實施例58中描述的方法，但用的是相應的溴代酯化合物，合成下列化合物。
實施例60(S)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，為油狀物，產率97%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1680，1730，2830，2960。25D+301°(C＝1.0，甲醇)。
用類似實施例1中描述的方法，得到標題化合物的富馬酸鹽，熔點139-141℃。25D+215°(C＝1.0，甲醇)。
實施例61(S)-6(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯，為油狀物，產率98%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1730，2840，2955。25D+284°(C＝1.0，甲醇)。
實施例62用類似實施例58中描述的方法，但用的是(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制備如制備4所述)和相應的氯化物，得到(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯，為油狀物，產率91%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1750，2820，2950。25D-303°(C＝1.0，甲醇)用類似實施例1中描述的方法，得到標題化合物的富馬酸鹽，熔點128-130℃。25D-241°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
實施例63和64用類似實施例58中描述的方法，但是使用(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制備如制備4所述)和相應的溴代酯化合物，合成下列化合物。
實施例63(R)-4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯，為油狀物，產率99%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1730，2830，2960。25D-296°(C＝1.0，甲醇)。
用類似實施例1描述的方法，得到標題化合物的富馬酸鹽，熔點139-141℃。25D-216°(C＝1.0，甲醇)。
實施例64(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯，為油狀物，產率98%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11495，1600，1730，2840，2955。25D-283°(C＝1.0，甲醇)。
實施例65用類似實施例59描述的方法，從(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯(其制備如實施例62所述)制備(R)-2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸單水合物，熔點104-107℃。25D-322°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
用類似實施例1或實施例17的方法，分別得到標題化合物的鹽酸化物和富馬酸鹽，熔點209-211℃和154-156℃。25D-225°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)，對于鹽酸化物。25D-207°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)，對于富馬酸鹽。
實施例66和67用類似實施例59描述的方法，然后用類似實施例17描述的方法，從相應的酯(其制備如實施例61和64所述)合成下列鹽酸化物。
實施例66(S)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸鹽酸化物，產率85%，熔點255-259℃(分解)。25D+256°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
實施例67(R)-6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸鹽酸化物，產率92%，熔點243-250℃(分解)。25D-254°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
制備12-氯乙氧基乙酸乙酯將25.0g氫化鈉(60%w/w礦物油懸浮體)的100ml二甲基甲酰胺的懸浮液，在-45℃和-40℃之間滴加到50g2-氯乙醇和104g溴代乙酸乙酯的350ml二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌1小時，在-30℃和-25℃之間攪拌2小時，在-5℃-5℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。之后，減壓蒸發將其濃縮，并將1000ml甲苯加到殘余物中。然后用水洗滌所得溶液，并減壓蒸發除去溶劑。蒸餾得到77.6g(產率75%)標題化合物，沸點57-58℃/2.5mmHg(333pa)。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm1.30(3H，三重峰，J＝7.0Hz);
3.70(2H，三重峰，J＝4.5Hz);
3.84(2H，三重峰，J＝4.5Hz);
4.15(2H，單峰);
4.22(2H，四重峰，J＝7.0Hz)。
制備22-氯乙氧基乙酸乙酯將30g2-(2-氯乙氧基)乙醇的300ml丙酮溶液在-5℃-0℃下滴加到240mlJones試劑(其制備是通過加入115ml濃硫酸和水使133.5g三氧化鉻溶解，接著再加水至總體積為500ml)和1050ml丙酮的混合物中，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。之后，將150ml異丙醇加到混合物中，然后將其在室溫下攪拌1小時，之后，將其過濾，并減壓蒸發將濾液濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液調整pH值為3。混合物用乙酸乙酯萃取，并從萃取液中蒸發溶劑，得到24.9g(產率75%)的灰綠色油狀的2-氯乙氧基乙酸。將氣態氯化氫通過24.9g該酸的250ml乙醇溶液，并將混合物加熱回流3小時。之后，減壓蒸發將其濃縮。蒸餾得到29.2g(產率95%)無色油狀的標題化合物，沸點96℃/14mmHg(1866pa)。
制備3(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因3(a)(S)-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯將5.52g(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(其制備如制備6所述)的30ml甲苯溶液，在80℃下，于10分鐘內滴加到6.8g氯甲酸乙酯的50ml甲苯溶液中，并將混合物加熱回流3小時。之后， 過濾除去沉淀出的結晶，并減壓蒸發除去濾液中的溶劑，得到6.57g(產率98%)淡黃色油狀標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11240，1435，1495，1600，1690，3010。25D+286°(C＝1.0，甲醇)。
3(b)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將10.2g氫氧化鉀的34ml水溶液加到6.54g(S)-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯(其制備如上述步驟(a)所述)的85ml乙二醇溶液中，并將混合物加熱回流16小時。之后，將混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。從萃取液中蒸發除去溶劑得到4.71g(產率93%)的無色晶體的標題化合物，熔點122-124℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11489，2791，2899，3191。25D+488°(C＝1.0，甲醇)。
制備4(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因4(a)(R)-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯用類似制備3(a)中描述的方法，但用的是(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率98%。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmaxcm-11240，1435，1495，1600，1690，3010。25D-255°(C＝1.0，甲醇)4(b)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因用類似制備3(b)中描述的方法，但用的是(R)-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)羧酸乙酯，得到標題化合物，產率95%，熔點122-124℃。25D-486°(C＝1.0，甲醇)
制備5(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將12.01g α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯在15分鐘內滴加到10.81g1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋體和8.77g三乙胺的90ml氯仿溶液中，同時攪拌并冰冷卻。然后將混合物在0-5℃下攪拌1小時。之后，將水加到混合物中并用氯仿萃取。從萃取液中蒸發除去溶劑得到殘余物。將殘余物經過硅膠柱色譜法提純，用1∶19(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到8.39g(產率42%)較小極性物質，為無色針狀，熔點159-161℃，和9.06g(產率45%)較大極性物質，為無色棱晶，熔點224-227℃。
對于較小極性物質[α]25D+171°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
對于較大極性物質[α]25D-211°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將23.7ml1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液，在-60℃下，于40分鐘內滴加到8.3g上述制備的較小極性物質的140ml甲苯溶液中，并將混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。之后，將飽和氯化銨水溶液加到混合物中，并將溫度升至室溫。過濾混合物，并用甲苯萃取濾液。減壓蒸發除去萃取液中的溶劑，將殘余物經過硅膠柱色譜法提純，用1∶19(體積)甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到2.30g(產率52%)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，熔點128-130℃。25D+504°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
用上述方法，但用的是9.00g較大極性物質，得到3.12g(產率65%)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，熔點129-131℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11489，2791，2898，3189。25D-483°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
制備6(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將10.8g二苯甲酰基-L-酒石酸的20ml甲醇溶液加到15g1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋體的180ml甲醇溶液中。過濾收集沉淀出的晶體，并干燥得到鹽，熔點186℃(分解)。25D-266°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將全部鹽懸浮在10%w/v的碳酸鉀水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。從萃取液中蒸發溶劑得到4.62g(產率31%)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。25D-457°(C＝1.0，甲醇)。
將10.8g二苯甲酰基-D-酒石酸的30ml甲醇溶液加到15g1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的外消旋體的270ml甲醇溶液中。過濾收集沉淀出的晶體，并干燥得到鹽，熔點186℃(分解)。25D+243°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將全部鹽懸浮在10%w/v的碳酸鉀水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。從萃取液中蒸發溶劑得到4.79g(產率32%)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。25D+469°(C＝1.0，甲醇)。
制備7(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將2.66g二乙酰基-L-酒石酸的20ml乙醇溶液加到5g1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因外消旋體的180ml乙醇溶液中。過濾收集沉淀出的晶體，并干燥得到鹽，熔點188-189℃(分解)。25D-274°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將全部鹽從甲醇中重結晶，并將其懸浮在10%w/v碳酸鉀水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。從萃取液中蒸發溶劑得到1.5g(產率30%)(R)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。25D-477°(C＝1.0甲醇)。
將由上述鹽的重結晶所得到的母液蒸發，然后用上述的碳酸鉀處理殘余物得到2.73g1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因的(R)和(S)的混合物。將混合物和2.27g1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因外消旋體合并，并溶在180ml乙醇中。將2.66g二乙酰基-D-酒石酸的20ml乙醇溶液加到上述溶液中，過濾收集沉淀出的晶體，并干燥得到鹽，熔點189-190℃(分解)。25D+250°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)用類似上述的方法，將全部鹽從甲醇中重結晶，并用碳酸鉀水溶液處理，得到1.65g(產率33%)(S)-1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因。25D+467°(C＝1.0，甲醇)。
試驗實施例1對鼠的被動皮膚過敏反應(PCA)的抑制作用根據Mota方法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]制備抗卵蛋白鼠的抗血清(256倍PCA滴度)，并用生理鹽水稀釋4倍。雄性SD鼠(5周大)用作試驗動物組，每組4只。通過背部皮內注射0.05ml稀釋的抗血清溶液使鼠致敏。注射后48小時，給鼠口服試驗化合物的0.5%w/v黃蓍膠水溶液的懸浮體。禁食一天，60分鐘后，給鼠尾靜脈注射含有0.4%w/v卵蛋白和1.0%w/vEvans Blue的5ml/Kg體重的生理鹽水。最后一次注射后30分鐘，且二氧化碳將鼠致死，并根據Harada方法[Harada等.，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]，測定從鼠背部真皮內部分滲出的Evans Blue。
用試驗化合物處理的試驗組得到的結果，通過與未給試驗化合物的對照組所滲出的平均染料量比較，而計算測定的抑制率。
用下列公式計算抑制率抑制率(%)＝(1-B/A)×100A對照組中染料滲出量B試驗組中染料滲出量結果如表4所示表4實施例化合物號 鹽 劑量 抑制率(P.O.，mg/kg) (%)1 草酸鹽 3.1 650.2 562 0.8 740.05 62
續表4實施例化合物號 鹽 劑量 抑制率(P.O.，mg/kg) (%)4 草酸鹽 3.1 635 草酸鹽 3.1 670.8 237 草酸鹽 12.5 723.1 570.8 509 草酸鹽 3.1 6310 草酸鹽 3.1 5311 草酸鹽 3.1 600.8 4916 - 3.1 630.8 4819 富馬酸鹽 0.2 610.05 5524 鹽酸化物 3.1 740.05 4626 - 0.2 630.05 4427 鹽酸化物 3.1 69
續表4實施例化合物號 鹽 劑量 抑制率(P.O.，mg/kg) (%)31 鹽酸化物 3.1 760.8 3259 富馬酸鹽 0.2 740.05 5965 水合物 0.4 580.05 45現有技術 3.1 30化合物D現有技術化合物F 3.1 52現有技術化合物G＊鈉 3.1 28＊(1，3，4，14b-四氫-2H，10H-吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基)乙酸鈉。
現有技術化合物D和F在前面討論現有技術時已被定義。
試驗實施例2對致敏的豚鼠的抗原誘導的支氣管縮小的作用所用試驗動物是Hartley族雄性豚鼠(體重400-500g)。根據Morris方法[H.R.Morris;Br.J.Pharmac，67，179-184(1979)]，使這些動物致敏，每隔一周，每次用25mg卵蛋白(級別5，Sigma)，給豚鼠皮下和膜腹內注射兩次。第二次注射后7天，動物禁食一天，然后置于卵蛋白(10mg/ml)氣霧中。在6分鐘內，所有動物表現出驚厥反應，由于氣管收縮，表現出呼吸痛苦。
在卵蛋白激發前60分鐘，給每個動物口服下列表5所示試驗化合物之一。如果每個動物吸入6分鐘內沒有驚厥反應，那么認為該化合物是有效的。其結果如表5所示。
表5實施例化合物號 鹽 劑量 抑制率(P.O.，mg/kg) (%)1 草酸鹽 0.1 500.025 202 - 0.1 800.025 207 草酸鹽 0.4 10016 - 0.4 1000.1 6018 - 0.4 10019 富馬酸鹽 0.4 1000.025 40
續表5實施例化合物號 鹽 劑量 抑制率(P.O.，mg/kg) (%)24 鹽酸化物 0.4 1000.1 8026 - 0.4 8059 富馬酸鹽 0.05 6065 水合物 0.1 60
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
其中Q表示氮原子或式=CH-基團；R1和R2相同或不同，各自表示氫原子，具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、羥基、三氟甲基和鹵原子；R3表示具有3至7個碳原子的，并且至少有一個選自羥基和式-COOR4基團的取代基的取代烷基，其中R4表示氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、如下文定義的芳基，或如下文定義的芳烷基；式-B-O-D-OR4基團，其中B表示具有2至4個碳原子的烷撐(alkylene)或亞烷基(alkylidene)；D表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基，或其碳鏈被1或2個氧原子斷開的這種烷撐或亞烷基；以及R4定義如上文；式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至7個碳原子的烷撐或亞烷基；G表示直接的碳-碳單鍵、具有1至9個碳原子的烷撐或亞烷基，或其碳鏈被1或2個氧原子斷開的這種烷撐或亞烷基，所說的烷撐或亞烷基是未取代的或被芳基取代；以及R4定義如上文；式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E和G定義如上文；R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至6個碳原子的未取代烷基，具有1至6個碳原子、并且被至少有一個下文定義的取代基(a)所取代的烷基，具有3至7個環碳原子的環烷基，它們是未取代的或被至少一個具有1至4個碳原子的烷基所取代的，芳基，定義如下，或芳烷基，定義如下；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起表示具有3至6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被取代基(C)中的至少一個取代基所取代，取代基(C)的定義如下；或式-J-CH(OH-CH2R7基團，其中J表示具有1至4個碳原子的烷撐或亞烷基；R7表示羥基，鹵原子或式-NR5R6基團，其中R5和R6定義如上；所說的芳烷基是被1至3個芳基取代的、具有1至4個碳原子的烷基，芳基定義如下；所說的芳基具有6至10個環碳原子，是未取代的或至少有一個如下文定義的取代基(b)；取代基(a)氨基；烷基氨基，其中烷基具有1至6個碳原子；二烷基氨基，其中兩個烷基相同或不同且各自具有1至6個碳原子；具有3至6個環原子的環氨基，環原子中有一個是氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個取代基(c)所取代，取代基(c)定義如下文；取代基(b)具有1至6個碳原子的烷基；具有1至6個碳原子的烷氧基；如上文定義的芳基，條件是它們本身未被芳基取代；和鹵原子；取代基(c)具有1至4個碳原子的烷基；如上文定義的芳基；和如上文定義的芳烷基；該方法包括使式(Ⅱ)化合物
(其中R1，R2和Q定義如上)與式(Ⅲ)化合物反應(其中R3定義如上，X表示鹵原子)，然后，如果需要，將R3所表示的基團轉化為R3定義中的任一其他基團。
2.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備Q表示式＝CH-基團的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
3.按照權利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R1表示氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
4.按照權利要求1至3之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R2表示氫原子或鹵原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
5.按照權利要求1至3之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R2表示氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
6.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R3表示具有3至6個碳原子，并被羥基或式-COOR4基團所取代的烷基的式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
7.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R3表示式-CH2CH2-OCH2CH2OH或-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
8.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R3表示式-E-O-G-COOR4的式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;G表示具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
9.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備R3表示式-E-O-G-CONR5R6的式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;G表示單鍵、具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的未取代的烷基，具有1至4個碳原子的取代的烷基，并且它是被至少一個具有5或6個環原子的環氨基所取代，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個下述基團所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基或P，P′-二氟二苯甲基取代基，具有3至7個環碳原子的環烷基，苯基，未取代的或具有至少一個選自下述基團的取代基鹵原子，甲基和甲氧基，和具有1至4個碳原子的取代烷基，它被1或2個苯基所取代，該苯基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代鹵原子，甲基和甲氧基;或R5和R6與它們所連接的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
10.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件制備R3表示式-CH2-CH(OH)-CH2R7基團的式(Ⅰ)化合物或其鹽，這里R7表示羥基、鹵原子或式-NR5R6基團，其中R5和R6相同或不同，各自表示氫原子、具有1至4個碳原子的烷基、環戊基、環己基、未取代苯基或具有至少一個選自下述基團的取代基的取代苯基鹵原子、甲基和甲氧基，或R5和R6與它們相連接的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
11.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示具有3至6個碳原子的、并且被羥基或式-COOR4基團所取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
12.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-CH2CH2OCH2CH2OH或-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH基團。
13.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;G表示具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
14.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E表示具有2至6個碳原子的烷撐;G表示單鍵、具有1或2個碳原子的烷撐，或式-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R5R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的未取代烷基，具有1至4個碳原子、并且被至少一個具有5或6個環原子的環氨基所取代的取代烷基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基，具有3至7個環碳原子的環烷基，苯基，它是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代鹵原子、甲基和甲氧基，或具有1至4個碳原子、且被1或2個苯基所取代的烷基，該苯基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代鹵原子、甲基和甲氧基;或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加的氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
15.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-CH2-CH(OH)-CH2R7基團，在此R7表示羥基、鹵原子或式-NR5R6，其中R5和R6相同或不同，且各自表示氫原子、具有1至4個碳原子的烷基、環戊基、環己基、未取代苯基或具有至少一個選自下述基團的取代基的取代苯基鹵原子、甲基和甲氧基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起表示具有5或6個環原子的環氨基，其中一個環原子是所說的氮原子，0或1個是外加氮和/或氧和/或硫雜原子，而其余的是碳原子，所說的雜環基是未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代甲基、乙基、苯基、芐基、二苯甲基、P-氯二苯甲基和P，P′-二氟二苯甲基。
16.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備其中R3表示具有3至6個碳原子的羥烷基基團的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
17.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示具有3至5個碳原子、且被式-COOR4基團所取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
18.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示式-E-O-G-COOR4基團，其中E表示具有2至4個碳原子的烷撐;G表示具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
19.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示式-E-O-G-CONR5R6基團，其中E表示具有2至4個碳原子的烷撐;G表示單鍵、具有1或2個碳原子的烷撐或式-CH2CH2OCH2-或-CH2CH2OCH2CH2OCH2-基團;和R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的未取代烷基，具有3至7個環碳原子的未取代環烷基，苯基，未取代的或被至少一個選自下述基團的取代基所取代的鹵原子、甲基和甲氧基，或具有1至4個碳原子的、并被未取代苯基所取代或被本身具有至少一個選自下述基團的取代基所取代的苯基所取代的烷基甲基、甲氧基和鹵素取代基。
20.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2表示氫、氯或氟原子，R3表示具有3至6個碳原子的羥烷基。
21.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示具有3或5個碳原子、并被式-COOR4所取代的取代烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
22.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示式-CH2CH2-O-CH2-COOR4基團，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
23.按照權利要求1至5之任一方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3表示式-CH2CH2-O-CH2-CONR5R6基團，其中R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有3至6個碳原子的環烷基，未取代苯基，具有至少一個選自甲基、甲氧基、氯和氟取代基的取代苯基，未取代芐基或具有至少一個選自甲基、甲氧基、氯和氟取代基的取代芐基。
24.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示具有3至6個碳原子的羥烷基。
25.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示具有3或5個碳原子、并被式-COOR4基團所取代的烷基，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
26.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-CH2CH2-O-CH2-COOR4基團，其中R4表示氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
27.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中Q表示式＝CH-基團;R1表示氫原子;R2表示氫或鹵原子;和R3表示式-CH2CH2-O-CH2-CONR5R6基團，其中R5和R6相同或不同，各自表示氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有3至6個碳原子的環烷基，未取代苯基，具有至少一個選自甲基、甲氧基、氯和氟取代基的取代苯基，未取代芐基或具有至少一個選自甲基、甲氧基、氯和氟取代基的取代芐基。
28.按照權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以制備4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸;6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸;4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸甲酯;4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;6-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)己酸乙酯;2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸;2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酸乙酯;2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基乙酰胺;α-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙氧基]-N，N-二丙基乙酰胺;4-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸乙酯;4-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁酸;或其藥學上可接受的鹽。
29.制備治療或預防氣喘和過敏癥的藥物組合物的方法，包括將活性化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑進行混合，其中活性化合物是至少一種權利要求1至28所定義的任何一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，
文檔編號C07D223/14GK1051360SQ90109208
公開日1991年5月15日 申請日期1990年10月5日 優先權日1989年10月5日
發明者福貝宏, 坂本俊明, 杉山充男, 飯義夫, 山口武 申請人:三共株式會社