一種手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物及其制備方法和用途，具體地說，是一種手性含胺甲基吡 啶噁唑啉的化合物及其制備方法以及該化合物與金屬的原位絡合物在含有至少一種碳碳 雙鍵的前手性有機化合物的硼氫化作用中的用途。
【背景技術】
[0002] 過渡金屬配合物催化的不對稱反應得到了世界范圍內學術界和工業界的廣泛關 注，其中對于中心金屬所連接配體的研究也非常廣泛，其中雙噁唑啉（Box)配體，兩個噁 P坐啉環與C2相連，1989年Nishiyama報道了第一例吡啶雙噁唑啉配體[Nishiyama, H.; Sakaguchi, H. ；Nakamura, T. ；Horihata, M. ；Kondo, Μ. ; Itoh, K. Organometal I ics 1989,8,846.]，隨后吡啶雙噁唑啉配體收到很大的關注[(a)Dalit Rechavi and Marc Lemaire. Chem. Rev. , 2002, 102 (10), pp 3467 - 3494. (b) Giovanni DesimonijGiuseppe Faita, and Paolo Quadrelli. Chem. Rev. , 2003, 103 (8), pp 3119 - 3154]。作為一類優秀的 不對稱催化金屬配體得到科研人員的深入研究，因其具有良好地不對稱催化活性，已經成 為一類非常重要的不對稱配體。1956年Busch and Stoufer等人第一次報道了吡啶二亞 胺，隨后結構得到 了確證[(a) Stoufer, R. C ;Busch, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 6016. (b) Lions, F. ；Martin, K. V. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2733. (c)Figgins, P. E. ；Busch, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1959, 82, 820.]，其主要與廉價金屬（Fe, Co, Ni)配位組成催化劑，廣泛 應用與烯烴的聚合反應，其他過渡金屬的配合物也相繼被合成出來，用于催化有機反應中。
[0003] 近些年來，胺甲基吡啶類配體也引起了人們的關注，2006年Gabriel Garcia-Herbosa報道了胺甲基P比啶類化合物與金屬^!了絡合物的合成[Gabriel Garci a-Herbosa，Javier G0mez，et al，Inorg. Chem. 2006, 45, pp 2483·] ,2007 年 胺甲基吡啶類化合物與金屬錯、鉿的絡合物也得到關注[Gerhard Erker, Katrin Nienkemper, Gerald Kehr, Seda Kehr, and Roland FroMieIi,. J. Organomet. Chem. 2008, 693, ppl572. ]，2012年Qing Wu課題組報道了胺甲基吡啶類化合物與金屬鎳的 絡合物催化稀經聚合反應[Qing Wu, Shaobo Zai, Haiyang Gao, Zengfang Huang, Haibin Hu，and Han Wu. ACS Catal. 2012, 2, pp 433.]，雖然其具有良好地催化活性，但是其在不對 稱催化鄰域尚未報道。本發明人合成一種含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物，通過與金屬的原 位絡合應用于不對稱催化反應。

【發明內容】

[0004] 為了解決現有技術存在的問題和改進其不足之處，本發明公開了一種合成含胺甲 基吡啶噁唑啉的化合物及其制備方法，噁唑琳環中SP 2碳原子與吡啶2位相連，胺甲基與吡 啶6位相連，涉及這些化合物與過渡金屬原位生成絡合物作為催化劑在非對稱合成，特別 在含有至少一種碳碳雙鍵的前手性有機化合物的硼氫化作用中的用途。
[0005] 本發明是通過以下技術方案來實現的：
[0006] 本發明公開了一種手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物，化合物是高光學純的，結 構式如下式：
[0008] 其中R1是未被取代的或被1-2個C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代 的或被1-3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環戊基或環己基，或是未被取代的或被 1-4個C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的芐 基、苯基或萘基；R 2,私是H或未被取代的或被1-2個C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基， 未被取代的或被1-3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環戊基或環己基，或是未被取 代的或被1 _3個C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氣烷基或C1-C4-氣烷氧基、F或Cl 取代的苯基或萘基；R4, R5, &是H或未C1-C12-烷基、C1-C4-氟烷氧基、F或C1、未被取代 的或被1-3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環戊基或環己基、硝基；R 7是未被取代 的或被1-2個C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代的或被1-3個C1-C4-烷基或 C1-C4-烷氧基取代的環戊基或環己基，或是未被取代的或被1_3個C1-C4-烷基、C1-C4-燒 氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的芐基、苯基或萘基；R s，馬是未被取 代的或被1-2個C1-C4-烷氧基取代的C1-C12-烷基，未被取代的或被1-3個C1-C4-烷基或 C1-C4-烷氧基取代的環戊基或環己基，或是未被取代的或被1_3個C1-C4-烷基、C1-C4-燒 氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F或Cl取代的芐基、苯基或萘基；*代表手性碳原 子。
[0009] 作為進一步地改進，本發明所述的&優選為環烷基或芳基，R 2,私優選為烷基或芳 基，R4, R5, R6優選為烷基或芳基，R 7優選為烷基或芳基，R8, R9優選為烷基或芳基。
[0010] 作為進一步地改進，本發明所述的R1優選為取代的苯基
Rn、R13優選 為氫，R1(]、R12、R14優選擇烷基，更優先選擇甲基、乙基、叔丁基。
[0011] -種手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物的制備方法，包含以下步驟：
[0012] a)、式2) 2_酰基_6_溴P比咹
與式3) R1-NH2 3)胺反應，以形成式
其中R2, R4, R5, R6如權利要求1定義，R i如權利要求1定義；
[0013] b)、式4)與式5) (R3) 3A15)鋁試劑反應，以形成式6)
其中R3如權 利要求1定義；
[0014] c)、式6)與式7)
噁唑啉環反應，得到手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合 物，其中R7, R8, R9, *如權利要求1定義。
[0015] 作為進一步地改進，本發明所述的步驟c)為過渡金屬Ru、Rh、Pd、Ir無機鹽和有 機膦配體、氮膦配體催化的偶聯反應。
[0016] 作為進一步地改進，本發明所述的步驟c)中參與反應的溶劑為有機溶劑，是極性 或非極性溶劑，有機溶劑為苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲 烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環、乙腈中的任意一種。
[0017] 作為進一步地改進，本發明所述的反應溫度0°C至150°C，反應時間為1小時到24 小時。
[0018] 作為進一步地改進，本發明所述的步驟C)中，式6):式7):金屬催化劑：配體物料 比為 1-5:0. 01-1:0. 02-2。
[0019] 本發明還公開了一種將本發明的化合物與過渡金屬MEn原位絡合用于通過非對 稱催化反應制備手性有機化合物的方法，在催化量的至少一種權利要求1的化合物式1)存 在下進行，其中M為過渡金屬Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Ir ; E選自鹵化物、 擬鹵化物、羧酸、磺酸、膦酸的陰離子中的任意一種，n為E的個數，為I、2、3，鹵化物為F、Cl、 Br或I，擬鹵化物為氰化物、氰酸、鹽或異氰酸鹽，膦酸的陰離子是碳酸根、甲酸根、乙酸根、 丙酸根、甲基磺酸根、三氯甲基磺酸根、苯基磺酸根或甲苯磺酸根。
[0020] 作為進一步地改進，本發明所述的方法通過在催化劑存在下，在前手性有機化合 物的碳碳雙鍵上進行非對稱硼氫化來實現，反應在催化量的至少一種權利要求1所述的化 合物式1)存在下進行。
[0021] 本發明的有益效果如下：
[0022] 本發明提供了一種新型手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物。
[0023] 本發明還提供了一條高效的合成路線，三步總產率可達到50%。
[0024] 本發明提供了一種新型手性含胺甲基吡啶噁唑啉的化合物可以與過渡金屬Fe、 Co、Ni、Μη、Cu、Ag、Au、Ru、Rh、Pd、Os、Ir原位生成金屬絡合物用于非對稱合成（例如前手 性、不飽和、有機化合物的非對稱氫化作用）的優秀的催化劑或催化劑前體。當前手性、不 飽和、有機化合物被使用，高度過量的光學異構體可以被引入至在有機化合物的合成中，并 可得到高的化學轉化率。另外，該類胺甲基吡啶噁唑啉的化合物也可以用于其它非對稱加 成或環化反應。
[0025] 本發明還提供本發明的胺甲基吡啶噁唑啉化合物的用途，該類化合物與過渡金屬 的原位絡合生成催化劑通過在前手性有機化合物的碳碳雙鍵上進行硼氫化的非對稱加成 用于制備手性有機化合物，ee值可以達到>90%。
[0026] 用于硼氫化作用優選的前手性、不飽和化合物可以是包含C = C、C = N和/或0 =〇基的開鏈或環的有機化合物，其中C = C、C = N和C = O基團可以是環系統的一部分 或是環外基。該前手性不飽和化合物可以是烯烴、環烯、雜環烯和開鏈或環酮、α，β-二酮、 α_或β_酮羧酸及其α，β-酮縮醛或縮酮、酯和酰胺、酮亞胺、酮肟和酮腙。
[0027] 可根據本發明制備的手性有機化合物是活性物質或用于制備該物質的中間物，特 別是在香料和增香劑、藥物制劑、農用化學品的生產方面。
【具體實施方式】
[0028] 本發明提供了一種式（1)化合物，所述化合物為高光學純的，
[0030] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs，R9如以上定義。
[0031] 術語"高光學純的"指有至少90%、優選至少95%，更優選至少99%的對映體選擇 性。
[0032] R1優選擇環烷基或芳基，更優先選擇取代的苯基
Rn、R13優選為氫， R1Q、R12、R14優選擇烷基，更優先選擇甲基、乙基、叔丁基。
[0033] R2, R3優選擇為烷基或芳基，更優先選擇烷基，更優先選擇氫、甲基、乙基、異丙基、 叔丁基。
[0034] R4, R5, R6優選擇優選擇為烷基或芳基，更優先選擇烷基，更優先選擇氫、甲基、乙 基、異丙基、叔丁基。
[0035] R7優選擇優選擇為烷基或芳基，更優先選氫、異丙基、叔丁基、苯基、芐基。
[0036] Rs，R9優選擇優選擇為烷基或芳基，更優先選擇烷基，更優先選擇氫、甲基、乙基、異 丙基、叔丁基。
[0037] 本發明還提供一種用于制備高光學純的式（1)的化合物的方法，包含以下步驟：
[0038] (a)、式（2) 2_酰基_6_溴P比唆
與式（3) R1-NH2⑶胺反應，以形成 式（4)
其中R2, R4, R5, R6如權利要求1定義，R :如權利要求1定義；
[0039] (b)、式（4)與式（5) (R3)3Al (5)鋁試劑反應，以形成式
其中 R3如權利要求1定義；
[0040] (c)、式（6)與式
噁唑啉環反應，其中R7, R8, R9, *如權利要求1定 義，以生產高光學純的式1的手性的化合物。
[0041] 步驟（a)使用本領域已知的用2-酰基-6-溴吡啶式⑵與胺式（3)反應方法進 行，得到式⑷亞胺吡啶化合物。
[0042] 通常2-酰基-6-溴吡啶式⑵與胺式（3)摩爾比為1:1-10。
[0043] 催化劑為質子酸或分子篩。
[0044] 步驟（b)使用本領域已知的用式（4)亞胺吡啶化合物與鋁試劑（R3)3Al式（5)反 應方法進行，得到式（6)胺甲基吡啶化合物。通常式（4)化合物與鋁試劑（R 3)3Al式（5)摩 爾比為1:1-10。
[0045] 步驟（C)為過渡金屬Ru、Rh、Pd、Ir無機鹽和有機膦配體、氮膦配體催化的偶聯反 應。
[0046] 步驟（C)溶劑為極性或非極性溶劑。如如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基 甲酰