專利名稱：用嗪酮制備紫杉酚的方法
技術領域：
本發明涉及一種新的噁嗪酮，其制備方法，和一種使用這樣的噁嗪酮制備紫杉酚的方法。
萜中的紫杉烷族(紫杉酚是其中一員)已經吸引了生物和化學工藝方面的相當多的興趣。紫杉酚是一個具有廣譜抗白血病和抑制腫瘤活性的有前途的癌癥化療劑，具有如下結構
由于其大有希望的活性，紫杉酚目前正在法國和美國進行臨床試驗。
目前用于這些臨床試驗的紫杉酚的供應是由幾種紫杉屬樹木的樹皮來提供的。然而，人們發現紫杉酚僅以微小的量存在于這些生長緩慢的長青植物的樹皮中，紫杉酚的有限的供應將難以滿足需要，這一點已引起了相當的關注。隨后，在最近一些年里，化學家們把精力花費在試圖尋找一條可行的用于制備紫杉酚的合成路線上。到目前為止，結果還不能完全令人滿意。
已經提出的一條合成路線旨在由商品化學制品來合成四環的紫杉烷母核。Holton等在JACS 110，6558(1988)中報導了紫杉酚同族物紫杉素的合成。盡管在這種探索中已取得進展，然而，紫杉酚的最終全合成看起來還是一個多步、冗長而又成本高的工藝。
制備紫杉酚的另一種方法已由Greene等在JACS 110，5917(1988)中進行了描述，它涉及使用一個紫杉酚的同族物10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ，它具有如下結構
10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ比紫杉酚更容易得到，因為它可以得自漿果紫杉的葉子。根據Greene等人的方法，通過連縝上C位乙酰基和經C-13醇與-β-酰胺基羧酸單元之間的酯化反應連結上C-13β-酰胺酯側鏈而將10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ轉化為紫杉酚。盡管這一方法上需要很少的步驟，但β-酰胺基羧酸單元的合成卻是一個收率低的多步工藝，而且縮合反應繁冗，收率又低，然而，這一縮合反應在每一個所考慮的紫杉酚或其有生物活性的衍生物的合成中都是必須的一個關鍵步驟，因為Wani等人已在JACS 93，2325(1971)中指明在C-13位β-酰胺酯側鏈的存在對于抗腫瘤活性來說是必要的。
在紫杉酚和其它有潛力的抗腫瘤劑的合成中仍然存在的主要困難是缺少一個相當容易得到的、能夠很容易地接到C-13氧上以提供β-酰胺酯側鏈的單元。這樣一個單元和用于其以高收率連結上去的工藝的開發將有助于紫杉酚和有關的、具有改性的一系列母核取代基或一個改性的C13側鏈的抗腫瘤劑的合成。這一需要，通過一個很容易得到的新的側鏈前體化學單元及一種用于將它連結到C13氧上的有效的工藝的發現而得到了滿足。
因此，本發明的目的之一是提供一種用于紫杉酚合成的側鏈前體并提供一種將該側鏈前體以相當高的收率連上去以提供一個紫杉酚中間體的方法。
因此，簡單地講，本發明目的在于一個側鏈前體，即具有下式結構的噁嗪酮1
其中，R1是芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基或OR7，其中R7是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基;R2和R5分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基和OR8，其中R8是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基或羥基保護基;R3和R6分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基和雜芳基。
本發明還涉及一種制備紫杉酚中間體的方法，該方法包括在足夠量的活化劑的存在下將一種醇與一個噁嗪酮1相接觸以引發噁嗪酮與醇起反應形成β-酰胺酯，后者被用作紫杉酚合成中的中間體。
本發明還涉及制備紫杉酚的方法，該方法包括在足夠量的活化劑的存在下將一種醇與噁嗪酮1相接觸以引發噁嗪酮與醇起反應形成一個β-酰胺酯紫杉酚中間體，然后該中間體用于紫杉酚的合成。
本發明的其它目的和特征，部分是顯而易見的，部分將在下文中指出。
本發明涉及一種噁嗪酮1及其衍生物，其結構描述如下
如上面所表明的，R1是芳基，雜芳基，烷基，烯基，炔基或OR7，其中的R7是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基;R2和R5分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基或OR8，其中的R8是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基，或羥基保護基;R3和R6分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基。
更理想些，噁嗪酮1具有如下結構
其中，R1，R3和R8如前所定義，最理想的R8是乙氧乙基或2，2，2-三氯乙氧甲基。這樣，最理想的噁嗪酮結構表示如下，其中R1和R3是苯基，R5是氫，R2是OR8，其中R8是乙氧乙基，
依據IUPAC規則，噁嗪酮2的名稱是2，4-二苯基-5-(1-乙氧乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮。
依據本發明，提供一種制備紫杉酚中間體、天然紫杉酚和具有如下結構式的非天然存在的紫杉酚的方法
其中，A和B分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基或A和B一起形成一氧橋;
L和D分別是氫或羥基或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基;
E和F分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基或是E和F一起形成一氧橋;
G是氫或羥基或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者G和M一起形成一氧橋或甲撐，或者G和M一起形成一個環氧乙烷環或者M和F一起形成一個氧雜環丁烷環;
J是氫，羥基，或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者I是氫，羥基，或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基;或者I和J一起形成一氧橋;
K是氫，羥基，或低級烷氧基，烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基;
P和Q分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者P和Q一起形成一氧橋;
S和T分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者S和T一起形成一氧橋，U和V分別是氫或低級烷基，烯基，炔基，芳基或取代芳基;
W是芳基，取代芳基，低級烷基，烯基，或是炔基。
紫杉酚的烷基，單獨的或是帶有如上文所定義的各種取代基，最好是在主鏈上含有1至6個碳原子并含有可高達10個碳原子的低級烷基，它們可以是直鏈的或支鏈的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特丁基，芳基，己基，等等。
紫杉酚的烯基，無論是單獨的還是帶有上文所定義的各種取代基的，最好是在主鏈上含有2至6個碳原子并含有可高達10個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈的或是支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芳基，己烯基，等等。
紫杉酚的炔基，無論是單獨的還是帶有上文所定義的各種取代基的，最好是在主鏈上含有2至6個碳原子并含有可高達10個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈的或支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，芳基，己炔基等等。
典型的烷酰氧基包括乙酸基，丙酸基，丁酸基，戊酸基，異丁酸基等。最理想的烷酰氧基是乙酸基。
紫杉酚的芳基部分，無論是單獨的還是帶有各種取代基的，都含有6至10個碳原子，包括苯基，α-萘基或β-萘基，等等。取代基包括烷氧基，羥基，氫，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基等等。苯基是最理想的芳基。
如這里所定義的，“芳酰氧基”一詞包括芳香雜環部分，“芳基”一詞包括任何具有一個芳香環的化合物，在這一芳環中無雜原子，而“雜芳基”一詞包括任何具有一個芳香環的化合物，在這一芳環包含有一個雜原子。
取代基A，B，D，L，E，F，G，M，I，J，K，P，Q，S，T，U，V，和W的比較理想的函義在表1中列舉如下
以下為通式所示化合物的例子
<p>
依據本發明的方法，在一個醇和一種活化劑，最好是象三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基咪唑和4-二甲胺基吡啶(DMAP)這樣的叔胺的存在下，噁嗪酮1被轉化成β-酰胺酯。例如，在4-二甲胺基吡啶(DMAP)的存在下，噁嗪酮1與具有紫杉烷四環母核和一個C13羥基的化合物起反應，提供出在C13位上具有一個酰胺酯基的物質。
更理想些，這個醇是7-O-三乙基硅基漿果赤霉素Ⅲ，它可以象Greene等人在JACS 110，5917(1988)中所描述的那樣而得到或通過其它路線得到。如Greene等人所報道的那樣，10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ可依據下述反應式而轉變成7-O-三乙基硅基漿果赤霉素Ⅲ
在據說是已被仔細優化的條件下，10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ在50ml吡啶(/mmol 10-去乙酰基漿果赤霉素)的存在下，在氬氣氣氛下與20個當量的(C2H5)3Sicl在23℃反應20小時，得到作為反應產物的7-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰漿果赤霉素Ⅲ(31a)，純化后收率為84-86%。然后將反應產物在氬氣氣氛下與5個當量的CH3COCl和25ml/31a的吡啶在0℃反應48小時，得到收率為86%的7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(31b)。見Greene等人JACA 1105917(1988)在5918頁上。
如下面反應式中所示，7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ可以在室溫下與本發明的噁嗪酮反應生成一個紫杉酚中間體，在該中間體中C-7和C-2羥基分別用三乙基硅基和乙氧乙基保護基進行保護。然后將這些基團在溫和的條件下水解以不致干擾紫杉酚取代基的酯鍵。按下式由噁嗪酮2合成紫杉酚
盡管本反應式涉及天然產物紫杉酚的合成，它也可以在經過在噁嗪酮或自天然或非天然的來源衍生而來的四環醇上進行改性以后用于制備其它的考慮在本發明范圍內的合成的紫杉酚。
可供選擇的是，噁嗪酮1可以在活化劑和除了7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ以外的一種醇的存在下被轉化成一個β-酰胺酯以形成一個紫杉酚中間體。然后，紫杉酚的合成可以用這個紫杉酚中間體在一適當的反應系統下進行。
噁嗪酮的烷基，無論是單獨的還是帶有各種如上所定義的取代基的，都最好是在主鏈上有1至6個碳原子并含有可高達10個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈的或支鏈的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特丁基，芳基，己基等等。
噁嗪酮的烯基，無論是單獨的還是帶有各種上文所定義的取代基的，都最好是在主鏈上有2至6個碳原子并含有可高達15個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈的或是支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芳基，己烯基等等。
噁嗪酮的炔基，無論是單獨的還是帶有上文所定義的各種取代基的，都最好是在主鏈上有2至6個碳原子并含有可達15個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈的或是支鏈的，包括乙烯基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，芳基，己炔基等等。
典型的噁嗪酮烷酰氧基包括乙酸基，丙酸基，丁酸基，戊酸基，異丁酸基等。最理想的烷酰氧基是乙酸基。
上述的噁嗪酮芳基部分，無論是單獨的還是帶有各種取代基的，都含有6至15個碳原子，包括苯基，α-萘基或β-萘基等。取代基包括烷氧基、羥基、鹵素、烷基、芳基、烯基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基等等。苯基是最理想的芳基。
如同上面所表明的，噁嗪酮1的R2和R5可以是OR8，R8是烷基，酰基，縮酮，乙氧乙基(“EE”)，2，2，2-三氯乙氧甲基，或其它象乙縮醛和醚這樣的羥基保護基，即甲氧甲基(“MOM”)，芐氧甲基;也可以是象乙酸酯這樣的酯;象碳酸甲酯這樣的碳酸酯;等等。在T.W.Greene所著的“有機合成中的保護基團”，John Wiley and Sons1981，一書中可以發現大量的用于羥基的保護基團及其合成。所選擇的羥基保護基應該能在足夠溫和、不足以干擾紫杉酚的酯鍵或其它取代基的條件下很容易地離去。然而，較理想些，R是乙氧乙基或2，2，2-三氯乙氧甲基，最理想的是乙氧乙基。
噁嗪酮取代基R1，R2，R3，R5，R6，R7和R8的較理想的函義在這里列舉如下
由于噁嗪酮1有幾個不對稱碳，本領域的技術人員都知道具有不對稱碳原子的本發明的化合物可以以非對映異構體、外消旋體或光學活性體的形式存在。所有這些形式都被考慮在本發明的范圍之內。尤其是，本發明包括對映體，非對映異構體，消旋體混合物和它們的其它混合物。
依據下列反應式，噁嗪酮1可以從容易得到的原料制得
另一種作法是，羧酸33可以按照Greene等人在JACS110，5917(1988)中所描述的方法而制得。β-內酰胺32可以由容易得到的原料制得，如下述反應式所示，其中R1和R3是苯基，R5和R6是氫而R2是OR8，其中R8是乙氧乙基
試劑(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18h;(b)4當量硝酸鈰銨，CH3CN，-10℃，10min，(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min;(d)乙基乙烯基醚，THF，對甲苯磺酸，(催化劑)，0℃，1.5h;(e)CH Li;乙醚，-78℃，10min;苯甲酰氯，-78℃，1h。
起始原料是容易得到的。α-乙酰氧基乙酰氯由乙醇酸制得，然后，在叔胺的存在下，它與由醛和對甲氧基苯胺制得的亞胺進行環縮合而給出1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-芳基氮雜環丁烷-2-酮。
對甲氧苯基可以通過用硝酸鈰銨進行氧化而很容易地除去，而乙酰氧基可以在本領域技術人員所熟悉的標準條件下水解掉而給出3-羥基-4-芳基氮雜環丁烷-2-酮。
3-羥基可以用大量的象1-乙氧乙基這樣的標準的保護基來進行保護。理想些，將外消旋的3-羥基-4-芳基氮雜環丁烷-2-酮在保護前先通過重結晶其相應的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯而使之先分拆成純的對映體，而只將右施的對映體用于紫杉酚的制備。無論怎樣，3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮可以通過用一種堿，最好是正丁基鋰，和一種芳酰氯在-78℃或更低的溫度下進行處理而轉變成β-內酰胺32。
實施例1 順-2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-二噁嗪-6-酮(2)的制備順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
向962mg(4.56mmol)由苯甲醛和對甲氧基苯胺衍生生成的亞胺和0.85ml(6.07mmol)三乙胺在15mlCH2Cl2的溶液中，在-20℃滴加413mg(3.04mmol)α-乙酰氧基乙酰氯在15ml CH2Cl2中的溶液。反應混合物經18小時升溫至25℃，然后用100ml CH2Cl2稀釋，用30ml Hcl水溶液萃取，有機層用30ml水和30ml飽和碳酸氫的溶液洗，經硫酸鈉干燥后濃縮得到一固體物。該固體用50ml己烷研制，將混合物過濾。所剩固體從乙酸乙酯/己烷中重結晶得到645mg(68%)白色晶體順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。m.p.163℃順-3-羥基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
向20.0g順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮在700ml乙腈的溶液中在-10℃、1小時內慢慢滴加硝酸鈰銨在450ml水的溶液。反應混合物在-10℃攪拌30分鐘，用500ml乙醚稀釋。水層用兩份100ml的乙醚萃取，合并有機層并用兩份100ml水，兩份100ml飽和的亞硫酸氫鈉溶液和兩份100ml飽和的碳酸氫鈉溶液洗，濃縮有機層得到18.5g固體。從丙酮/己烷中重結晶得到12.3g(92%)白色結晶順-3-乙酰氧基-4-苯基氮環丁烷-2-酮。m.p.152-154℃。
順-3-羥基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
向200ml THF和280ml1M氫氧化鉀水溶液的混合液中，在0℃、40分鐘內經一滴液漏斗加入4.59g(22.4mmol)順-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮在265ml THF中的溶液。溶液在0℃攪拌1小時，加入100ml飽和的碳酸氫鈉溶液。混合物用4份200ml的乙酸乙酯萃取，合并有機層，經硫酸鈉干燥后濃縮得到3.54g(97%)外消旋的順-3-羥基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮白色晶體，m.p.147-149℃。通過在己烷/丙酮中重結晶它的2-甲氧基-2-三氟甲基苯乙酯和水解可以將該物質拆分為它的對映體〔α〕25Hg177°。
順-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
向3.41g(20.9mmol)順-3-羥基-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮在15ml THT的溶液中，在0℃加入5ml乙基乙烯醚和20mg(0.2mmol)甲基磺酸。混合物在0℃攪拌20分鐘后用20ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并用3份40ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，經硫酸鈉干燥后濃縮得到4.87g(99%)無色油狀物順-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
順-1-芐氧基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
往2.35g(10mmol)順-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮在40ml THF的溶液中在-78℃加入6.1ml(10.07mmol)1.65M的正丁基鋰的己烷溶液。混合物在-78℃攪拌10分鐘后加入1.42g(10.1mmol)氯化芐在10ml THF的溶液。混合物在-78℃攪拌1小時，用70ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，再用3份50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，經硫酸鈉干燥后濃縮得到3.45g油狀物。將油狀物在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯/己烷洗脫得3.22g(95%)無色油狀物順-1-芐氧基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮。
2R，3S-N-芐氧基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸。
往460mg(1.36mmol)順-1-芐氧基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁烷-2-酮在20mlTHF的溶液中，在0℃加入13.5ml(13.5mmol)1M的氫氧化鉀溶液。混合物在0℃攪拌10分鐘，蒸出THF。混合物在12ml 1N的Hcl水溶液和30ml氯仿間分開。水層再用30ml氯仿萃取。合并氯仿萃取液，經硫酸鈉干燥后濃縮得到416mg(86%)2R，3S-N-芐氧基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基異絲氨酸(式33，式中R1和R3是苯基，R2是乙氧基乙基)。
順-2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮(2)。
往416mg(1.16mmol)2R，3S-N-芐氧基-O-(1-乙氧乙基)-3-苯基異絲氨酸在20ml THF的溶液中加入261mg(2.33mmol)固體叔丁醇鉀，混合物在25℃攪拌30分鐘，加入134mg(1.16mmol)甲基磺酰氯在3.2ml THF的溶液，混合物在25℃攪拌1.5小時后用80ml己烷和乙酸乙酯稀釋，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液和10ml鹽水萃取。有機層經硫酸鈉干燥后濃縮得到256mg(65%)無色油狀物順-2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮，〔α〕25Hg-20℃(CHcl3，C1.55)。
實施例2 紫杉酚的制備在一小反應瓶中加入77mg(0.218mmol)(-)-順-2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮(2)、40mg(0.057mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ、6.9mg(0.057mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和0.029ml吡啶。混合物在25℃攪拌12小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用20ml 10%硫酸銅溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物以乙酸乙酯為洗脫劑經硅膠短柱濾過。用乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經快速硅膠色譜分離后再以乙酸乙酯/己烷中重結晶得到46mg(77%)2′-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚(約2∶1非對映體的混合物)和9.3mg(23%)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ。收率以消耗的7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素為基準，是定量的。
將5mg 2′-(1-乙氧基乙基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚樣品溶于2ml乙醇中，加入0.5ml 0.5%HCl水溶液。混合物在0℃攪拌30小時后用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷洗脫精制得到3.8mg(約90%)紫杉酚，它在所有方面都和真實樣品相同。
實施例3 N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基紫杉酚的制備
2-叔丁氧基-4-苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮。
往409mg(1.16mmol)N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸(3)在20ml THF的溶液中加入261mg(2.33mmol)固體叔丁醇鉀，混合物在25℃攪拌30分鐘。加入134mg(1.16mmol)甲基磺酰氯在3.2ml THF的溶液，混合物在25℃攪拌1.5小時。反應混合物用80ml己烷和乙酸乙酯稀釋后用20ml飽和碳酸氫鈉和10ml鹽水萃取，有機相用硫酸鈉干燥，濃縮得到2.35mg(70%)無色油狀物2-叔丁氧基-4-苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮。
N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基紫杉酚。
在一個小反應瓶中加入72mg(0.218mmol)2-叔丁氧-4-苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮、40mg(0.057mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ、6.9mg(0.057mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和0.029ml吡啶。混合物在25℃攪拌12小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用20ml 10%硫酸銅溶液萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物以乙酸乙酯為洗脫劑經一硅膠短柱濾過。以乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經快速硅膠色譜分離后再從乙酸乙酯/己烷中重結晶得到44mg(73%)N-脫苯基-N-叔丁氧羰基-2′-(1-乙氧基乙氧基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚(約1∶1非對映體-混合物)和9.3mg(23%)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ。
將5mg N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-(1-乙氧基乙氧基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚樣品溶于2ml乙醇中，加入0.5ml 0.5%的Hcl水溶液。混合物在0℃攪拌30小時，用50乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物在硅膠色譜在上同乙酸乙酯/己烷洗脫精制得到3.8mg(約90%)N-脫苯甲基-N-叔丁氧羰基紫杉酚。
實施例4 N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-(1-乙氧基乙基)-3′-苯基紫杉酚
2-叔丁氧基-4，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮。
往497mg(1.16mmol)N-叔丁氧羰基-O-(1-乙氧基乙基)-3，3-二苯基異絲氨酸(3)在20ml THF的溶液中加入261mg(2.33mmol)固體叔丁醇鉀，混合物在25℃攪拌30分鐘。加入134mg(1.16mmol)甲基磺酰氯在3.2ml THF的溶液，混合物在25℃攪拌1.5小時。反應混合物用80ml己烷和乙酸乙酯稀釋，用20ml飽和碳酸氫鈉和10ml鹽水萃取。有機相經硫酸鈉干燥后濃縮得到243mg(59%)無色油狀物2-叔丁氧基-4，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-惡嗪-6-酮。
N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-3′-苯基紫杉酚。
在一個小反應瓶中加入90mg(0.218mmol)2-叔丁氧基-4，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-4，5-二氫-1，3-二噁嗪-6-酮、40mg(0.057mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素、6.9mg(0.057mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和0.029ml吡啶。混合物在25℃攪拌12小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用20ml 10%的硫酸銅溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物以乙酸乙酯為洗脫劑經一個硅膠短柱濾過。以乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經快速硅膠色譜分離后再以乙酸乙酯/己烷中重結晶得到44mg(66%)N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-(1-乙氧基乙基)-3′-苯基-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚(約3∶1非對映體混合物)。
將將mgN-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-(1-乙氧基乙基)-3′-苯基-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚溶于2ml乙醇，加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液，混合物在0℃攪拌30小時，用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯/己烷洗脫精制得4.0mg(90%)N-脫苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-3′-苯基紫杉酚。
實施例5 2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮的制備實施例6 3′-甲基紫杉酚在一個小反應瓶中加入77mg(0.218mmol)2，4-二苯基-5-(1-乙氧基乙氧基)-5-甲基-4，5-二氫-1，3-噁嗪-6-酮、40mg(0.057mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ、6.9mg(0.057mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和0.029ml吡啶。混合物在25℃攪拌12小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用20ml 10%的硫酸銅溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮，殘余物以乙酸乙酯為洗脫劑經一硅膠短柱濾過。以乙酸乙酯/己烷為洗脫劑經快速硅膠色譜分離后再從乙酸乙酯/己烷中重結晶得32mg(53%)2′-(1-乙氧基乙基)-3′-甲基-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚(約1∶1非對映體混合物)。
將5mg 2′-(1-乙氧基乙基)-3′-甲基-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚溶于2ml乙醇中，加入0.5ml 0.5%的Hcl水溶液。混合物在0℃攪拌30小時，用50ml乙酸乙酯稀釋。混合液用20ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取，經硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物在硅膠色譜柱上用乙酸乙酯/己烷洗脫精制得3.9mg(約90%)3′-甲基紫杉酚。
綜上所述，可以看出本發明的幾個目的是可以達到的。
因為在不背離本發明的范圍內在上述組成和方法上可做各種改變，因此上述描述的所有內容都是說明性的而非限制本發明。
權利要求
1.一種具有如下結構的噁嗪酮
其中R1是芳基，取代芳基，烷基，烯基或炔基；R8是氫，乙氧乙基，2，2，2-三氯乙氧甲基或其它羥基保護基；R3是芳基，取代芳基，烷基，烯基或炔基。
2.權利要求1中的化合物，其中羥基保護基選自由乙縮醛，醚，酯和碳酸酯。
3.權利要求1中化合物的對映體和非對映異構體。
4.權利要求1中的化合物，其中R1是芳基，R8是乙氧乙基，或是2，2，2-三氯乙氧甲基;R3是芳基。
5.權利要求1中的化合物，其中R1和R3是苯基。
6.權利要求5中的化合物，其中R8是乙氧乙基或2，2，2-三氯乙氧甲基。
7.一種制備紫杉酚中間體的方法，該方法包括將一種醇與一個具有下式的噁嗪酮相接觸
其中，R1是芳基，雜芳基，烷基，烯基，炔基或OR7，其中的R7是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基;R2和R5分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基和OR8，其中R8是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基或羥基保護基;R3和R6分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基和雜芳基。所說的醇和噁嗪酮的接觸在一足夠量的活化劑的存在下進行以引發噁嗪酮與醇起反應形成一個β-酰胺酯，后者適合于用作紫杉酚合成中的中間體。
8.權利要求7中的方法，其中芳基是C6-C15芳基，烷基是C1-C15烷基，烯基是C2-C15烯基，炔基是C2-C15炔基。
9.權利要求7中的方法，其中羥基保護基選自乙縮醛，醚，酯和碳酸酯。
10.權利要求7中的方法，其中R1是芳基，R2是OR8，R8是乙氧乙基或2，2，2-三氯乙氧甲基，R3是芳基。
11.權利要求7中的方法，其中醇具有如下結構
其中R4是羥基保護基。
12.權利要求11中的方法，其中R4選自醚，酯，碳酸酯和甲硅烷基。
13.權利要求7中的方法，其中活化劑是一種叔胺。
14.權利要求7中的方法，其中活化劑是三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基咪唑，或是4-二甲胺基吡啶。
15.一種制備紫杉酚的方法，它包括將一個醇與一個具有下式的噁嗪酮相接觸
其中R1是芳基，雜芳基，烷基，烯基，炔基或OR7，R7是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基;R8是氫，乙氧乙基，2，2，2-三氯乙氧甲基或其它羥基保護基;R3是芳基，取代芳基，烷基，烯基或炔基。所說的醇與噁嗪酮的接觸在足夠量的活化劑的存在下進行以引發噁嗪酮與醇反應形成β-酰胺酯，后者適合于在紫杉酚合成中用作中間體，并將所說的中間體轉化成紫杉酚。
16.權利要求15中的方法，其中芳基是C6-C15芳基，烷基是C1-C15烷基，烯基是C2-C15烯基，炔基是C2-C15炔基。
17.權利要求15中的方法，其中醇具有下式
其中R4是一個羥基保護基。
18.權利要求17中的方法，其中活化劑是一種叔胺。
19.一種制備具有下式的紫杉酚的方法
其中，A和B分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基，或是芳酰氧基或者A和B一起形成一氧橋;L和D分別是氫或羥基或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基;E和F分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者E和F一起形成一氧橋;G是氫或羥基或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基，或芳酰氧基，或者G和M一起形成一氧橋或甲撐;或G和M一起形成一環氧乙烷或者M和F一起形成一個氧雜環丁烷;J是氫，羥基，或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基，芳酰氧基;I是氫，羥基，或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者I和J一起形成一氧橋;K是氫，羥基或低級烷氧基，烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基;P和Q分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基，或是芳酰氧基，或者P和Q一起形成一氧橋;S和T分別是氫，或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者S和T一起形成一氧橋;U和V分別是氫或低級烷基，烯基，炔基，芳基或取代芳基;W是芳基，取代芳基，低級烷基，烯基或炔基，包括將結構式如下的噁嗪酮
其中R1是芳基，雜芳基，烷基，烯基，炔基或OR7，其中R7是烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基;R2和R5分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基和OR8，其中R8是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或羥基保護基;R3和R6分別選自氫，烷基，烯基，炔基，芳基和雜芳基;與結構式如下的醇相接觸
其中所說的A、B、D、E、F、G、I、J、K、L、M、P和Q如上文所定義，所說的噁嗪酮與所說的醇之間的接觸在足夠量的活化劑的存在下進行以引發噁嗪酮與醇反應形成一個β-酰胺酯，后者適合于在紫杉酚合成中用作中間體，并將所謂的中間體轉化成紫杉酚。
20.權利要求19中的方法，其中所說的活化劑是一叔胺。
21.權利要求19中的方法，其中所說的活化劑是三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基咪唑，或是4-二甲胺基吡啶。
22.權利要求19中的方法，其中醇具有如下結構式
其中R4是羥基保護基。
23.權利要求22中的方法，其中R1和R3是苯基，R5和R6是氫，R2是OR8，R8是一個羥基保護基。
24.權利要求23中的方法，其中所說的活化劑是三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基咪唑，或是4-二甲胺基吡啶。
全文摘要
一種制備紫杉酚中間體的方法，它包括將一種醇和一種如下式所示的嗪酮相接觸。式中R
文檔編號C07D265/10GK1053427SQ9010911
公開日1991年7月31日 申請日期1990年11月14日 優先權日1989年11月14日
發明者羅泊特·A·霍坦 申請人:佛羅里達州立大學