專利名稱：化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化學合成方法，具體涉及一種化合物19-去甲基-4-雄甾 烯-3，17-二酮的制備方法。
背景技術：
化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮(I )是甾體類避孕藥物炔諾酮系列產 品的重要中間體。其前一中間體化合物19-羥基-4-雄甾烯-3，17-二酮(V)也是甾體類 抗早孕藥物米非司酮(RU-486)和賽米司酮、諾龍系列、雌激素系列等產品的重要中間體。化合物19-去甲基-4-雄留烯-3，17-二酮(I )的制備，目前絕大多數生產廠家按 《全國原料藥工藝匯編》(國家醫藥管理總局，一九八零年)中炔諾酮工藝生產。該工藝的一 部分描述了以化合物5 a -氯-3 3 -輕基-6 3，19 3 -環氧-雄留-17-酮(II)為原料，經氧 化、消除、還原和開環、氧化、消除五步生產得到化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17- 二酮 (I)。化學反應式如下
化學反應式1
權利要求
一種化合物19 去甲基 4 雄甾烯 3，17 二酮的制備方法，其特征在于以化合物5α 氯 3β 羥基 6β，19β 環氧 雄甾 17 酮為原料，在催化量的2，2，6，6 四甲基哌啶 N 氧化物存在下，在有機溶劑和堿性緩沖液的混合液中，在溫和條件下，用N 鹵代酰胺類氧化劑將化合物5α 氯 3β 羥基 6β，19β 環氧 雄甾 17 酮進行氧化反應，以得到化合物5α 氯 6β，19β 環氧 雄甾 3，17 二酮；再用碳酸鈉、醋酸進行消除，用鋅粉、醋酸進行還原和開環反應，得到化合物19 羥基 4 雄甾烯 3，17 二酮；然后用N 鹵代酰胺類氧化劑將化合物19 羥基 4 雄甾烯 3，17 二酮以相同方法進行氧化反應，以得到化合物19 羧基 4 雄甾烯 3，17 二酮，最后用鹽酸進行消除反應，得到化合物19 去甲基 4 雄甾烯 3，17 二酮；化學反應式如下。20100001dest_path_image001.jpg,242852dest_path_image002.jpg,20100001dest_path_image003.jpg
2.根據權利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17- 二酮的制備方法，其特 征在于所述制備方法包括下述步驟第一步，氧化反應化合物5 a -氯-3 3 -輕基-6 3，19 3 -環氧-雄留-17-酮加入鹵代烷中，加堿性緩沖 液，加催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，調溫至5 15°C，加N-鹵代酰胺類氧化 劑，于5 15°C攪拌反應4 6小時；反應完，加還原劑淬滅氧化性，分層，有機層洗滌至凈， 分層，有機層減壓濃縮，加丙酮帶盡鹵代烷，加水，濃縮至無丙酮味，冷至5 10°C，過濾，洗 滌至中性，得到化合物5 a -氯-6 0，19 3 -環氧-雄甾-3，17- 二酮濕品；第二步，消除、還原、開環反應將化合物5 a -氯-6 3，19 3 -環氧-雄留-3，17- 二酮濕品、碳酸鈉、醋酸加入乙醇中， 回流30分鐘；冷至50°C，加鋅粉，在回流下滴加醋酸，1 1. 5小時加完，繼續回流30分鐘； 趁熱過濾，濾液濃縮，加水10 15倍，冷卻，過濾，干燥，得到化合物19-羥基-4-雄留烯-3， 17-二酮；第三步，氧化反應化合物19-羥基-4-雄留烯-3，17- 二酮加入鹵代烷中，加堿性緩沖液，加催化量的2， 2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物，調溫至5 15°C，加N-鹵代酰胺類氧化劑，于5 15°C攪 拌反應4 6小時；反應完，加還原劑淬滅氧化性，分層，有機層洗滌至凈，分層，有機層減壓 濃縮，加丙酮帶盡鹵代烷，濃縮，加水，冷至5 10°C，過濾，用乙酸乙酯洗滌1次，用水洗滌 1次，得到化合物19-羧基-4-雄留烯-3，17- 二酮濕品；第四步，消除反應將化合物19-羧基-4-雄留烯-3，17-二酮濕品加入乙醇中，再加入鹽酸，回流20分鐘； 加水30倍，冷卻至0°C，過濾，用水洗至中性，干燥，得到化合物19-去甲基-4-雄留烯-3， 17-二酮。
3.根據權利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法， 其特征在于所述催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物是指每摩爾的反應化合物使用 0. 02 0. 05摩爾的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物。
4.根據權利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法，其特 征在于所述有機溶劑為鹵代烷。
5.根據權利要求2或4所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法， 其特征在于所述鹵代烷為二氯甲烷或三氯甲烷。
6.根據權利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法， 其特征在于所述堿性緩沖液為碳酸鈉_碳酸氫鈉溶液或碳酸鉀_碳酸氫鉀溶液。
7.根據權利要求1所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法，其特 征在于所述溫和條件為5 15°C。
8.根據權利要求1或2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法， 其特征在于所述N-鹵代酰胺類氧化劑為二氯二甲海因或二溴二甲海因。
9.根據權利要求2所述的化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法，其特 征在于所述還原劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
全文摘要
本發明公開了一種化合物19-去甲基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制備方法，以化合物5α-氯-3β-羥基-6β，19β-環氧-雄甾-17-酮為原料，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)存在下，在有機溶劑和堿性緩沖液的混合液中，在溫和條件下，用N-鹵代酰胺類氧化劑將化合物5α-氯-3β-羥基-6β，19β-環氧-雄甾-17-酮及中間體化合物19-羥基-4-雄甾烯-3，17-二酮進行氧化反應。本發明的兩步氧化反應均采用催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物和N-鹵代酰胺類氧化劑，以替代三氧化鉻、硫酸和水的混合液，該氧化方法不使用三氧化鉻，避免了致癌物質的使用，也避免了受環保的限制和在制備中產生積聚有大量含重金屬的廢物，無需再為除去這些廢物既花錢又費力。
文檔編號C07J1/00GK101948495SQ201010511558
公開日2011年1月19日 申請日期2010年10月19日 優先權日2010年10月19日
發明者方偉明 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司