專利名稱：制備純凈的不對稱雙取代脲的方法
技術領域：
本發明涉及一種以N-烷基或N，N-二烷基脲為原料制備純凈的不對稱雙取代脲的方法。
制備N-烷基或N，N-二烷基脲可根據例如US 4，310，692的方法使脲與N-烷基或N，N-二烷基胺反應來制備。根據DE-A-1，064，051，這種脲應當與芳基或環烷基胺反應，制成不對稱雙取代脲。但將其產物熔點與文獻中已知熔點相對比則證實，DE-A-1，064，051法得到的僅是不同的脲與雜質的混合物。
現已意外地發現，如果在原料(分別為N-烷基或N，N-二烷基脲)中已有的胺存在下使N-烷基或N，N-二烷基脲與非取代或取代芳胺或雜環胺反應，則可制備不對稱雙取代脲。
因此，本發明涉及一種制備純凈的下式不對稱雙取代脲的方法
式中R表示非取代或被鹵原子或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基、非取代或被鹵原子或烷基、烷氧基或三氟甲基單取代或多取代的噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，R1和R2分別表示氫原子或烷基，R1和R2不同時是氫，或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亞戊基，該法包括使下式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲(式中R1和R2定義同上)
在有或沒有稀釋劑條件下與下式Ⅲ的胺反應
式中R的定義同上，同時有過量下式Ⅳ的胺存在
式中R1和R2分別含有與N-烷基或N，N-二烷基脲的通式Ⅱ所用相同的含義，分離通式Ⅰ的反應產物的方法是常規方法。
在通式Ⅰ中，R表示非取代、或被鹵原子如氟、氯或溴、直鏈、支化或環烷基(含1-6個碳原子)如甲基、乙基或丙基及它們的異構體如異丙基、仲丁基或叔丁基或環丙基、環戊基或環己基、烷氧基(含1-5個碳原子)如甲氧基、乙氧基或丙氧基、非取代或取代的芳氧基如苯氧基、對氯苯氧基或對-甲氧苯氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基，其中，混合取代的苯基也是可接受的，R或者表示噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，可以是非取代的或被鹵原子或烷基、烷氧基或三氟甲基單取代或多取代，上述基團適宜的是鹵原子及烷基和烷氧基。R1和R2分別表示氫原子或含有1-10碳原子的直鏈、支化或環烷基如甲基、乙基、丙基、丁基或辛基或一種它們的異構體如異丙基、仲丁基或叔丁基或環戊基、烷基環戊基、環己基或烷基環己基，其中R1和R2不同時是氫，或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亞戊基。
如果R表示苯基，推薦通式Ⅰ的化合物是其中R表示非取代苯基或是被鹵原子、烷基、烷氧基或芳氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基，及R1和R2分別表示氫原子、含1-6碳原子的直鏈或支化烷基或含3-10碳原子的環烷基。這方面特別推薦的通式Ⅰ的化合物是其中R表示非取代苯基、或被鹵原子、或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基，及R1和R2分別代表氫原子或含有1-4個碳原子的直鏈烷基。
如果R代表一種上述雜環胺，則推薦的通式Ⅰ的化合物是其中的R表示如上所述的取代或非取代的異噁唑基或苯并噻唑基。這方面特別推薦的化合物是其中R表示如上所述非取代或取代的苯并噻唑基，尤其特別推薦非取代的苯并噻唑基或被烷氧基取代的苯并噻唑基。
推薦的不對稱雙取代脲是在植物保護方面用作除草或殺菌的活性化合物的這類脲。這類化合物商業上知名的例子有非草隆、環草隆、滅草隆、敵草隆、草不隆、綠麥隆、甲氧隆、異丙隆、枯草隆、枯莠隆、伏草隆、噻草隆和isouron。
為了實施該方法，需在通式Ⅳ的胺(胺Ⅳ)存在下，使通式Ⅱ(脲Ⅱ)的N-烷基或N，N-二烷基脲(例如，按US4，310，692的方法制備)與通式Ⅲ的胺(胺Ⅲ)反應。在胺Ⅳ中，R1和R2分別與脲Ⅱ中所用的含義相同。
在稀釋劑存在下，或在熔融狀態下，于約130-250℃的溫度條件下進行該反應。推薦的是在稀釋劑存在下進行反應。在反應條件下，可用的稀釋劑是惰性有機稀釋劑。這類稀釋劑的例子有，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等酰胺類、酮類如環己酮、氯化或非氯化的脂族烴和芳族烴如十氫化萘、二甲苯或萘滿、氯苯如-氯苯、二氯苯或三氯苯。以氯苯為宜，尤以三氯苯為佳。
首先將脲Ⅱ與胺Ⅲ一起加入，如果需要還加有稀釋劑。脲Ⅱ可首先以等摩爾量加到胺Ⅲ中或過量加入，推薦的是過量加入。尤為推薦的是每摩爾脲Ⅱ使用0.5-0.7摩爾的胺Ⅲ。攪拌并加熱反應混合物，同時加入胺Ⅳ。可在室溫下開始添加胺Ⅳ，但以僅在高于室溫的溫度下加入胺Ⅳ為宜。特別推薦的是在60-120℃溫度下開始加入胺Ⅳ。若在熔融狀態進行反應，則只要反應混合物呈液態，即可加入胺Ⅳ。胺Ⅳ的添加形式可以呈氣態、液態或固態。可直接將室溫下為氣態的胺引入反應混合物中或溶于上述某一稀釋劑中引入。室溫下非氣態的胺可在加入之前加熱轉變為氣態后以氣態方式加入，也可直接加入或溶于上述某一稀釋劑中加入。固體胺則可例如使用螺旋運輸器加入。液體或溶解胺用噴嘴滴加或引入，氣體胺則按常規方法通入。如果添加之前要溶解胺Ⅳ，則以使用在其中進行反應所用的稀釋劑為宜。此處使用相對于脲Ⅱ過量的胺Ⅳ。每摩爾脲Ⅱ使用2-15摩爾胺Ⅳ為宜，尤以2-10摩爾胺Ⅳ為宜。胺Ⅳ不是一次加入，而是在整個反應過程中連續加入。在加入胺Ⅳ過程中，將反應混合物加熱至約130-250℃，以160-225℃為宜。反應一般在常壓下進行，雖然也可加壓進行，可使用最高達20巴的壓力。
反應中形成的氨按常規方法放出。當使用氣態胺Ⅳ時，生成的是氨與過量胺Ⅳ的混合物，放出該混合物并可按常規方法予以分離。
分離的胺Ⅳ可重新用于反應中。
反應完成后，將反應混合物冷卻。
如果在熔融態進行反應，則此時通式Ⅰ的反應產物結晶出來。
如果在稀釋劑中進行反應，則濾出可能已沉積的沉淀或蒸除稀釋劑。可按常規方法提純各種情況下得到的粗產物。
推薦的是在水中煮沸粗產物提純并冷卻混合物。抽吸過濾該沉淀物并進行干燥。一般按此法提純的產物純度極優。但對特殊目的而言，可外加其它提純方法，如重結晶或色層分離。
在一推薦的實施方案中，首先將N，N-二甲脲溶于三氯苯中與胺Ⅲ一起引入，其中R表示非取代或取代苯基，進行攪拌并將混合物加熱至約40-100℃。于是連續加入二甲基胺，同時將反應混合物進一步加熱至約180°-220℃。反應完成后，將混合物冷卻至室溫并濾出可能已沉積的沉淀物或蒸除稀釋劑。按常規方法脫除粗產物的稀釋劑并由水煮沸。冷卻混合物，抽吸過濾沉淀物并進行干燥。
在一特別推薦的實施方案中，根據例如US 4，310，692的方法，在一反應容器中使脲與胺Ⅳ反應制備脲Ⅱ，隨后直接(在該反應器中)進行上述脲Ⅱ與胺Ⅲ的反應而無需分離脲Ⅱ。
業已證明，一次又一次地將反應產物中的稀釋劑濾出得到的母液用于新的制備相同反應產物的反應中是特別有利的，而該反應產物的純度能保持同樣好，這是出人意料的，其結果是產率大大增加。
通過使用本發明的方法，可以以優異的純度和良好的產率制取通式Ⅰ的產物。
實施例1N-(4-異丙苯基)-N′，N′-二甲基脲攪拌下將3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和3.38克(0.025摩爾)4-異丙基苯胺加到20毫升1，2，4-三氯苯中。將反應混合物加熱至205℃，同時自120℃開始加入二甲胺。5.5小時后，已加入8.8克(0.19摩爾)二甲胺，反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，于是有沉淀物沉積。濾出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗滌，干燥，然后在100毫升水中煮沸。冷卻該含水混合物，抽吸過濾沉淀物并干燥。由此得到4.0克N-(4-異丙苯基)-N′，N′-二甲基脲，熔點為155-156℃，純度為98.7%，產值為理論值的78%。
實施例1a使用用量與實施例1相同的4-異丙基苯胺和N，N-二甲基脲，但用根據實施例1得到的母液代替純1，2，4-三氯苯作為稀釋劑，按與實施例1相同的方法得到4.55克N-(4-異丙苯基)-N′，N′-二甲基脲，熔點為155-157℃，純度為97%，產值為理論值的88%。
實施例1b按實施例1a所述進行該實驗，但使用實施例1a產生母液作為稀釋劑。
產量4.75克，為理論值的92%，熔點155-157℃純度100%實施例1c按實施例1b所述進行該試驗，但使用實施例1b產生的母液作為稀釋劑。
產量4.6克，為理論值的89%。
熔點155-157℃純度99.9%實施例1d
按實施例1c進行該試驗，但使用實施例1c產生的母液作為稀釋劑。
產量4.65克，為理論值的90%熔點155-157℃純度98.3%實施例1e按實施例1d進行該試驗，但使用實施例1d產生的母液作為稀釋劑。
產量4.6克，為理論值的89%熔點155-157℃純度99.2%實施例2N-(4-溴苯基)-N′，N′-二甲基脲攪拌下將3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和4.3克(0.025摩爾)4-溴苯胺加到28毫升1，2，4-三氯苯中，然后緩慢加熱至該混合物達到205℃。從50℃開始加入二甲基胺。5.5小時后，已加入11.6克(0.25摩爾)二甲基胺，反應完成。將該反應混合物冷卻至室溫，于是有沉淀物沉積，將其濾出，用1，2，4-三氯苯洗滌，于100℃減壓干燥，然后在100毫升水中煮沸。冷卻該含水混合物，抽吸濾出沉淀并干燥。由此得到4.73克N-(4-溴苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的78%，熔點為168-170℃。
實施例3N-(4-氯苯基)-N′，N′-二甲基脲使用3.19克(0.025摩爾)4-氯苯胺，3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和10.8克(0.23摩爾)二甲基胺，按實施例2所述方法，得到4.05克N-(4-氯苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的82%，熔點為170-173℃，純度為100%。
實施例3aN-(4-氯苯基)-N′，N′-二甲基脲按實施例3所述方法，使用相同量的4-氯苯胺和二甲基脲，但使用實施例3中得到的母液代替純1，2，4-三氯苯作為稀釋劑，二甲基胺的用量則為12.8克(0.28摩爾)，得到4.45克N-(4-氯苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的90%，熔點為170-173℃，純度為99%。
實施例4N-(3-三氟甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲按實施例2所述方法，使用4.03克(0.025摩爾)3-三氟甲基苯胺、3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和13.1克(0.28摩爾)二甲基胺，得到4.35克N-(3-三氟甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的75%，熔點為160-161℃，純度為99.2%。
實施例4aN-(3-三氟甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲使用實施例4所示用量的3-三氟甲基苯胺和N，N-二甲基脲，但使用實施例4產生的母液代替純1，2，4-三氯苯作為稀釋劑和使用11.4克(0.25摩爾)二甲基胺，按實施例2所述方法得到4.8克N-(3-三氯甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的83%，熔點為160-161℃，純度為99.7%。
實施例5N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲使用3.54克(0.025摩爾)3-氯-4-甲基苯胺，3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和14.5克(0.31摩爾)二甲基胺，按實施例2所述方法得到3.85克N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的72%，熔點為142-147℃，純度為99.3%。
實施例6N-(3，4-二氯苯基)-N′，N′-二甲基脲使用4.05克(0.025摩爾)3，4-二氯苯胺、3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和11.0克(0.24摩爾)二甲基胺，按實施例2所述方法得到4.7克N-(3，4-二氯苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的81%，熔點為153-156℃，純度為99.4%。
實施例7N-苯基-N′，N′-二甲基脲攪拌條件下將3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和2.33克(0.025摩爾)苯胺加到28毫升1，2，4-三氯苯中。將反應混合物緩慢加熱至205℃，從60℃開始通入二甲基胺。5.5小時后，已通入11.8克(0.27摩爾)二甲基胺，反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，于是有沉淀物沉積。濾出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗滌，干燥，然后在水中煮沸。冷卻該含水混合物，抽吸過濾沉淀物并干燥。由此得到3.3克N-苯基-N′，N′-二甲基脲，為理論值的81%，熔點為130-133℃。
實施例8N-(4-甲氧苯基)-N′，N′-二甲基脲使用3.08克(0.025摩爾)4-甲氧基苯胺、3.35克(0.038摩爾)-N，N-二甲基脲和15.0克(0.34摩爾)二甲基胺，按實施例7所述方法得到3.1克N-(4-甲氧苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的64%，熔點為126-130℃。
實施例9N-(苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基脲使用3.76克(0.025摩爾)2-氨基苯并噻唑、3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和15.7克(0.36摩爾)二甲基胺，加料時間為4小時，按實施例7所述方法得到4.2克N-(苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的76%，熔點為214-216℃。
實施例10N-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基脲使用4.86克(0.025摩爾)2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑、3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和13.3克(0.30摩爾)二甲基胺，按實施例7所述方法得到3.7克N-(6-乙氧基苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的56%，熔點為183-186℃。
實施例11N-(4-乙氧苯基)-N′，N′-二乙基脲攪拌下將3.43克(0.025摩爾)4-乙氧基苯胺和4.41克(0.038摩爾)N，N-二乙基脲溶于25毫升1，2，4-三氯苯中并加熱至205℃。從60℃開始向反應溶液中在長達5.5小時的過程中加入5.5克(0.075摩爾)二乙胺和3毫升1，2，4-三氯苯的混合物。蒸發溶劑并在水中煮沸結晶的剩余物，冷卻該混合物，過濾和干燥。由此得到4.2克N-(4-乙氧苯基)-N′，N′-二乙基脲，為理論值的76%，熔點為95-98℃。
實施例12N-(4-氯苯基)-N′-甲基脲將2.82克(0.038摩爾)N-甲基脲和3.19克95%純4-氯苯胺(0.025摩爾)加到28毫升1，2，4-三氯苯中。攪拌下將該混合物緩慢加熱至205℃，從60℃開始通入甲胺。5.5小時后，已加入15.2克(0.35摩爾)甲胺，反應完成。蒸發該溶劑，用硅膠柱提純得到的粗產物(Merck 9385，洗脫液四氫呋喃∶氯己烷為2∶1)。
得到3.2克N-(4-氯苯基)-N′-甲基脲，為理論值的69%，熔點為204-206℃。在7∶3的乙醇/水中重結晶后其熔點為206-208℃。
實施例13N-(4-氯苯基)-N′-丁基-N′-甲基脲將3.19克(0.025摩爾)的Pract.4-氯苯胺與4.95克(0.038摩爾)置于25毫升1，2，4-三氯苯中的N-丁基-N-甲基脲相混合，攪拌下將該混合物緩慢加熱至205℃。從100℃開始，在長達4小時的過程中，向反應混合物中加入6.6克(0.075摩爾)N-丁基-N-甲基胺溶于3毫升1，2，4-三氯苯中形成的溶液。在此溫度下保持該反應混合物4小時，然后冷卻至20℃，于是有沉淀物沉積。濾出沉積的沉淀物，用1，2，4-三氯苯和石油醚洗滌，并在80℃下減壓干燥。將得到的粗產物與60毫升水一道煮沸，冷卻至20℃，抽吸濾出沉淀物，用水洗滌并在70℃下減壓干燥。
由此得到2.9克N-(4-氯苯基)-N′-丁基-N′-甲基脲，為理論值的48%，熔點為115-117℃。
N-丁基-N-甲基脲使18克(0.3摩爾)脲懸浮于50毫升二甲苯中，將該懸浮液加熱至130-135℃，并在攪拌下加入26.15克(0.3摩爾)N-丁基-N-甲基胺與25毫升二甲苯的溶液。此時，將該混合物蒸發至其體積減少一半并將其冷卻，于是有沉淀物沉積。過濾該沉淀物，用少量二甲苯洗滌，并在70℃下減壓干燥。
由此得到27.3克N-丁基-N-甲基脲，為理論值的70%，熔點為84-88℃。
實施例14N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N′，N′-二甲基脲將3.35克(0.038摩爾)N，N-二甲基脲和5.49克(0.025摩爾)4-氨基-4′-氯二苯基醚加到28毫升1，2，4-三氯苯中，同時攪拌。將反應混合物加熱至205℃，同時從60℃開始加入二甲基胺。5.5小時后，已通入15.1克(0.33摩爾)二甲基胺，反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，于是，有沉淀物沉積。濾出沉淀物，用1，2，4-三氯苯洗滌，干燥，然后在水中煮沸，冷卻該含水混合物，抽吸濾出沉淀物，并干燥。由此得到5.75克N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-N′，N′-二甲基脲，為理論值的79%，熔點為150-152℃。
熔點是用Kofler微型熔點儀來測定的。
實施例1-6制備的產物純度用HPLC分析測定。
權利要求
1.制備通式Ⅰ純凈的不對稱雙取代脲的方法
式中R表示非取代或被鹵原子或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，為非取代的或被鹵原子或烷基、烷氧基或三氟甲基單取代或多取代，R1和R2分別表示氫原子或烷基，其中R1和R2不同時是氫或R1和R2一起表示丁烯基或戊二烯亞戊基，該方法包括使通式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲在稀釋劑中或無稀釋劑條件下并在過量通式Ⅳ的胺存在下與通式Ⅲ的胺反應
式中R1和R2的定義同上式中R的定義同上，
式中R1和R2的含意與用于通式ⅡN-烷基或N，N-二烷基脲中的相同，還包括按常規方法分離通式Ⅰ的反應產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于通過脲與通式Ⅳ的胺在稀釋劑中或無稀釋劑條件下反應制成通式Ⅱ的N-烷基或N，N-二烷基脲及不經分離而反應得到通式1不對稱雙取代脲。
3.根據權利要求1所述的方法，包括在稀釋劑中進行反應。
4.根據權利要求3的方法，包括在三氯苯中進行反應。
5.根據權利要求1的方法，包括在下一制備通式Ⅰ的同樣反應產物的反應中使用分離權利要求1的通式Ⅰ的反應產物后得到的母液作為稀釋劑。
6.根據權利要求1的方法，包括使用通式Ⅱ的N-烷基-或N，N-二烷基脲和通式Ⅳ的胺，式中R1和R2分別表示含1-4個碳原子的烷基，式Ⅱ或式Ⅳ中R1和R2的含意相同。
7.根據權利要求6的方法，包括使用二甲基脲作為N-烷基-或N，N-二烷基脲及使用二甲基胺作為通式Ⅳ的胺。
8.根據權利要求1的方法，包括所用通式Ⅲ的胺中，R表示非取代的或被鹵原子或烷基或烷氧基單取代或多取代的苯基。
9.根據權利要求1的方法，包括每摩爾通式Ⅱ的N-烷基-或N，N-二烷基脲使用2-15摩爾的通式Ⅳ的胺。
10.根據權利要求1的方法，包括每摩爾通式Ⅱ的N-烷基-或N，N-二烷基脲使用0.5-0.7摩爾通式Ⅲ的胺。
全文摘要
制備純凈的不對稱雙取代脲的方法，式中R表示非取代的或被鹵原子或烷基、烷氧基、芳氧基或三氟甲基單取代或多取代的苯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，可以是非取代的，或被鹵原子或烷基、烷氧基或三氟甲基，R
文檔編號C07D277/20GK1051726SQ9010903
公開日1991年5月29日 申請日期1990年11月9日 優先權日1989年11月10日
發明者魯道夫·赫爾穆特·沃思, 霍斯特·科恩特那, 埃格蒙特·奧爾, 庫爾特·托恩霍弗 申請人:林茨農藥有限公司