專利名稱：戊二酸衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及戊二酸衍生物及它們的制備方法。
更明確地講，本發明涉及2-氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸衍生物的2(S)-立體異構體和其中間體，以及它們的制備方法。
歐洲專利申請89308740.3公開了一系列環烷基取代的戊二酰胺衍生物，它們是抗高血壓劑，可用于治療多種心血管疾病(包括高血壓和心力衰竭)，特別優選其分子的戊二酰胺部分具有2(S)-構型。這些化合物是從具有所需2(S)-構型的光學純的前體制備的，而這些前體可通過某些相應的外消旋(即，2(R，S)-)中間體的分步結晶得到。
在本發明的一個方面提供的一些新穎化合物可用作有用的中間體，以制備歐洲專利申請89308740.3中公開的一些優選化合物。新的合成路線和已有的方法相比，具有更重要的工業改進，比如，操作的方便和低成本。
本發明的新化合物可有效地通過一個意料之外的發現制造，即所需的2(S)-戊二酸部分可通過不對稱合成的方法，在全過程的比較早的階段產生。在該過程步驟中產生了基本純的2(S)-立體異構中間體，而避免了為去掉相應的不需要的2(R)-立體異構體所需的分步結晶階段。
因此，本發明提供了a)具有下式的化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體、及其酸加成鹽和堿鹽，
其中，R為C1-C4烷基或-CH2CH2Si(CH3)3，＊表示具有(S)-構型的不對稱中心;
b)具有式(Ⅱ)的化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體、及其酸加成鹽和堿鹽，
其中R和＊如對式(Ⅰ)所定義;
c)制備式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體及其酸加成鹽和堿鹽的方法，包括如下步驟(ⅰ)在非質子性溶劑中，在或低于-10℃的溫度下，使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)鹽反應，
其中R如在式(Ⅰ)中所定義，
其中M1和M2可以相同或不同，選自于Li+，Na+和K+;
(ⅱ)在-10℃或低于該溫度下，酸化反應混合物;
然后可任意地把式(Ⅰ)產物轉化成酸加成鹽或堿鹽;
d)式(Ⅱ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體及其酸加成鹽或堿鹽的制備方法，包括將式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體及其酸加成鹽或堿鹽催化氫化;接下來可任意地把式(Ⅱ)產物轉化成其酸加成鹽或堿鹽。
在上面的式(Ⅰ)和(Ⅲ)中，取代基“C6H5”代表苯基。
含有3或4個碳原子的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
術語“基本光學純的”含義是，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽和堿鹽含有低于10%，最好低于5%的2(R)-立體異構體。
合適的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的酸加成鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
合適的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的堿鹽的例子包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、三烷基銨鹽和N-烷基嗎啉鹽等。
在上面式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的定義中，R優選為C1-C4烷基。
R最優選為甲基，乙基或叔丁基。
式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的優選的堿鹽是鈉鹽。
在式(Ⅳ)化合物的定義中，M1和M2都優選為Li+。
在本發明的一個方面中提供的化合物可按如下方法制備1，式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體通過不對稱合成制備，其中，通常，鹽(Ⅳ)可用至少兩個當量的合適強堿使環戊烷羧酸去質子化就地產生，也可以用至少一個當量的合適強堿使合適的環戊烷羧酸鹽(如環戊烷羧酸鋰、鈉或鉀鹽)去質子化產生。
適合于這些目的強堿的例子有二異丙基胺基鉀、六甲基二硅烷基胺基鋰、最好是二異丙基胺基鋰。
在優選的方法中，鹽(Ⅳ)用至少兩個當量的二異丙基胺基鋰使環戊烷羧酸去質子化就地產生。去質子化反應在惰性氣氛下和合適的非質子有機溶劑例如四氫呋喃中進行，溫度為從-70℃到室溫。然后，使丙烯酸酯(Ⅲ)與鹽(Ⅳ)在最初的溫度(從-80℃到-10℃，最好是從-70℃到-15℃)下反應，在大允-15℃攪拌一段時間后，通過酸化來停止反應。
酸化反應的進行，最好是將在大約-15℃的反應混合物倒入冰冷卻的合適酸的水溶液中。
酸化步驟中可使用任何合適的無機酸或有機酸，例如，鹽酸、硫酸、檸檬酸或乙酸。最優選的是鹽酸。
然后，式(Ⅰ)產物可用常規的技術進行分離和純化，如萃取工藝和/或色譜方法。
該方法出人意料地產生了具有高光學純度的2(S)-構型的式(Ⅰ)產物，通常含有低于或等于5%的相應的2(R)-立體異構體。
制備式(Ⅰ)化合物所需的式(Ⅲ)起始原料，可用常規的方法
其中，R如前面在式(Ⅰ)中所定義。
在典型的方法中，將(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(Ⅵ)加到2-溴甲基丙烯酸酯(Ⅴ)和碳酸鉀在乙腈中的冷的混合物中。將混合物在約60℃加熱大約18小時，然后用常規技術分離丙烯酸酯(Ⅲ)。
2-溴甲基丙烯酸酯(Ⅴ)或可以買到，或可用一般方法制備。
式(Ⅵ)手性助劑可用文獻的方法制備，見C.G.Overberger，N.P.Marullo and R.G.Hiskey，J.A.C.S.，83，1374(1961)。
2、式(Ⅱ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體，可通過相應的式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其酸加成鹽或堿鹽的催化氫化來制備。這可通過除去經手性助劑引入的甲基芐基而去掉氨基的取代基，產生更有用的合成中間體(Ⅱ)。
催化氫化最好用式(Ⅰ)化合物的適當堿鹽形式進行，以減少或避免氨基去保護之后形成內酰胺的可能性。由于這個原因，化合物(Ⅱ)最好以適當堿鹽的形式分離和保存。
在典型的方法中，化合物(Ⅰ)首先轉化成適當的堿鹽，如，堿金屬鹽，堿土金屬鹽，三烷基銨鹽或N-烷基嗎啉鹽，然后在合適的溶劑(如，C1-C4醇或其水溶液)中，用催化氫化還原。
催化氫化最好是用氫氧化鈀-活性炭作催化劑，在室溫下和甲醇中，用化合物(Ⅰ)的鈉鹽進行。
然后可用常規的技術，分離并純化式(Ⅱ)產物的堿鹽。如果需要，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可通過把含有等摩爾量的適當化合物的溶液和一種合適的酸或堿混合在一起，而轉化成其酸加成鹽或堿鹽。該鹽可以從溶液中沉淀出來，并可用過濾法收集，或者通過蒸發溶劑來回收。
本發明提供的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽或堿鹽，可用來制備歐洲專利申請89308740.3中公開的某些優選化合物，舉例如下(ⅰ)把式(Ⅰ)化合物或其酸加成鹽或堿鹽轉化成適當的戊二酰胺衍生物，用催化氫化脫去氨基的保護基，并使得到的一級氨基與適當的賴氨酸衍生物反應;
(ⅱ)式(Ⅱ)化合物堿鹽的氨基與適當的賴氨酸衍生物反應，然后形成適當的戊二酰胺衍生物。
下列實施例解釋發明實施例12(S)-氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸叔丁酯，鈉鹽，半
(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸叔丁酯在攪拌和冰冷卻下，向2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯(29.4g，0.133ml)在乙腈(150ml)中的溶液中，加入無水碳酸鉀(22.9g，0.166mol)，按著滴加(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(34.3g，0.152mol)(見C.G.Overberger等人，J.A.C.S.，83 1374(1961))在乙腈(150ml)中的溶液，得到的混合物在60℃攪拌18小時，然后真空蒸發。殘留物在乙醚(200ml)和水(100ml)之間分配，分出醚層，水相進一步用乙醚提取(3×200ml)。
合并的乙醚層用水(5×100ml)洗滌，干燥(無水硫酸鎂)，過濾并真空蒸發，給出淡黃色油狀物。用硅膠層折純化，梯度洗脫劑為0-2%乙酸乙酯在己烷中的溶液。合并和真空蒸發適當的部分，得到所要的產物(40.5g，83%)，[α]589-59.3°(c＝1，甲醇)。實驗值C，78.63;H，8.58;N，3.59;C24H31NO2理論值C，78.86;H，8.55;N，3.83%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸叔丁酯，一水合物在-30℃和干燥氮氣氛下，將正丁基鋰己烷溶液(2.5M，34.4ml，0.086mol)滴加到攪拌著的二異丙基胺(8.70g，0.086mol)在干燥四氫呋喃(200ml)中的溶液中，得到的溶液溫熱至0℃保持15分鐘，然后再冷卻到-40℃，再滴加環戊烷羧酸(4.68g，0.041mol)在干燥四氫呋喃(65ml)中的溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時，然后冷卻至-70℃。向含有該雙負離子的混合物中滴加部分(a)的產物(15.0g，0.041mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液，反應溫度在-70℃保持30分鐘，然后溫熱至-15℃，并在-15℃保持2小時。
在攪拌和冰冷卻下，將得到的淡黃色溶液倒入1M鹽酸(200ml)和乙醚(200ml)的混合物中。分出醚相，水相繼續用乙醚(3×200ml)提取。合并的醚相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(5×100ml)，水(2×200ml)和飽和鹽水(2×200ml)洗滌，然后干燥(無水硫酸鎂)。過濾并真空蒸發，得到黃色油狀物，經硅膠層析純化，用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫。合并并真空蒸發適當的部分，給出所要的產物(16.3g，80%)，[α]589-19.9°(c＝1，甲醇)。實驗值C，72.62;H，8.48;N，2.79;C30H41NO4·H2O的理論值C，72.40;H，8.71;N，2.81%。
1H-NMR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構體而論，產物的光學純度大約為95%。
(c)2(S)-氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸叔丁酯，鈉鹽，半水合物部分(b)中產物(10.0g，0.020mol)在乙醇(100ml)中的溶液，用氫氧化鈉水溶液(1M，19.9ml)處理，得到的溶液在高真空和室溫下蒸發。得到的膠狀物溶于乙醇(150ml)，在60p.s.l.(414kPa)壓力和室溫下，用20%氫氧化鈀-活性炭(1.0g)催化氫化18小時。通過一個由專買的纖維基過濾助劑構成的墊，過濾除去催化劑，在高真空和室溫下蒸發濾液。殘留溶劑用二氯甲烷(3×50ml)經共沸除去，得到所要的產物，呈白色臘狀固體(5.79g，95%)，[α]589-3.0°(c＝1，甲醇)。實驗值C，55.81;H，8.28;N，4.34;C14H24NO4Na·0.5H2O理論值C，55.61;H，8.33;N，4.63%。
實施例22(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸乙酯(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸乙酯該合成按實施例1(a)的方法進行，使用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(10.0g，0.052mol)在乙腈(60ml)中的溶液，無水碳酸鉀(8.9g，0.065mol)和(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(12.8g，0.057mol)在乙腈(40ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品用硅膠柱層析純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，經合并和蒸發適當部分的洗脫液之后，得到所要的產物(16.8g，96%)，[α]589-62.5°(c＝1，甲醇)。實驗值C，78.25;H，8.10;N，4.29;C22H27NO2的理論值C，78.30;H，8.07;N，4.15%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸乙酯該合成按實施例1(b)的方法進行，使用正丁基鋰己烷溶液(2.5M，17.4ml，0.0435mol)，二異丙基胺(4.4g，0.0435mol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液，環戊烷羧酸(2.41g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液，及部分(a)的產物(7.0g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液。
得到的膠狀物粗品經硅膠層析純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，在合并并蒸發適當的洗脫液之后，得到所要產物(4.9g，52%)，[α]589-13.2°(c＝1，甲醇)。實驗值C，74.16;H，8.18;N，3.27;C28H37NO4理論值C，74.47;H，8.26;N，3.10%。
1H-NHR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構體而言，產物的光學純度大約為95%。
實施例32-(S)[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸甲酯(a)2-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基丙烯酸甲酯該合成按實施例1(a)的方法進行，使用2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(5.8g，0.032mol)在乙腈(40ml)中的溶液，無水碳酸鉀(5.52g，0.040mol)和(S，S)-α，α′-二甲基二芐基胺(8.1g，0.036mol)在乙腈(40ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品經硅膠層析純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，在合并及蒸發適當的洗脫部分之后，得到所要產物(9.7g，94%)，[α]589-69.7°(c＝1，甲醇)。實驗值C，78.19;H，8.00;N，4.45;C21H25NO2理論值C，77.99;H，7.91;N，4.33%。
(b)2(S)-[(S，S)-α，α′-二甲基二芐基]氨基甲基-3-(1-羧基環戊基)丙酸甲酯該合成按實施例1(b)的方法進行，使用正丁基鋰己烷溶液(2.5M，17.4ml，0.0435mol)，二異丙基胺(4.4g，0.0435mol)在干燥四氫呋喃(100ml)中的溶液，環戊烷羧酸(2.41g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(35ml)中的溶液及部分(a)的產物(6.79g，0.021mol)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液。
得到的油狀物粗品經硅膠層析純化，用0-30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，在合并及蒸發適當的洗脫部分之后，得到所要產物(7.77g，84%)，[α]589-10.8°(c＝1，甲醇)。實驗值C，73.61;H，8.01;N，3.21;C27H35NO4理論值C，74.12;H，8.06;N，3.20%。
1H-NMR(300MHz)表明，就所要求的2(S)-立體異構體而言，產物的光學純度大約為95%。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽的方法，
其中，R是C1-C4烷基或-CH2CH2Si(CH3)3，*表示具有(S)構型的不對稱中心，該方法包括使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)鹽反應，
其中R如在式(Ⅰ)化合物中所定義，
其中M1和M2可以相同或不同，選自于Li+，Na+和K+，反應在-10℃或低于-10℃的溫度下，在非質子性溶劑中進行；接著在-10℃或低于-10℃將反應混合物酸化；然后可任意地將產物轉化成鹽。
2.制備式(Ⅱ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽的方法，
其中R為C1-C4烷基或-CH2CH2Si(CH3)3，＊表示具有(S)構型的不對稱中心，該方法包括(a)式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)鹽反應，
其中R如對于式(Ⅱ)化合物所定義，
其中M1和M2可以相同或不同，選自于Li+，Na+，K+，反應在-10℃或低于-10℃的溫度下，在非質子性有機溶劑中進行，并在-10℃或低于-10℃的溫度下將反應混合物酸化，然后可任意地將產物轉化成其鹽，而得到下式化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽
其中R如對于式(Ⅱ)化合物所定義;(b)催化氫化部分(a)產物;然后可任意地將部分(b)的產物轉化為其鹽，而得到式(Ⅱ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽。
3.制備如在權利要求2中所定義的式(Ⅱ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽的方法，它包括催化氫化如在權利要求2中所定義的式(Ⅰ)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體或其鹽;然后可任意地將產物轉化成其鹽。
4.如權利要求1或2中所要求的方法，其中M1和M2都是Li+。
5.如權利要求4中所要求的方法，其中式(Ⅳ)鹽是用二異丙基胺基鋰使環戊烷羧酸去質子化而產生的，非質子性有機溶劑是四氫呋喃。
6.如權利要求2或3中所要求的方法，其中的催化氫化是用式(Ⅰ)化合物的堿鹽進行的。
7.如權利要求2、3或6中所要求的方法，其中催化氫化是用氫氧化鈀-活性炭作催化劑而進行的。
8.如前面任何一項權利要求中所要求的方法，其中R是C1-C4烷基。
9.如前任何一項權利要求中所要求的方法，其中式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的鹽是指酸加成鹽，或最好是堿鹽。
全文摘要
本發明提供了式(I)和(II)化合物的基本光學純的2(S)-立體異構體及其鹽，以及它們的制備方法，這些化合物是制備抗血壓劑的中間體。
文檔編號C07B53/00GK1051725SQ9010918
公開日1991年5月29日 申請日期1990年11月16日 優先權日1989年11月16日
發明者伊安·湯普森·巴尼什, 基思·詹姆斯 申請人:美國輝瑞有限公司