專利名稱：雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物及制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，特別是一類鄰香蘭素西佛堿過渡金屬配合物和在糖尿病藥 物中潛在應用的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物及制備方法。
背景技術：
糖尿病目前不能根治，須終生服藥以控制血糖。長期以來，糖尿病治療過程中的血 糖監控往往只重視空腹血糖，但近年來的研究發現，餐后高血糖對糖尿病大血管并發癥，特 別是心腦血管并發癥的發生有著重要的影響，而后者又是糖尿病死亡的主要原因。在病發 過程中往往先出現餐后高血糖，而后發展成糖尿病，即前者是后者的先期征兆。特別是II 型病人，餐后高血糖對機體的危害遠遠超過空腹高血糖，餐后高血糖不僅極易誘發各種并 發癥，還會極大地提高糖尿病的死亡率，與空腹血糖相比，餐后血糖水平對糖基化血紅蛋白 含量的影響更大，所以降低餐后血糖是預防糖尿病，減少并發癥和降低死亡率的重要措施 之一。目前用于降低餐后血糖的藥物主要為-糖苷酶抑制劑類藥物，典型代表有阿卡 波糖(拜唐蘋)和伏格列波糖(倍欣)和米格列醇。近年來的醫藥臨床驗證表明-葡萄 糖苷酶抑制劑不僅能迅速降低餐后血糖，且毒副作用小、臨床應用最為廣泛，目前，-葡萄 糖苷酶抑制劑已被第三次亞太地區糖尿病治療藥物指南推薦為II型糖尿患者降餐后血糖 的一線藥物。α -葡萄糖苷酶是碳水化合物類食物在消化過程中的一種非常重要的關鍵酶，對 其加以調節，可以達到平衡餐后血糖的目的。食物中碳水化合物的主要成分是淀粉，淀粉和 其它多糖類成分在唾液利胰α-淀粉酶作用下水解生成寡糖和蔗糖，寡糖、蔗糖、麥芽糖等 在小腸上皮絨毛膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶作用下生成葡萄糖和果糖等單糖后才能被 吸收。正常人進食后，淀粉等都被糖苷酶水解而被機體吸收，糖尿病患者因代謝障礙而導 致血糖、血清、胰島素和脂蛋白的濃度發生異常改變，控制這類病的合理方法是限制多糖在 消化道內分解和吸收，為此可以在病人體內加入糖苷酶抑制劑，降低糖苷酶的活性[李憲 璀.海藻中α-葡萄糖苷酶抑制劑的分離鑒定及其活性機理的研究.博士學位論文，中國 科學院海洋研究所，2001年.]。α-葡萄糖苷酶抑制劑通過競爭性抑制α-葡萄糖苷酶的 活性，可阻滯雙糖水解成單糖，延緩糖的吸收，使血糖平穩且緩慢地維持在一定水平。西佛堿因具有豐富的配位性能，其作為降糖藥物可競爭性的占據酶與碳水化合物 結合的絡合位點，延遲底物水解產生單糖，達到降糖之功效。西佛堿及其衍生物與生物環 境很接近，已廣泛用于藥物及前體的設計，是一類很有意義的生物配體。一些金屬如V、cd、 Cu等為許多酶蛋白的活性中心，在葡萄糖的代謝過程中起著重要的作用，雖然目前人們還 不清楚它們在生物體系中的作用機制，但其化合物的抗糖尿病、抗癌等藥物活性已經引起 研究者極大的興趣。其中研究較早的是釩的化合物，釩的無機鹽和有機小分子配合物，這 些化合物都有降糖作用且有口服活性，有資料報道，以羧酸衍生物為配體的釩配合物已有 一些成為潛在的糖尿病治療劑[張悅，楊曉達，王夔.2，6_吡啶二羧酸釩(III，IV，V)配合物透過MDCK細胞單層的能力以及與Caco-2細胞單層的比較，科學通報，2005，50 (14) 1459-1463 ；高麗輝，李玲.有機釩配合物雙(a_呋喃甲酸)氧釩的穩定性及抗糖尿病活性 研究，昆明醫學院學報，2006，5，6.]，近年來銅、鋅的配合物作為降糖藥物的研究也引起了 廣大科研工作者的關注。但將雙鄰雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作為配體與過渡金屬相結合 制備配合物，在糖尿病藥物中的應用，至今未見有公開報導。

發明內容
針對上述情況，為克服現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種雙鄰香蘭素 縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物及制備方法，可有效解決將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作 為配體與過渡金屬相結合制備配合物，在治療糖尿病藥物中的應用問題。本發明解決的技術方案是，該配合物是由雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿與過渡金 屬相配合制備而成的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物(單晶)，其分子通式為 {[MaLb(H20)。])(d(H20)e(CH30H)f}n，其中:M 為銅(Cu)、釩(V)或鎘(Cd)的一種；X 為陰離子硝 酸根或鹵素離子等；a = l，3;b = l，2;c = 0，l ;d = 0，l ;e = 0，l ;f = 0，2;n= 1，2;L 為
雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿(又簡稱為L配體)，分子結構式為
權利要求
1. 一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物，其特征在于該配合物分子通式 % {[MaLb(H2O) JXd(H2O)e(CH3OH)f}η, Ji ψ :Μ為銅、釩或鎘的一種；X為陰離子硝酸根或鹵 素離子；a = 1，3 ;b = 1，2 ;c = 0，1 ;d = 0，1 ;e = 0，1 ;f = 0，2 ;n = 1，2 ;L 為雙鄰香蘭素 縮乙二胺西佛堿，L的分子結構式為
2.權利要求1所述的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物的制備方法，其特征 在于，將過渡金屬釩鹽 0. 02mol-0. 03mol、鎘鹽 0. 02mol-0. 03mol 或銅鹽 0. 02mol-0. 03mol 和配體L0. 02mol分別用3mL甲醇或3mL的甲醇和N，N- 二甲基甲酰胺以體積比為1 6的 混合溶液溶解，然后將金屬鹽和配體的溶液混合、攪勻、過濾，所得濾液用甲醇稀釋至8mL， 在18-25°C下靜置，5-30天即可得到配合物；其中，釩鹽為硫酸氧釩、鎘鹽或銅鹽或硫酸鹽、 硝酸鹽、高氯酸鹽、氯化物、碘化物的一種，或醋酸鹽；溶劑為水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亞砜(DMSO)、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈的一種或兩種以上溶劑的混合物。
3.權利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物，其特征在于， 所說的配合物分子式為[Cu(C18H18N2O4)] (NO3) (H2O)，該配合物是將0. 0048g的Cu(NO3)2固 體和0. 0075g的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿，分別置于兩個潔凈的西林瓶中，分別加入3mL 和5mL甲醇使其溶解，然后將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿的溶液逐滴加至Cu (NO3) 2溶液中， 用玻璃棒攪拌均勻后，將混合液過濾至另一支潔凈的西林瓶中，用甲醇稀釋至8mL，18-25°C 下靜置，10-14天生成配合物的晶體，產率23%。
4.權利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物，其特征在于， 所說的配合物分子結構式為[V(C18H18N2O4) (CH3OH) (H2O) ] (H2O)該配合物是將0. 0075g 的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿置于西林瓶中，滴入0.5mL N, N-二甲基甲酰胺使其溶解， 然后加入3mL甲醇；稱取0. 0032g VOSO4置西林瓶中，加入0. 5mL N, N- 二甲基甲酰胺加熱 使溶解，然后加入3mL甲醇；然后將兩個溶液混合、攪勻、過濾，濾液用甲醇稀釋至8mL，在 18-25°C下靜置，10-14天配合物的晶體，產率為30%。
5.根據權利要求1所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物其特征在 于，所說的配合物分子式為[Cd3 (C18H18N2O4)2I2]，該配合物是將準確稱取0. 0075g的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿置于西林瓶中，滴入0. 5mL N, N- 二 甲基甲酰胺使其溶解，然后加入3mL甲醇；稱取0. OllOg CdI2置西林瓶中，加入0. 5mL N， N-二甲基甲酰胺加熱使其溶解，然后加入3mL甲醇；然后將兩個溶液混合、攪勻、過濾，濾液 用甲醇稀釋至8mL，在18-25°C下靜置，20-25天生成的淡黃色配合物的晶體，產率為47%。
6.權利要求1或2-5所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物為在制備 治療糖尿病藥物中的應用。
7.權利要求1或2-5所述的一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物為對 α-葡萄糖苷酶抑制的應用。
全文摘要
本發明之涉及一種雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物及制備方法，可有效解決將雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿作為配體與過渡金屬相結合制備配合物，在治療糖尿病藥物中的應用問題。該配合物是由雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿與過渡金屬相配合制備而成的雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿過渡金屬配合物，配合物的制備方法是將過渡金屬釩0.02mol-0.03mol、鎘鹽0.02mol-0.03mol或銅鹽0.02mol-0.03mol的一種和雙鄰香蘭素縮乙二胺西佛堿0.02mol分別用3-5mL甲醇或3-5mL甲醇和N，N-二甲基甲酰胺體積比為1∶6的混合溶液溶解，慢慢混合均勻，混合液過濾，所得濾液用甲醇稀釋至8mL，在18-25℃下靜置，5-30天即可得到配合物。本發明制備方法簡單，可有效用于制備治療糖尿病藥物，是治療糖尿病藥物上的創新。
文檔編號C07F1/08GK102070657SQ201010598390
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月21日 優先權日2010年12月21日
發明者付顯嬌, 劉艷菊, 李玉賢, 楊懷霞, 王霞, 苑娟 申請人:河南中醫學院