一種孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其中間體的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四 烯-3, 20-二酮的合成方法及其中間體。
【背景技術】
[0002] 孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮是合成孕激素和腎上腺皮質激素類藥 物的非常重要的中間體，可以通以9-a -羥基雄留為原料得到。9-a -羥基雄留則可以通 過生物降解植物留醇（如：大豆中的豆留醇）得到。然而，以往在引入C17位的羰基邊鏈常 用的方法是采用劇毒的丙酮氰醇來進行。丙酮氰醇屬于高毒性化合物，毒性作用與氫氰酸 相似。其蒸氣或液體可經呼吸道、皮膚及消化道進入機體，導致急性中毒。主要引起CNS損 害，出現頭昏、頭痛、無力、胸悶、心悸、惡心、嘔吐、食欲減退，甚至抽搐、昏迷、死亡。因此，結 合具體試驗情況，必須從合成的手段來解決這一問題。

【發明內容】

[0003] 本發明所要解決的技術問題是提供合成孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二 酮的中間體。
[0004] 本發明所要解決的另一技術問題是提供一種避免使用劇毒丙酮氰醇的孕 甾-1，4, 9 (11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法。
[0005] 為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：
[0006] -種合成孕甾-1，4,9(11)，16(17) -四烯-3, 20-二酮的中間體，所述的中 間體為式A、B、C或D所示的物質，其中，A的結構式為：
【主權項】
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。
2. -種孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其特征在于：包括依 次進行的如下步驟： 步驟（1)、在堿的作用下，將第二中間體與對甲苯磺酰甲基異腈在有機溶劑 中，在-35 °C以下反應，然后在中和試劑和脫水劑的作用下，生成第三中間體，所述 的第二中間體的結構式為
述的第三中間體的結構式為：
步驟（2)、在堿和催化劑的作用下，將所述的第三中間體與甲基化試劑在有機溶劑中， 在70°C~90°C下反應，然后在酸的作用下，脫除甲醚保護基和對甲苯磺酰基異腈得到第四 中間體，所述的第四中間體的結構式為
步驟（3)、將所述的第四中間體在3-留酮-1-脫氫酶的作用下反應生成孕 甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮，所述反應在25~35°C下以及pH6~8的磷酸 鹽緩沖液、Tris-HCl緩沖液或三乙醇胺緩沖液中進行，所述的孕留-1，4, 9(11)，16(17)-四 烯-3, 20-二酮的結構式為：
3. 根據權利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（1)中，將溶有所述的對甲苯磺酰甲基異腈的有機溶劑冷卻到-45°C 以下，加入所述的堿，反應10~20min后，加入溶有所述的第二中間體的有機溶劑，升溫 到-35°C~_40°C反應2~3h，然后加入所述的中和試劑，反應10~20min后，加入所述的 脫水劑和三乙胺，升溫到_5°C~5°C反應50~70min后，經萃取得到所述的第三中間體；所 述的第二中間體、所述的對甲苯磺酰甲基異腈、所述的堿、所述的中和試劑、所述的脫水劑、 所述的三乙胺的摩爾投料比為1:1~I. 4 :L 4~L 6 :L 4~L 6 :2· 2~2. 4 :11~12。
4. 根據權利要求2或3所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（1)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、 仲丁基鋰、氫化鈉、氫化鈣、氫化鉀、甲基鋰、甲醇鈉、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六 甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉中的一種或多種；所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種；所述的中和試劑為硫酸、 鹽酸、高氯酸、氫氟酸、亞磷酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯 化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的脫水劑為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、 N-(三乙基銨磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一種或多種。
5. 根據權利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中，將所述的第三中間體溶于所述的有機溶劑中，然后加入所述的 堿、所述的催化劑和所述的甲基化試劑，反應1~3h后，經萃取后加入所述的酸，反應8~ 12min后，調節pH到中性，然后經萃取得到所述的孕甾-4, 9 (11)，16 (17)-三烯-3, 20-二 酮。
6. 根據權利要求2或5所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、 仲丁基鋰、氫化鈉、氫化鈣、氫化鉀、甲基鋰、甲醇鈉、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六 甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉中的一種或多種；所述的催化劑為四丁基氯化銨、 四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化胺、芐基碘化胺、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷 基二甲基芐基氯化銨、雙十八烷基二甲基溴化銨或芐基三乙基氯化銨等中的一種或多種； 所述的甲基化試劑為碘甲烷或溴甲烷；所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、氯化鋅、三氟化硼乙 醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的有機溶劑為 甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種。
7. 根據權利要求2所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：所述的第二中間體通過步驟（a)和步驟（b)合成： 步驟（a)、在O°C下，將9- α -羥基雄留、脫水試劑和酸加入有機溶劑中，在10~40°C下 反應，得到第一中間體，所述的9- α -羥基雄甾的結構式為
所述的第一 中間體的結構式為：
步驟（b)、在酸催化下，將所述的第一中間體與甲醚化保護試劑在有機溶劑中，在10~ 40°C下反應得到所述的第二中間體。
8. 根據權利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（a)中，所述的脫水試劑為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三 乙基銨磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一種或多種；所述的有機溶劑 為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種；所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、 氫氟酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種 或多種。
9. 根據權利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（b)中，所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、 三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的甲醚化保護試劑為原甲酸 三甲酯或甲醇；所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環、四 氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞 砜、叔丁醇中的一種或多種。
10. 根據權利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（a)中，在0°C以下，將所述的脫水試劑和所述的酸加入到所述的有機溶劑 中，然后加入溶有所述的9- α -羥基雄留的有機溶劑，在10~40°C下反應2~3h，加入水， 然后調節PH為8. 5~9. 5后，經分離、萃取、結晶得到所述的第一中間體。
【專利摘要】本發明涉及一種孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其主要中間體，包括依次進行的如下步驟：將第二中間體與對甲苯磺酰甲基異腈在有機溶劑中，在-35℃以下反應，生成第三中間體；將第三中間體與甲基化試劑在有機溶劑中，在70℃~90℃下反應，然后在酸的作用下，脫除甲醚保護基和對甲苯磺酰基異腈得到第四中間體；將第四中間體在3-甾酮-1-脫氫酶的作用下反應生成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮。本發明的原料便宜易得，并且產品具有較高的收率，采用對甲苯磺酰甲基異腈來引入C17位邊鏈，避免了劇毒試劑丙酮氰醇的使用，安全環保，適合工業化生產。
【IPC分類】C07J75-00, C07J7-00, C07J1-00, C07J41-00
【公開號】CN104628808
【申請號】CN201510090371
【發明人】徐朝煒, 陶軍華, 梁曉亮, 謝新開
【申請人】蘇州漢酶生物技術有限公司, 蘇州安捷生物科技有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月28日