專利名稱：取代的6-氮雜雄甾烯酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些取代的17β-取代的-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮和其作為5α-睪甾酮還原酶抑制劑的應用。
雄性激素決定了雄性和雌性的許多生理功能。雄性激素的作用通過在雄性激素應答細胞中表達的特定的細胞內激素受體而傳遞。睪甾酮，這一主要的循環雄性激素，是由睪丸的Leydig在細胞在腦垂體衍生的促黃體生成激素(LH)的刺激下分泌的。然而，還原睪甾酮的4，5雙鍵成為二氫睪甾酮(DHT)需要在一些目標組織，如前列腺和皮膚中，對于雄性激素作用。甾類5α-還原酶在目標組織內催化了依賴于NADPH的睪甾酮向DHT的轉化，如圖A所示。
DHT在這些目標組織內作為拮抗劑的需要通過研究缺乏甾類5α-還原酶的個體而成為焦點，該個體具有發育不全的前列腺并不患普通粉刺或男式禿毛(見McGinley，J.等人，The New England J.of Medicine，300，1233(1979))。因而，在這些目標組織內抑制睪甾酮向DHT的轉化被預期可用于治療各種雄性激素應答性疾病，例如，良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男式禿毛，和多毛癥。
另個，最近發現兩種5α-還原酶的同功酶存在于人體內，它們在組織分布，對睪甾酮的親和力，pH分布和對抑制劑的敏感程度方面不同(見Russell，D.W.等人，J.Clin.Invest.，89，293(1992);Russell，D.W.等Nature，354，159(1991))。由Imperato-McGinley研究的甾類5α-還原酶缺乏個體缺乏的是2，5α-還原酶型酶(Russell，D.W.等，J.Clin.Invest.，90，799(1992);Russell，D.W.等，New England J.Med.，327，1216(1992))，其為存在于前列腺中的主要同功酶，而1型同功酶主要在皮膚中。同功酶特效藥與5α-還原酶的兩種同功酶的雙重抑制劑的相對值將取決于所治療的疾病類型(良性前列腺肥大、前列腺癌、粉刺、男式禿毛、或多毛癥)以及疾病的階段(與治療相對的預防)和對所治療患者的預期的副作用(例如治療青春期男性的普通粉刺)。
由于其有價值的治病潛力，睪甾酮5α-還原酶抑制劑[此后為“5α-還原酶抑制劑”]成為世界范圍的活性研究課題。例如，見Hsia，S和Voight，W.，J.Invest，Derm，62，224(1973);Robaire，B.等，J.Steroid Biochem.，8，307(1977);Petrow，V.等，Steroids，38，121(1981);Liang，T.等，J.Steroid Biochem.，19，385(1983);Holt，D.等，J.Med.Chem.，33，937(1990);USP4377584，USP4760071和USP5017568。兩種特別有前途的5α-還原酶抑制劑為MK-906(Merck)，已知同屬名，finasteride，以商標Proscar銷售;和SKF-105657(Smith Kline Beecham)，在圖B中示
牛腎上腺和豬層粉細胞3β-羥基-△5-甾類脫氫酶/3-酮基-△5-甾類同分異構酶(3βHSD)被4-雄甾烯酮衍生物，圖C所示的4-MA、而不是被藥物finasteride(Tan，C.H.;Fong，C.Y.;Chan，W.K.Biochem，Biophys.Res.Comm.，144，166(1987)和Brandt，M.，Levy，M.A.Biochemistry，28，140(1989))的強力抑制與3βHSD在甾類生物合成(Potts，G.O.等，Steroids，32，257(1978))中的關鍵作用，提示出1型和2型的5α-還原酶的最佳抑制劑也將是選擇性的對人體腎上腺3βHSD的。
5α-還原酶抑制劑選擇性的重要性通過某些4-雄甾烯酮如4-MA的肝毒性的報道而強調(McConnell，J.D.The Prostate Suppl.，3，49(1990)和Rasmusson，G.H.等J.Med.Chem.，27，1690(1984))。
本發明的一個方面為式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽，
其中R1和R2ⅰ)獨立地為氫或低級烷基，而R1和R2所連的碳原子之間的鍵為單或雙鍵，
或ⅱ)一起為-CH2-形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵;
R3為氫，-Alk1-H(被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基，低級環烷基-低級烷基，鹵原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基;
R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，
-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，p和q獨立地為0或1;
和，ⅰ)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5和R5′獨立地為氫，-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低級環烷基(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H基取代))，金剛烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低級環烷基)-Ar2或(低級環烷基)Ar3;
其中Ar2為6至14個碳環原子的碳環芳香基(獨立地任意被一個或多個下列取代基取代-Alk2-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)，-(Alk1)nCOR7，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低級環烷基，低級烷氧基，-(Alk1)n-Ar1(任意地被一個或多個-Alk1-H或鹵原子取代)，亞甲二氧基，亞乙二氧基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氰基，硝基或鹵原子);其中R16為-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基(獨立地任意被一個或多個鹵原子，或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1獨立地被一個或多個，低級烷氧基，氰基，鹵原子或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))任意取代);Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為0，N或S，的芳香基(獨立地被一個或多個-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子取代)，低級環烷基、低級烷氧基、CO2H、CO2R7、
-(Alk1)n-Ar1，氰基或鹵原子任意取代);
R14和R15為，a)獨立地為，羥基、氫、-Alk2-H、低級烷氧基、-(Alk1)n-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-芴酮基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基(被一個或多個-Alk1-H任意取代)，-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子，氰基、環烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3或飽和的C4-18雙環或C3-11飽和環，任意地含有氧或硫原子(所說的環獨立地被一個或多個氰基，R16、Ar2、Ar3任意取代);
b)亞烷基(被一個或多個R7基團任意取代，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時
R5為氫，-Alk1-H，低級環烷基，或金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起為＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6為，氫或甲基。
本發明的其它方面有1，抑制睪甾酮-5α-還原酶的方法，包括用式(1)化合物接觸睪甾酮-5α-還原酶。
2，治療雄性激素應答或傳遞的疾病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的式(1)化合物。
3，含有式(1)化合物作活性成分的藥物制劑。如本文指出的，新的化學中間體用于合成式(1)化合物也在本發明的范圍之內。
4，治療雄性激素應答或傳遞的疾病的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效量的式(1)化合物和抗雄性激素物質如flutamide。
5，治療良性前列腺肥大的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效量的式(1)化合物與q1腎上腺素功能藥物受體阻斷劑(例如terazosin)。
6.治療良性前列腺肥大的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物與抗雌性激素物質。
本文所用術語“低級”對烷基和烷氧基表示1-6個碳，直鏈或支鏈的，分別例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基;和甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。對于烯基或炔基，“低級”表示2-7個碳;直鏈或支鏈的，分別例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基;和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。對于環烷基，“低級”意味著3-7個碳，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基，優選地3-6個碳。術語“低級環烷基-低級烷基”意味著低級烷基連在低級環烷基上，例如，環丙基甲基，它也可叫作亞甲基環丙基。優選地“Alk2-”與“-Alk1”相同。
術語“2-6個碳的烷酸基”表示總數為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基的羧酸基，以基團的烷基部分的碳原子連在式(1)的結構上，例如，-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)4CO2H和-(CH2)5CO2H。術語“鹵原子”意指氟、氯、溴和碘原子。當-(Alk1)-H被一個或多個鹵原子取代時，氟代部分優選地為，例如三氟甲基。
術語“芳香基”包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、苯硫基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、茚基、吡啶基和呋喃基。術語“芳基”意指具有6至14個碳的碳環芳香基，例如，苯基、萘基和蒽基。
其中R14和R15為碳原子，被一個或多個低級烷基任意取代，與鍵連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基，可形成這類基團，包括，但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基，各自可被一個或多個低級烷基任意取代。
含有一個氧或硫原子的C3-11飽和環的例子包括，但并不限于四氫呋喃和四氫硫代吡喃。飽和的C4-18雙環的例子為雙環壬基。
特定的除外，含有氮原子和/或硫有雜芳香或非芳香雜環基通過任何碳或氮連接。然而，如果雜環基是非芳香性的，優選的連接位置是通過氮原子。而且，如果基團是六員雜芳香環，則通過碳原子連接是優選的。
優選地R3為氫、鹵素、低級烷基、低級環烷基或低級環烷基-低級烷基、特別是氫、鹵素或低級烷基。
R4優選地為氫、低級烷基、低級環烷基或低級環烷基-低級烷基，尤其是氫或低級烷基。
X優選地為-CH2-。
優選地Y為氫而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)OCOR5，-(Alk2)-NR5′COR5-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)-NR5CONR14R15，或-(Alk2)n-CONR5CONR14R15;尤其是-COR5、-CONR14R15、-CH2OCO2R5、-CH2OCOR5、-CH2NR5′COR5、-CONR5NR14R15、-CH2NR5CONR14R15、或-CONR5CONR14R15。
其中Y為氫而Z為-CONR14R15的化合物是特別感興趣的。
Ar1優選地為苯基，而Ar2優選地為獨立地一個或多個-Alk2-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，-OR16、-S(O)rR7、Ar1，亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基、硝基或鹵素任意取代的苯基。
優選地R14為氫或羥基，而R15為氫，低級環烷基(獨立地被一個或多個R7或Ar2基團任意取代)，-(Alk1)-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基、-Alk1-H(獨立地由一個或多個低級環烷基，SR5、OR5、Ar2或Ar3基任意取代)，Ar2或Ar3;或R14和R15為碳原子，任意地由一個或多個R7基取代，與所鍵子一起形成4至8個原子的雜環基;
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時R5為氫、-Alk1-H、低級環烷基、-(Alk1)n-Ar1、金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NRR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;<p>-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基;
R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，
p和q獨立地為0或1;
和，ⅰ)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5和R5′獨立地為氫，-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低級環烷基(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H基取代))，金剛烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低級環烷基)-Ar2或(低級環烷基)Ar3;
其中Ar2為6至14個碳環原子的碳環芳香基(獨立地任意被一個或多個-Alk2-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR16、-(Alk1)n-Ar3、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7，NR8S(O)rR16、NR8R9、CONR8R9、低級環烷基、低級烷氧基、-(Alk1)n-Ar1，亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基、硝基或鹵素取代);
其中R16為-(Alk1)n-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基(獨立地任意被一個或多個鹵原子，或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1獨立地被一個或多個，低級烷氧基、氰基、鹵原子或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))任意取代);Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為0，N或S的芳香基，(獨立地被一個或多個-Alk2-H(獨立地被一個或多個鹵原子取代)，低級環烷基，低級烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、氰基或鹵原子任意取代);
R14和R15為a)獨立地，羥基、氫、-Alk2-H、低級環烷基(獨立地任意被一個或多個氰基、R16、Ar2、Ar3取代)，低級烷氧基、-(Alk1)n-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基、
-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子，氰基、環烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3;
b)亞烷基(被一個或多個R7基團任意取代，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基)
其中Het代表-O-，-CH2-，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;
條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時R5為氫，-Alk1-H，低級環烷基，或金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14和R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起為＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6為，氫或甲基。
式(1)化合物的一個亞類為這樣的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2ⅰ)獨立地為氫或低級烷基，而R1和R2所連的碳原子之間的鍵為單或雙鍵，或ⅱ)一起為-CH2-形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵;
R3為氫，Alk1-H，被一個或多個鹵素取代的-Alk1-H、低級環烷基、低級環烷基-低級烷基、鹵原子、-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7、-(Alk1)n-Ar1、-(Alk1)n-CONR8R9、-(Alk1)n-NR8R9、-(Alk1)n-S(O)R7、-(Alk1)n-CN、-(Alk1)-OH或-(Alk1)n-OR7;
其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基;
R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;
X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，p和q獨立地為0或1;
y和Z為ⅰ)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5COR5，-(Alk2)-NR5CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5為氫、-Alk1-H、-(Alk1)n-(低級環烷基)、金剛烷基、-(Alk1)n-Ar2、-(Alk1)n-Ar3、(低級環烷基)nAr2、(低級環烷基)nAr3或獨立地被一個或多個CO2H、CO2R7、Ar2或Ar3基團任意取代的-Alk1-;
其中Ar2為6至14個碳環原子的芳香基，任意地被一個或多個Alk1，被一個或多個鹵原子取代的Alk1、-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR7、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7或NR8R9，低級環烷基、低級烷氧基、-(Alk1)n-Ar1、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基或鹵原子取代;
Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為O，N或S的芳香基，任意地被一個或多個Alk1、低級環烷基、低級烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或鹵原子取代;
R14和R15為，a)獨立地，氫或-Alk2-H，低級環烷基、低級烷氧基、金剛烷基、-(Alk1)n-降冰片基、Ar2、Ar3、獨立地被一個或多個SR5、COR5、CONR5R7、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3基取代的-Alk1-，-(Alk1)n-芴基，或-(Alk1)n-2，3-二氫茚基;或b)任意地被一個或多個低級烷基取代的碳原子，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基;
其中Het代表-O-，-CH2-，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;
條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時R5為氫、-Alk1-H、低級環烷基、-(Alk1)n-Ar1、金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14和R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;
或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;
ⅲ)y和Z一起為＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6為，氫或甲基。
式(1)化合物的特別一組為式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)的化合物
式(1A)化合物是特別重要的。
另一方面，本發明提供其中Z為-COR5的式(1)化合物，包括17β-(1-氧代-2-環己基乙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮
17β-(1-氧代-1-(2，4-二氟苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(4-異丙氧苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮尤其是本發明提供式(1)化合物其中Z為-CONR14R15，R14為氫和R15為Ar2或C3-11飽和環，任意地含有一個氧或一個硫原子，(獨立地被一個或多個R7或Ar2基任意取代)。優選地R15為式Ar2a基團
其中Ra和Rb獨立地為氫、低級烷基、三氟甲基、鹵原子或苯基(任意地被一個或多個鹵原子或支鏈C47烷基取代)而Rc為氫或一個或多個鹵原子，或R15為C3-11飽和環，任意地含有一個氧或硫原子，由式Ar2aa基團取代。在特定的一組化合物中Ar2a為式Ar2aa基團
其中Raa為支鏈C4-7烷基、三氟甲基或任意地被一個或多個鹵原子取代的苯基;Rba和Rca中的一個為支鏈C4-7烷基、三氟甲基、鹵原子或任意地被一個或多個鹵原子取代的苯基，而另一個為氫或鹵原子;而Rda為氫或鹵原子。
本發明具體的化合物包括17β-N-((2，6-二異丙基)苯基)氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮
17β-N-(2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮
17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(3，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-((2，6-二異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-N-((2，6-二異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮
17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氟苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)環戊基-氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮
17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環庚基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫硫代吡喃氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-9-(4-叔丁基苯基)二環[3.3.1]壬基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫吡喃基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮或17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮和其藥學上可接受的鹽。
一個特別的化合物是17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮和其藥學上可接受的鹽。
本發明的一個特定方面提供這樣的式(1)化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R1和R2如前文定義，R3為氫或低級烷基;
R4為氫或低級烷基;
y為氫;而Z為-COR5，-CONR14R15，-CH2OCO2R5，-CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15;其中R5和R5′獨立地為氫、獨立地任意被一個或多個Ar2基取代的低級烷基，(低級烷基)n-低級環烷基、
基、金剛烷基、降冰片基或Ar2;
Ar2為獨立地被一個或多個Alk-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，-OR16，-S(O)rR7、苯基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基、硝基或鹵原子任意取代的苯基;
Alk為低級亞烷基、低級亞烯基或低級亞炔基;
n為0或1;
r為0、1或2;
R7為Alk-H、-(Alk)n-苯基或低級環烷基;
R16為Alk-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代);低級環烷基(獨立地被一個或多個鹵原子或-Alk-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)取代)或-(Alk)n-苯基(其中苯基獨立地被一個或多個低級烷氧基、氰基、鹵原子或-Alk-H基(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)取代);R14為氫或羥基，而R15為氫，低級環烷基(獨立地任意被一個或多個R7或Ar2<p>本文所用術語“7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因”意指有如下結構的化合物及其鹽，水合物和溶劑化物。
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]-苯并吖庚因公開在US5006521中。此外，以α-雄腺受體拮抗藥公開在US5006521中的所有化合物都是本文所用優選的α-雄腺受體拮抗藥。
本領域熟練技術人員可容易地決定除本文特指的以外的化合物是否為利用Lafferty I.所述試驗的α-雄腺受體拮抗藥。因此所有這些化合物皆包括在本文中所用術語“α-雄腺受體拮抗藥”的范圍之內。
本文所用術語“長壓定”意指如下結構的化合物，長壓定化學上叫作2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-，3-氧化物。長壓定在Rogaine 中是活性配劑，Rogaine 通常以促進毛發生長用局部涂敷溶液出售，在Michigan州Kalamazoo的Upjohn公司有售。
化合物的制備根據一個通法(A)，本發明的化合物可通過流程1的步驟8所示的方法制備，其中R1-R4，R6、Y和Z如對式(1)的定義而“JO”為保護的羥基
在流程Ⅰ步驟1中，當Z為CO2H時，式(Ⅱ)化合物17位的酸基被轉化為相應的化合物(Ⅲ)的酮、酯或酰胺并同時在3位脫羥基的保護。另外，其中Z為CO2CH3和Y為H的式(Ⅲ)化合物可由孕烯醇酮如Rasmusson等，J.Med.Chem.，27，1690(1984)所述制備。
這可通過用活化劑如N，N-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl))處理的活化羧基以利于親核取代或用鹵化劑如草酰氯或氯化亞砜在非質子溶劑如二氯甲烷或甲苯中在-5至10℃處理轉化為相應的酰鹵而完成。活化的羧酸中間體，例如，酰氯，可在或高于室溫在非質子溶劑中與H-NR14R15或HOR5(其中R5、R14和R15如式(Ⅰ)中定義)反應。當R5為烷基、烯基、低級環烷基、或金剛烷基時，活化的酸用R5M(其中M為金屬，如鎂或鋰)在含有催化劑Cul的極性、非質子溶劑如THF或乙醚中，在約0至-78℃的溫度范圍內處理。
另外，當H-NR14R15為受阻的，非親核性苯胺時，將制備相應的金屬鹽，而活化的酸用MNR14R15(其中M為金屬，如鎂或鋰)在極性、非質子溶劑如THF或乙醚中在約0至-78℃的溫度范圍內處理。
胺H-NR14R15可從市場上買到或容易地由本專業已知的方法制備。例如，當R14或R15為烷基或芳基取代的芳香殘基時，烷基可按Reetz，M.T.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，900和901(1980)所述方法引入，或芳基按Stille，J.K.Pure Appl.Chem.，57，1771(1985)所述方法引入。當R14或R15為芳基取代的環烷基殘基時，胺可通過可得到的相應的酸的Curtius重排而制備，或通過He、X等，J.Med.Chem.，36，1188(1993)的方法制備，即相應的環烷酮與適當的芳基Grignard試劑反應，接著用疊氮化鈉和三氟乙酸處理并用氫化鋁鋰還原疊氮化物將產生的醇轉化為胺。芳基取代的環丙基胺通過銠催化的適當的芳基-α-偶氮-酯(通過Baum，J.S.等Synthetic Comm.，17，1709(1987)的方法制備)插入到適當的烯烴(如Davies，H.W.等，Tetrahedron Lett.，30，5057(1989)所述)接著皂化酯并將酸進行Curtius重排得到所需的胺。
在步驟2中，式(Ⅲ)化合物用合適的羥基保護基例如硅衍生物如三取代的甲硅烷基鹵、四氫吡喃衍生物或芳烷基如對甲氧芐基處理。一般地，式(Ⅲ)化合物用三烷基甲硅烷基鹵，例如，三異丙基甲
烷基氯，在約25至75℃在非質子溶劑如二甲基甲酰胺中處理以保護3-位的羥基產生相應的三取代的甲硅烷基化的式(Ⅳ)化合物。
在步驟3中，式(Ⅳ)化合物在單獨的甲醇或與一種或多種更極性的，質子或非質子溶劑，例如，二氯甲烷和甲醇的混合物中，在低于0℃，例如-50至-80℃的溫度下用臭氧處理產生式(Ⅴ)化合物。
在步驟4中，式(Ⅴ)化合物在單獨的甲醇或與一種或多種極性，質子或非質子溶劑，例如二氯甲烷和甲醇的化合物中，在約-20℃用還原劑如鋅和乙酸處理，然后溫熱至室溫產生式(Ⅵ)的醛。式(Ⅴ)化合物可直接用于步驟5。
在步驟5中，式(Ⅴ或Ⅵ)化合物與氧化劑，如Jones試劑(見Bowden，等，J.Chem.Soc.，39，(1946))在約0℃反應，產生相應的式(Ⅶ)化合物。
在步驟6中，式(Ⅶ)化合物通過用鹵化劑，例如，草酰氯處理轉化為活化的羧酸衍生物如酰鹵、例如酰氯。產生的酰鹵與堿金屬疊氮化物，例如疊氮化鈉，在約0至30℃在含水溶劑混合物，如水和丙酮中反應，產生相應的式(Ⅷ)酰基疊氮化物。另外，用三苯基磷酰基疊氮化物在非質子溶劑如甲苯中處理酸直接產生酰基疊氮化物。
在步驟7中，式(Ⅷ)的酰基疊氮化合物在一非質子溶劑，如甲苯中溫熱至回流閉環重排，使其重排為相應的異氰酸酯，接著與弱酸如硅膠一起攪拌，或與強的，立體位阻的堿，例如，叔丁醇鉀，在質子或非質子溶劑中在約90至約180℃的溫度范圍反應產生相應的式(Ⅸ)化合物。
最后，在步驟8(一般方法A)中，式(Ⅸ)化合物的羥基功能團被去保護并氧化。因而，在一般方法(A1)中，其中R4為氫的式(Ⅰ)化合物可通過將式(Ⅸ)化合物的保護的羥基轉化為對應的羥基，即羥基由常規方法脫保護而制備。這樣，例如，三取代的甲硅烷基可通過與氫氟酸水溶液在極性溶劑如乙腈在約0℃至室溫反應而除去。接著羥基用適當氧化劑，例如，用Jones試劑氧化，同時雙鍵遷移至4，5位產生其中R4為氫的相應化合物。
另外，在制備式(Ⅰ)化合物的一般方法(A2)中，其中R4為酰基，式(Ⅸ)化合物用酰化劑如碳酸二丁叔酯處理酰化6-氮同時雙鍵遷移至4，5位。羥基保護基然后以常規方法除去，例如，三取代的甲硅烷基保護基可用試劑如氟化四丁基銨除去并用氧化劑如重鉻酸吡啶鎓或二氧化錳處理產生其中R4為叔丁氧羰基的式(Ⅰ)相應化合物。
另外，式(Ⅸ)中間體化合物可根據流程IA由相應的式(Ⅶ)化合物制備。
在流程IA的步驟6a中，式(Ⅶ)化合物先后與1)(COCl)2在非極性溶劑，例如，甲苯或二氯甲烷中，在叔胺，例如，三乙胺或吡啶存在下反應，然后2)與2-巰基吡啶N-氧化物鈉鹽(Na-MPNO)在BrCCl3中反應產生相應的式(ⅩⅥ)化合物。在步驟7a中，式(ⅩⅥ)化合物與液體氨在約50℃，在弱酸的銨鹽，例如碳酸銨存在下，在壓力容器中反應產生相應的式(Ⅸ)化合物。
另外，根據另一般方法(B)，其中X為
而p和q皆為1，R10、R11、R12和R13為氫的式(Ⅰ)化合物可通過流程Ⅱ的步驟5中所示的方法制備，其中R1-6如式(Ⅰ)定義
在流程Ⅱ的步驟1中，化合物(Ⅸ)的烯酮官能團，通過與乙二醇在酸，如對甲苯磺酸存在下，在溶劑如甲苯中回流，共沸除去水，以縮酮保護，同時使雙鍵遷移至5，6位，產生相應的式(ⅩⅢ)化合物。
在步驟2中，式(Ⅻ)化合物用臭氧在單獨的甲醇或與一種或多種極性，質子或非質子溶劑混合物，例如，二氯甲烷和甲醇中，在大大低于0℃，例如，約-50至約-80℃的溫度下處理，接著在約-20℃用還原劑如鋅和乙酸處理，然后緩慢溫熱至室溫產生式(ⅩⅢ)的酯。
在步驟3中，式(ⅩⅢ)化合物用選擇性還原劑，如氫化三叔丁氧基鋁鋰在非質子溶劑如THF或乙醚中還原得到相應的式(ⅩⅣ)醇。
在步驟4中，式(ⅩⅣ)化合物的醇官能團通過用甲磺酰氯在非質子溶劑如二氯甲烷中在位阻的叔胺堿存在下處理轉化為離去基，如相應的甲磺酸酯。一旦轉化為離去基，醇通過用疊氮化物源，如疊氮化鈉在極性，非極性溶劑如DMF中處理而取代，得到相應的式(ⅩⅤ)烷基疊氮化物。
在步驟5中，式(ⅩⅣ)化合物用還原劑如三苯基膦在THF中回流處理，接著用強質子酸如4M HCl處理得到其中Ⅹ為-CH2CH2-的式(Ⅰ)相應化合物。
另外，根據另一一般方法(C)，式(Ⅰ)化合物可用常規方法轉化為另一式(Ⅰ)化合物。例如，通過常規方法如用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在非質子溶劑如二噁烷中回流脫氫在1位和2位碳之間插入雙鍵產生其中1，2位非飽和的式(Ⅰ)化合物。在1，2位有雙鍵的，式(Ⅰ)化合物然后用碘化三甲基氧化锍的陰離子(通過用堿如氫化鈉去質子而制備)，在一非質子，極性溶劑如DMSO呂處理得到式(Ⅰ)其中R1和R2一起形成環丙烷環的化合物。
任意地，其中R3為H而R4為酰基或酰氧基，如叔丁氧羰基的式(Ⅰ)化合物可用溴在0℃在非質子溶劑如二氯甲烷中處理得到其中R3為Br的相應式(Ⅰ)化合物，然后將其用有機錫類如苯基三丁基錫在鈀催化劑如PdCl2(PPh3)2和氯化鋰存在下在極性非質子溶劑如二甲基甲酰胺中處理給出其中R3為甲基的相應化合物。
另外，其中R4酰基或酰氧基，如叔丁氧羰基的式(Ⅰ)化合物可用強位阻堿如二異丙基氨化鋰在-78℃在非質子溶劑如THF中處理接著用親電劑，如甲基碘處理得到其中R4為甲基或低級烷基的式(Ⅰ)化合物。
而且，其中R3為H的式(Ⅰ)化合物可用氰化亞銅或碘化N，N-二甲基亞甲銨在極性，非質子溶劑如DMF或乙腈中處理給出其中R3分別為-CN和-CH2N(CH3)2的式(Ⅰ)化合物。
另外，其中R3為H的式(Ⅰ)化合物可用鹵代琥珀酰亞胺如N-碘代琥珀酰亞胺在溶劑如THF中處理給出其中R3為Ⅰ的式(Ⅰ)化合物。
其中R4為氫的式(Ⅰ)化合物可通過相應的鈉或鉀鹽的親核反應與L-低級烷基、L-低級烯基、2至6個碳的L-烷酰基、L-Alk1、L-低級環烷基、L-低級環烷基低級烷基、環烷基、L-(Alk1)nS(O)rR7、L-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞氨基、L-(Alk1)-CO2H、L-(Alk1)n-CO2R7、L-(Alk1)n-Ar1、L-(Alk1)n-CONR8R9、L-(Alk1)n-NR8R9、L-(Alk1)n-OH或L-(Alk1)n-OR7在約5至約100℃的溫度下在極性，非質子溶劑如二甲基甲酰胺中反應產生其中R4不是氫的式(Ⅰ)化合物。基團R7-R9，Ar1和n如式(Ⅰ)中定義而L為離去基，如在March，J.，Advanced Organic Chemistry，3d.Ed.，179，John Wiley &amp; Sons，New York(1985)和在Hendrickson，J.等，Organic Chemistry，3d.Ed.，375-377，McGraw Hill，New York(1970)中定義的，例如鹵原子。
另外，其中Z為CO2R5，特別是其中R5為CH3的式(Ⅰ)化合物可用強堿，如氫氧化鋰在溶劑體系如THF或二噁烷和水中處理給出其中Z為CO2H的化合物。此式的酸然后如流程1步驟1所述處理產生其中Z為COR5、CO2R5或CONR14R15的相應式(Ⅰ)化合物。
制備其中Z為-(Alk2)nCONR14R15的式(Ⅰ)化合物的特定步驟包括其中Z為-(Alk1)nCO2R5的式(Ⅰ)化合物與式HNR14R15的胺，尤其是其中R14為氫而R15為Ar2或低級環烷基(獨立地任意被一個或多個R7或Ar2基團取代)，例如式Ar2a基團或由式Ar2a基團取代的環烷基的化合物反應。其中R14為氫而R15為Ar2a或被式Ar2a基團取代的低級環烷基的式HNR14R15中間體是新化合物并代表本發明的另一方面。
任意地，其中Z為CO2R5，尤其是其中R5為CH3的式(Ⅰ)化合物可用還原劑如氫化二異丁基鋁還原，然后用Collins′試劑(CrO3·2吡啶)或其它溫和氧化劑再氧化產生其中Z為CHO的式(Ⅰ)化合物，將其用R5M(其中M為金屬如鎂或鋰)而R5為Alk1-H(獨立地任意被一個或多個-CO2H、CO2R7、Ar2或Ar3基團取代)，低級環烷基(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H基取代)，金剛烷基、Ar2、Ar3，-(低級環烷基)n-Ar2或-(低級環烷基)n-Ar3進行處理，用重鉻酸吡啶鎓氧化之后，得到其中Z為COR5的式(Ⅰ)化合物。
上面氫化二異丁基鋁還原的產物也可通過用氧化錳(Ⅱ)處理在3-位選擇性氧化給出其中C-17位的取代基，即Z，為CH2OH，即(Alk2)烷醇的式(Ⅰ)化合物。此醇然后用常規方法轉化為胺，例如，轉化為甲磺酸酯，用金屬疊氮化物如疊氮化鈉取代，用氫氣在催化劑如Pd/C存在下還原。醇或胺然后與酰氯，氯代甲酸酯，異氰酸酯或異硫代氰酸酯反應給出其中Z為-(Alk2)-OCOR5、-(Alk2)-OCO2R5、-(Alk2)-NR5′COR5、-(Alk2)-NR5′CO2R5、-(Alk2)-NR5CONR14R15、-(Alk2)-NR5CSNR14R15、或-(Alk2)-OCO-NR14R15的式(Ⅰ)化合物。
進一步，其中Z為-CHO的這些式(Ⅰ)化合物可用Wittig試劑，如Et2OPOCH2COR5、
Et2OPOCH2CO2R5或Et2OPOCH2CONR14R15處理給出其中Z分別為-CH＝CH-COR5、CH＝CH-CO2R5或CH＝CH-CONR14R15的式(Ⅰ)化合物。
本專業人員應懂得，對于R3和Z的某些情況，在流程Ⅰ和流程Ⅱ所示方法的一些步驟是與殘存的重要官能團不相容的。在這些情況下，R3或Z即可后續引入不相容步驟也可以被保護的形式存在。前者的例子為其中R3為鹵素的情況，在這種情況下，鹵素是通過式(Ⅰ)化合物與鹵代琥珀酰亞胺，如N-溴代琥珀酰亞胺反應引入的。后者的例子為用酯或醚分別保護羧酯或醇。
根據另一一般方法(D)，本發明的式(Ⅰ)化合物或其鹽可通過式(Ⅰ)被保護的衍生物或其鹽反應脫去保護基而制備。
在制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的早期階段，必須或需要保護分子中的一個或多個敏感基團以防止不希望的副反應。
用于制備式(Ⅰ)化合物的保護基可以常規方法應用。見例如Protective Groups in Organic Chemistry，Ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，London(1973)或Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora Green，John Wiley and Sons，New York(1981)。
常規氨基保護基可包括，例如，芳烷基，如芐基、二苯甲基或三苯甲基;和酰基，如N-芐氧羰基或叔丁氧羰基。因而，其中R4代表氫的化合物可通過相應的被保護化合物的脫保護而制備。
羥基可被例如芐基，二苯甲基或三苯甲基，酰基如乙酰基，硅保護基，如三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，或四氫吡喃衍生物保護。
任何存在的保護基的脫除可用常規方法實現。芳烷基如芐基可通過在催化劑，例如，Pd/c存在下氫解裂解;酰基如N-芐氧羰基可通過用例如乙酸中溴化氫水解，或通過例如催化氫化還原而除去;硅保護基可例如通過用氟離子處理或在酸性條件下水解而脫去;四氫呋喃基可在酸性條件水解而斷裂。
可以理解，在上述任何一般方法(A)至(C)中，希望或甚至必須如剛剛描述的保護分子中的任何敏感基團。因而，包括通式(Ⅰ)的被保護的衍生物或其鹽的脫保護的反應步驟可在任何前述方法(A)至(C)之后進行。
因而，本發明的另一方面，下列反應可以，如果必須和/或需要，將以任何合適的順序隨后對任何方法(A)至(C)進行(ⅰ)脫除任何保護基;和(ⅱ)將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
當希望以鹽的形式如酸加成鹽的形式分離出本發明的化合物時，可以通過用合適的酸特別是一當量的酸或用硫酸肌酸酐在極性質子溶劑如乙醇水溶液中處理式(Ⅰ)的游離堿來達到。
正如在制備步驟的最后主要步驟所使用的，上述用于制備本發明化合物的一般方法也可用于在制備所需化合物的中間步驟引入所需基團。因此，很顯然在這種多步驟方法中，應選擇反應次序以便使反應條件不影響在最終產物的分子中需要存在的基團。
式(Ⅰ)化合物和中間體化合物(Ⅱ)-(ⅩⅣ)如流程Ⅰ和Ⅱ所示可用本領域的常規方法如色譜法或結晶進行純化。
甾類5α-還原酶體外試驗酶活性可用由下列物質得到的微粒體測定1)由良性前列腺增生(BPH)病人得到的前列腺組織;2)表達人1型5α-還原酶的重組桿狀病毒感染的SF9細胞;3)由鼠得到的前列腺組織;或4)表達人2型5α-還原酶的重組桿狀病毒感染的SF9細胞。通過勻化組織或細胞接著差速離心分離勻漿制得微粒體。用可變濃度的[1，2，6，7-3H]-睪酮，1mM NADPH和可變量的式Ⅰ化合物即試驗化合物在含有能保持NADPH濃度0.5-240分鐘的NADPH再生體系的緩沖液微粒體提取液。不用試驗化合物所進行的相應培養作為對照研究。對于1型IC50測定，將除睪酮之外的試驗組份在PH7.0下預先接著10分鐘，接著加入100nM睪酮，試驗進行10-120分鐘。
對于2型IC50測定，將除睪酮之外的試驗組份在PH6.0下預先培養20分鐘，接著加入8nM睪酮，試驗進行20-40分鐘。用具有放射化學檢測裝置的高壓液相色譜(HPLC)估算在試驗化合物存在下睪酮轉化為DHT的百分率并與對照研究中的相應轉化進行比較。這些試驗結果以在表1報告的IC50值表示。
表15-還原酶體外抑制活性化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠實施例 T1型 2型 前列腺1 + +++ ++2 +++ +++ +++3 ++ ++ +++4 + +++ +5 + ++ ++6 + ++ ++7 + +++ ++9 ++ +++ +++10 +++ +++ ++11 ++ +++ +++12 ++ +++ +++13 ++ +++ +++14 ++ +++ +++15 + +++ +++16 ++ +++ +++17 ++ +++ +++18 ++ +++ +++19 + ++ ++20 + ++ ++21 + ++ +22 ++ +++ +++23 ++ +++ nt24 ++ +++ +++
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠實施例 1型 2型 前列腺25 ++ +++ +++26 ++ +++ nt27 +++ +++ ++28 ++ ++ +++29 + ++ ++30 ++ +++ ++31 ++ +++ +++32 ++ +++ +++33 + ++ ++34 ++ +++ +++35 + +++ +++36 + +++ +++37 ++ +++ nt38 ++ +++ +39 ++ +++ ++40 ++ +++ ++41 ++ +++ +42 ++ +++ +++43 +++ +++ +44 ++ +++ +45 + +++ ++46 ++ +++ +++47 ++ +++ +++48 +++ +++ ++49 +++ +++ +++50 +++ +++ ++51 + ++ +52 ++ +++ ++53 ++ +++ +++54 ++ +++ nt55 ++ +++ nt56 ++ +++ nt57 ++ ++ nt58 ++ +++ nt59 + ++ nt60 + ++ nt61 ++ +++ nt62 + +++ nt63 + +++ nt64 +++ +++ nt65 ++ +++ nt66 + +++ nt
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠實施例 1型 2型 前列腺67 + +++ nt68 ++ +++ nt69 ++ +++ nt70 ++ +++ nt71 ++ +++ nt72 ++ +++ nt73 +++ +++ nt74 +++ +++ nt75 +++ +++ nt76 ++ +++ nt77 +++ +++ nt78 ++ +++ nt79 ++ +++ nt80 ++ +++ nt81 ++ +++ nt82 +++ +++ nt83 ++ +++ nt84 ++ +++ nt85 +++ +++ nt86 +++ +++ nt87 +++ +++ nt88 +++ +++ nt89 ++ +++ nt90 +++ +++ nt91 ++ +++ ++92 ++ +++ nt93 ++ +++ +94 ++ +++ nt95 + ++ nt96 ++ +++ nt97 + ++ nt98 +++ +++ nt99 +++ +++ nt100 +++ +++ nt101 +++ +++ nt102 +++ +++ nt103 ++ +++ nt104 ++ +++ nt105 +++ +++ nt106 +++ +++ nt107 + +++ nt108 ++ +++ nt
化合物/ IC50人 IC50人 IC50鼠實施例 1型 2型 前列腺109 +++ +++ nt110 ++ +++ nt111 +++ +++ nt112 ++ +++ nt113 ++ +++ nt114 ++ +++ nt115 +++ +++ nt116 +++ +++ nt117 +++ +++ nt118 +++ +++ nt119 ++ +++ nt120 +++ +++ nt121 +++ +++ nt122 +++ +++ nt123 ++ +++ nt124 ++ +++ nt125 +++ +++ nt126 +++ +++ nt127 +++ +++ nt128 +++ +++ nt129 ++ +++ nt130 +++ +++ nt131 +++ +++ nt132 ++ +++ nt133 + +++ nt134 ++ +++ nt135 + +++ nt136 +++ +++ nt137 + +++ nt138 ++ +++ nt139 +++ +++ nt140 +++ +++ nt141 + +++ nt142 + +++ nt143 +++ +++ nt144 +++ +++ nt145 +++ +++ nt146 +++ +++ nt147 +++ +++ nt148 nt nt nt+++ = &lt;10nM、++ = 10-100nM、+ = &gt;100nM、nt=未試驗體內評價甾類5α-還原酶抑制劑甾類5α-還原酶抑制劑的體內活性可用急性和慢性鼠模型測定。急性模型是使用閹割的雄性鼠并皮下注射睪酮(1mg)且在處死前0.5小時和4.5小時分別口服試驗化合物(10mg/Kg)。血清和前列腺中的DHT濃度表明在急性鼠模型中試驗化合物抑制甾類5α-還原酶的能力。用已知的甾類5α-還原酶抑制劑進行平行試驗確保試驗方法的一致性。
慢性模型也是使用閹割的雄性鼠，該鼠每天皮下注射睪酮(20μg/鼠)并且口服試驗化合物(0.01-10mg/Kg)7天。然后將動物處死并將其前列腺稱重。睪酮刺激的前列腺重量的減少表明試驗化合物的活性。用已知的甾類5α-還原酶抑制劑進行平行試驗確保試驗方法的一致性。
用途本發明的甾類5α-還原酶抑制劑用于治療雄激素應答疾病和前列腺的良性和惡性疾病特別是良性前列腺增生。有關5α-還原酶抑制劑的體外，鼠體內和人臨床數據的關系參見Stoner，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，37，375(1990);Brooks等人，Steroids，47，1(1986)和Rasmusson J.Med.Chem.，29，2298(1986)，它們也可用于治療前列腺炎、前列腺癌、雄激素介入的皮膚疾病如粉刺、多毛癥和男式禿發，與其他激素有關的疾病如多囊的卵巢病預期對用這些抑制劑治療產生應答。
當然，作為有效的5α-還原酶抑制劑所需的式Ⅰ化合物的量隨所治療的單個哺乳動物而變化，但最終需按其特征或獸醫的意見決定。考慮的因素包括治療的病狀、給藥途徑、制劑的性質、哺乳動物的體重、表面積、年齡和一般狀況，以及施用的具體化合物。然而，合適的有效5α-還原酶抑制劑劑量為每天約0.01至約5mg/Kg，優選每天約0.05至約2mg/Kg。
總的日劑量可以單劑量、多劑量如每天兩至六次給藥或在選定的一段時間內靜脈輸注。超過或低于上述范圍的劑量也在本發明的范圍內，若需要和必要，可以施用于單個病人。例如，對于75Kg哺乳動物，劑量范圍內每天約5至約150mg，典型的劑量是每天約20mg。如果需要分散的多劑量，治療一般是每天施用5mg式Ⅰ化合物4次。
在治療皮膚疾病如普通粉刺時，式Ⅰ化合物也可以表面制劑給藥如軟膏、乳油、凝膠或洗液。有效的表面制劑含有約0.25%至約10%重量的式Ⅰ化合物，并以每平方厘米被感染的皮膚面積施用約0.1g至約1.0g。通常輕輕涂擦在需要治療的每平方厘米皮膚上的劑量為大約1g1%軟膏、乳油、凝膠或洗液的式Ⅰ化合物。
制劑醫用的本發明制劑包括活性化合物即式Ⅰ化合物和可接受的載體以及任選的其他治療活性成份。在與制劑的其他成份相容的意義上載體必須是藥物上可接受的并且應對接受者無害。
因此，本發明進一步提供了藥物制劑，它包括式Ⅰ化合物和藥物上可接受的載體。
制劑包括適合于口服、直腸、表面或腸胃外(包括皮下、肌內和靜脈內)給藥的制劑。優選的是適合于口服或腸胃外給藥的制劑。
制劑適宜于以單位劑型存在，可用制藥工業公知的任何方法制備。所有的方法均包括將活性化合物加入到由一種或多種輔助成份組成的載體中的步驟。一般地，制劑的制備是通過將活性化合物均勻且完全地摻入到有關的液體載體或細碎的固體載體中，然后若有必要將產品加工成所需的單位劑型。
適合于口服給藥的本發明制劑可以分散的單位劑型存在，例如各處含有預定量的活性化合物的膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑;粉劑或粒劑;或含水液體或非水液體的懸浮液或溶液如糖漿劑、酏劑、乳劑或飲劑。
片劑可通過任選與一種或多種輔助成份壓制或模壓來制備。在合適的機器中將自由流動形式的活性化合物如粉末或顆粒任選與之混合的輔助成份如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑進行壓制從而制得壓制的片劑。模壓的片劑可通過在合適的機器中模壓粉狀活性化合物和任意合適的載體的混合物來制得。
糖漿劑或懸浮劑可通過將活性化合物加到糖如蔗糖的濃水溶液中，也可向其中加入任意輔助成份來制備。輔助成份包括調味劑、阻止糖結晶的藥劑、增加任何其他成份的溶解性的藥劑如多羥基醇，例如甘油或山梨糖醇。
直腸給藥的制劑可以栓劑形式存在，它含有常規載體如可可脂或Witepsol S55(Dynamite Nobel Chemical，Germany的商標)作為栓劑基。
適合于腸胃外給藥的制劑適宜包括優選與接受者的血液等滲的活性化合物的無菌含水制劑。這種制劑適宜包括與接受者的備注等滲的式(Ⅰ)化合物的藥物上和藥理上可接受的酸加成鹽的溶液或懸浮液。
因此，這些制劑適宜含有蒸餾水。含5%葡萄糖的蒸餾水或鹽水以及在這些溶劑中具有合適溶解度的式Ⅰ化合物的藥物上和藥理上可接受的酸加成鹽如鹽酸鹽、異硫代硫酸鹽和甲磺酸鹽，優選后者。有用的制劑也包括含有式Ⅰ化合物的濃溶液或固體，用合適的溶劑稀釋后得到適合于上述腸胃外給藥的溶液。
表面制劑包括軟膏、乳油、凝膠和洗液，它們可按制藥工業領域公知的常規方法制備。除了軟膏、乳油、凝膠或洗液基料和活性成份之外，這些表面制劑也可含有防腐劑、香料和其他活性藥劑。
除了上述成份外，本發明的制劑可進一步包括一種或多種任選的藥劑領域中使用的輔助成份如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、懸浮劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。
下列實施例說明本發明的特征但不構成對本發明的限制。在這些實施例中所用的符號和規定與當代化學文獻如the Journal of the American Chemical Society中所用的一致。
實施例117β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物1)A.3β-三異丙基甲硅烷氧基因烯酸甲酯將3β-羥基因烯酸甲酯(J.Med.Chem.27，1690)(516g，1.55mol)的DMF(800ml)懸浮液加熱至55℃，劇烈機械攪拌下加入咪唑(264g，3.88mol)，接著滴加入三異丙基甲硅烷基氯(360g，1.87mol)。加入大約一半的三異丙基甲硅烷基氯后反應成為勻相，將反應溫度升至大約70℃。1.5小時后用TLC(35%乙酸乙酯/己烷)分析反應已完成，形成粘稠的漿狀物。將反應混合物冷卻至0℃，攪拌下加入1L冰水，過濾收集固體并用水(500ml)和甲醇(500ml)洗滌。將所得的褐色固體懸浮于甲醇(1L)中，并攪拌過夜、經過濾得到足夠純度褐色固體的3β-三異丙基甲硅烷基因烯酸甲酯，然后將其進行下面的步驟;產量667(88%)，m.p.116-118℃。經己烷重結晶得到白色晶狀固體分析樣品m.p.124-125℃。
元素分析C30H52O3Si計算值C，73.71;H，10.72;
實測值C，73.79;H，10.74。
B.將步驟A的3β-三異丙基甲硅烷氧基因烯酸甲酯(166g，0.34mol)的二氯甲烷(2L)和甲醇(800ml)溶液冷卻至-78℃，用臭氧處理直至出現藍色。在此步驟中，分離出式(Ⅴ)的過氧化合物并且經己烷重結晶得到分析樣品m.p.119-121℃，元素分析C31H56O7Si計算值C，65.45;H，9.92;
實測值C，65.37;H，9.86。
然而，更適宜地，將反應混合物在氮氣流中溫熱至-50℃，加入鋅粉(89g，1.36mol)，接著加入冰醋酸(150ml)，然后在攪拌下將反應混合物加熱至室溫，過濾除去鋅，溶液用水、飽和NaCl水溶液、飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥，用旋轉蒸發器濃縮，得到粗的式(Ⅴ)酮醛，為白色泡沫狀物;產量176g(99%)。
C.將上面步驟B制得的化合物(176g，0.34mol)溶于丙酮，冷卻至0℃，15分鐘內滴加瓊斯試劑(1.05eq)處理。10分鐘后加入異丙醇，將反應混合物攪拌10分鐘，過濾、濃縮、溶于乙酸乙酯(400ml)中，用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到綠色油狀物。將油狀物溶于二氯甲烷(150ml)中，加入硅膠(50g)，混合物用硅膠(200g)過濾，用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(8∶8∶4∶1)洗脫，經濃縮得到相應的式(Ⅶ)酮酸，為灰白色固體;產量163g(89%)。經乙酸乙酯/己烷重結晶得到白色晶狀固體;m.p.143-145℃。
元素分析C30H52O6Si計算值C，67.12;H，9.76;
實測值C，67.21;H，9.80。
D.17β-甲氧羰基-3β-三異丙基甲硅烷氧基-6-氮雜雄甾-5-烯將上面制得的一部分式(Ⅶ)酮酸(110g，0.205mol)溶于二氯甲烷(120ml)和吡啶(44.7ml)中，在0℃下將其滴加到草酰氯(48.3ml，0.553mol)的二氯甲烷(770ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將反應混合物傾入飽和NaCl水溶液和冰的混合物(700ml)中，分離各層，二氯甲烷層用冰冷卻的0.5MHCl(2×800ml)、冰冷卻的飽和NaHCO3(3×700ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到白色泡沫狀物的酰氯;產量110g(96%)。然后將該物質溶于丙酮(1L)和戊烷(55ml)中，冷卻至0℃，用疊氮化鈉水溶液(53g，0.82mol，164ml)處理，30分鐘后，將反應混合物傾入飽和NaCl(300ml)、飽和NaHCO3(300ml)和冰(300ml)的混合物中，加入甲苯(1L)，分離各層，甲苯層用冰冷卻的飽和NaHCO3(3×400ml)洗滌、干燥(Na2SO4)過濾并加熱至110℃，蒸餾至原體積的一半。將溶液冷卻至38℃，用硅膠(212g)處理。反應混合物攪拌過夜，過濾除去硅膠，用4∶1乙酸乙酯/甲醇(770ml)洗滌，得到白色泡沫狀物17β-甲氧羰基-3β-三異丙基甲硅烷氧基-6-氮雜雄甾-5-烯(式(Ⅸ)化合物)產量106g(94%)。快速硅膠色譜純化(30%乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫狀的分析樣。
元素分析C29H51NO3Si計算值C，71.11;H，10.49;N，2.86實測值C，71.04;H，10.51N，2.80E.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮將一部分上面的粗產物，17β-甲氧羰基-3β-三異丙基甲硅烷氧基-6-氮雜雄甾-5-烯-(66g，0.135mol)溶于吡啶(500ml)中，用碳酸二叔丁酯(150g，0.69mol)處理并攪拌過夜。旋轉蒸發除去吡啶，小心地加入氟化四丁基銨(500ml，1M，0.5mol)的四氫呋喃(THF)溶液，將反應混合物加熱回流5分鐘。旋轉蒸發除去THF，殘留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，小心地用水，飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。將所得物質溶于DMF(500ml)中，用重鉻酸吡啶鎓(1.53g，0.41mol)處理，并攪拌過夜。將反應混合物傾入水(700ml)中，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，合并的萃取液用水、5%CuSO4水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥、濃縮、快速色譜純化(0-60%乙醚/己烷)，得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，為灰白色泡沫狀物產量37.5g(64%)，FAB質譜MH+432。
F.17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，將步驟E的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(15.4g，36mmol)的二噁烷(150ml)和水(100ml)溶液用LiOH·H2O(3.31g，79mmol)處理，并在水溶中攪拌過夜。反應混合物傾入飽和NaHSO4水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并濃縮至100ml體積。此時開始形成晶體，加入2∶1己烷/乙酸乙酯(50ml)，研制混合物，冷卻至室溫，收集得到17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，為松形的白色粉末;產量9.44g(63%);m.p.215-216℃。
元素分析C24H35NO5·1/4H2O計算值C，68.30;H，8.48;N，3.32。
實測值C，68.45;H，8.41;N，3.28。
將母液用二氯甲烷(100ml)稀釋，經硅膠過濾，硅膠用1∶1乙醚/己烷洗滌并將洗脫液濃縮回收得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量2.63g(17%)。然后用1∶9甲醇/二氯甲烷(250ml)洗滌硅膠墊，濃縮洗液，用2∶1己烷/乙酸乙酯(50ml)研制所得固體，冷卻至0℃，收集得到白色粉狀的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量2.25g(15%)，以回收起始原料為基準的合并的產率是94%。
G.17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮將步驟F的試樣17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(502mg，1.20mmol)懸浮于甲苯(15ml)中，用吡啶(0.15ml，1.5eq)處理，冷卻至0℃，加入亞硫酰氯(0.13ml，1.5eq)。0℃下1小時后，將反應混合物濃縮得到黃色固體，將些粗的酰氯溶于二氯甲烷(15ml)中。并加到含有9-芴基胺鹽酸鹽(2.5eq)的二氯甲烷(5ml)和飽和NaHCO3水溶液(5ml)的兩相混合物中，攪拌45分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)，分離各層，乙酸乙酯層用飽和NaHSO4水溶液，飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥、濃縮并硅膠色譜純化(35-50%乙酸乙酯/己烷)得到17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，為黃色油狀物，產量558mg(80%)。將所得物質溶于二氯甲烷(15ml)中，在室溫下用三氟乙酸(2ml)處理。3小時后，濃縮反應混合物，加入二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸氫鹽水溶液(50ml)，分離各層，二氯甲烷層用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮并經乙腈結晶得到17β-N-9-芴基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮為白色晶狀固體;產量325mg(56%)，m.p.227-230℃。
元素分析C32H36N2O2·1/2H2O;
計算值C，78.49;H，7.62;N，5.72。
實測值C，78.25;H，7.67;N，5.65。
實施例217β-(1-氧代-2-環己基乙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物2)將實施例1步驟F的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(260mg，0.62mmol)溶于甲苯(10ml)中，用吡啶(3eq)和催化量的二甲基甲酰胺處理，冷卻至0℃，加入亞硫酰氯(80ml，1.10mmol)，然后將反應混合物加熱至室溫并攪拌1小時，接著過濾除去固體，濃縮溶液，將所得的粗酰氯溶于THF(6ml)中，加入Cul(120mg，0.62mmol)，冷卻至-78℃，用溴化亞甲基環己基鎂(2.0M的乙醚液，0.5ml，1mmol)處理，反應混合物加熱至室溫，攪拌30分鐘，用飽和NaHSO4淬滅，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，用MgSO4干燥，濃縮并硅膠色譜純化(25%乙酸乙酯/己烷)得到17β-(1-氧代-2-(環己基乙基))-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，產量302mg(98%)，按上面實施例1步驟G所述使所得物質脫保護，經乙醚結晶，得到17β-(1-氧代-2-(環己基乙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量121mg(50%);m.p.214-216℃。
元素分析C26H39NO2·1/2H2O;
計算值C，76.80;H，9.92;N，3.44。
實測值C，76.61;H，9.89;N，3.49。
實施例317β-羥甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物3)A.17β-羥甲基-3β-羥基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯在-78℃下用氫化二異丁基鋁(1.5M的甲苯液，15ml，22.5mmol)處理實施例1步驟E的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(2.30g，5.33mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液。20分鐘后，用甲醇(4ml)淬滅反應，加入二氯甲烷(150ml)，用2N NaOH和水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮得到足夠純度的粗17β-羥甲基-3β-羥基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯，將其進行下面的步驟;產量2.16g(99%)。
B.17β-羥甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮用活化的氧化錳(Ⅳ)處理17β-羥甲基-3b-羥基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯(按上面實施例5所述制備)的氯仿(250ml)溶液，攪拌3.5小時，經硅藻土過濾除去錳鹽，濃縮溶液，用硅膠色譜純化(50%乙酸乙酯/己烷)得到足夠純度的17β-羥甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，將其進行下面的步驟;產量9.75g(98%)。
C.17β-羥甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮將17β-羥甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(1.28g，3.17mmol)的二氯甲烷(32ml)溶液冷卻至0℃，用三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(58.4mg，0.48mmol)和三甲基乙酰氯(0.67ml，4.8mmol)處理。在0℃攪拌1小時，室溫下攪拌3小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHSO4水溶液，飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥、過濾、濃縮、用硅膠色譜純化(25%乙酸乙酯/己烷)，得到粗酯，按上面實施例4所述方法用三氟乙酸處理所得物質，經二氯甲烷/乙腈重結晶后，得到白色粉狀的17β-羥甲基-(三甲基乙酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量843mg(69%);m.p.239-241℃。
元素分析C24H37NO3計算值C，74.38;H，9.62;N，3.61。
實測值C，74.17;H，9.64;N，3.58。
實施例4-86按照實施例1步驟G的一般方法，在碳酸氫鈉存在下將胺的鹽酸鹽與酰氯反應或與胺的金屬鹽的游離堿反應制備Z取代基為酰胺的式(Ⅰ)化合物，按實施例2的一般方法制備Z取代基為酮的式(Ⅰ)化合物;按實施例3的一般方法制備Z＝CH2OCOR5和Z＝CH2OCO2R5的式(Ⅰ)化合物，由此制得了下列化合物
實施例417β-N-5-(1，2-二氫茚基氨基甲酰基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物4)熔點＞270℃元素分析C27H36N2O2·3/4H2O計算值C，75.39;H，8.47;N，6.30。
實測值C，75.29;H，8.42;N，6.20。
實施例517β-N-苯基-(4-嗎啉代)氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物5)熔點＞250℃元素分析C29H39N3O3·1/4H2O計算值C，72.24;H，8.26;N，8.72。
實測值C，72.26;H，8.26;N，8.73。
實施例617β-N-4-苯并二噁烷氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物6)熔點＞260℃元素分析C27H34N2O4計算值C，71.97;H，7.61;N，6.22。
實測值C，71.70;H，7.68;N，6.18。
實施例717β-N-(3，4-亞甲基二氧基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物7)
熔點＞26℃元素分析C26H32N2O4·H2O計算值C，68.70;H，7.54;N，6.16。
實測值C，68.78;H，7.60;N，5.96。
實施例817β-N-2-(3-吲哚基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物8)熔點196-202℃元素分析C29H37N3O2·1/2H2O計算值C，74.33;H，8.17;N，8.97。
實測值C，74.31;H，8.15;N，8.87。
實施例917β-N-(2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物9)熔點249-253℃元素分析C26H31N2O2F3·1/3H2O計算值C，66.93;H，6.84;N，6.00。
實測值C，67.02;H，7.00;N，5.71。
實施例1017β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物10)熔點178-186℃
元素分析C33H48N2O2·1/4H2O計算值C，77.83;H，9.60;N，5.50。
實測值C，77.72;H，9.61;N，5.49。
實施例1117β-N-(4-氯苯基)(苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物11)熔點245-250℃(分解)元素分析C32H37N2O2Cl·3/8H2O計算值C，73.37;H，7.26;N，5.35;Cl，6.78實測值C，77.72;H，9.61;N，5.49;Cl，6.76。
實施例1217β-N-(4-甲基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物12)熔點244-246℃元素分析C28H38N2O2·1/4H2O計算值C，76.59;H，8.84;N，6.38;
實測值C，76.97;H，8.93;N，6.40。
實施例1317β-N-(α-甲基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物13)熔點188-189℃元素分析C28H38N2O2·1/4H2O
計算值C，76.59;H，8.84;N，6.38;
實測值C，76.32;H，9.00;N，6.29。
實施例1417β-N-(2，6二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物14)熔點198-200℃元素分析C31H44N2O2·1/2H2O計算值C，76.66;H，9.33;N，5.76;
實測值C，76.77;H，9.09;N，5.77。
實施例1517β-N-1-芴基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物15)熔點215-230℃元素分析C32H36N2O2·3/4H2O計算值C，76.78;H，7.65;N，5.67;
實測值C，77.91;H，7.56;N，5.76。
實施例1617β-N-(3，3-二苯基)丙基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物16)熔點136-141℃元素分析C34H42N2O2·1/2H2O計算值C，78.57;H，8.34;N，5.39;
實測值C，78.86;H，8.29;N，5.40。
實施例1717β-N-(α-苯基)苯乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物17)熔點＞250℃元素分析C33H40N2O2計算值C，79.80;H，8.12;N，5.64;
實測值C，79.74;H，8.11;N，5.60。
實施例1817β-N-(4-氟苯基)(2-噻吩)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物18)熔點172-180℃元素分析C30H35N2O2·3/8H2O計算值C，70.16;H，7.02;N，5.46;S，6.25實測值C，70.18;H，6.99;N，5.50。S，6.24實施例1917β-N-(2-呋喃基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物19)熔點156-158℃元素分析C24H32N2O3·5/4H2O計算值C，68.79;H，8.30;N，6.68;
實測值C，68.59;H，8.18;N，6.59。
實施例2017β-N-2-(2-吡啶基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物20)熔點132-135℃元素分析C26H35N3O2·H2O計算值C，71.04;H，8.48;N，9.55;
實測值C，70.99;H，8.46;N，9.12。
實施例2117β-N-(1，1-二甲基)-2-羥乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物21)熔點170(分解)FAB質譜C23H36N2O3;388.54;實測值389MH+實施例2217β-N-(2，2-二苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物22)熔點＞250℃FAB質譜C33H40N2O3;490.7;實測值497MH+實施例2317β-N-2-(苯硫基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物23)熔點130-131℃元素分析C27H36N2O2·H2O
計算值C，68.90;H，8.13;N，5.95;
實測值C，68.59;H，7.76;N，5.94。
實施例2417β-N-雙(4-氟苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物24)熔點178-184℃元素分析C32H36N2O2F2·1/4H2O計算值C，73.47;H，7.03;N，5.36;
實測值C，73.55;H，7.04;N，5.33。
實施例2517β-N-(2，2-二苯基)酰肼基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物25)熔點194-196℃元素分析C31H37N3O2·1/2H2O計算值C，75.55;H，7.78;N，8.53;
實測值C，75.44;H，7.82;N，8.50。
實施例2617β-(1-氧代-1-(2，4二苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物26)熔點238℃(分解)元素分析C25H29NO2F2·1/4H2O計算值C，71.83;H，7.11;N，3.35;
實測值C，72.07;H，6.97;N，3.64。
實施例2717β-羥甲基-(3-甲基丁酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物27)熔點137-138℃元素分析C24H37NO3·H2O計算值C，71.07;H，9.69;N，3.45;
實測值C，70.82;H，9.69;N，3.46。
實施例2817β-羥甲基-(2，2-二苯基乙酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物28)熔點200-201℃元素分析C33H39NO3·1/4H2O計算值C，78.93H，7.93;N，2.79;
實測值C，79.14;H，7.97;N，2.79。
實施例2917β-N-2-(3-N-甲基吡咯)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物29)熔點134-136℃元素分析C26H37N3O2·1/2H2O計算值C，72.19H，8.85;N，9.71;
實測值C，71.88;H，8.77;N，9.60。
實施例3017β-N-(4-三氟甲基苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物30)
熔點160-168℃元素分析C27H33N2O2F3·1/4H2O計算值C，67.69H，7.05;N，5.85;
實測值C，67.75;H，7.09;N，5.86。
實施例3117β-N-亞甲基環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物31)熔點172-174℃元素分析C26H40N2O2·3/4H2O計算值C，73.28H，9.82;N，6.57;
實測值C，73.03;H，9.88;N，6.54。
實施例3217β-N-(1，1-二甲基)-2-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物32)熔點144-148℃元素分析C29H391N2O2F計算值C，74.63H，8.43;N，6.01;
實測值C，74.66;H，8.48;N，5.92。
實施例3317β-(1-氧代-1-(4-異丙氧基苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物33)熔點＞260℃元素分析C28H37NO3·2/3H2O
計算值C，75.13H，8.63;N，3.13;
實測值C，75.24;H，8.57;N，3.13。
實施例3417β-N-(二環己基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物34)熔點245-246℃元素分析C32H50N2O2計算值C，77.68;H，10.19;N，5.66;
實測值C，77.54;H，10.20;N，5.60。
實施例3517β-N-(1-苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物35)熔點160-177℃元素分析C27H36N2O2·H2O計算值C，73.94;H，8.73;N，6.39;
實測值C，73.95;H，8.72;N，6.37。
實施例3617β-N-(4-癸基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物36)熔點151-154℃元素分析C35H52N2O2·H2O計算值C，76.32;H，9.88;N，5.09;
實測值C，75.99;H，9.62;N，5.06。
實施例3717β-N-(4-芐基)哌啶基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物37)熔點250-251℃元素分析C31H42N2O2·1/4H2O計算值C，77.70;H，8.94;N，5.855實測值C，77.39;H，8.88;N，6.00。
實施例3817β-羥甲基-(1-金剛烷基羧酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物38)熔點＞275℃元素分析C30H43NO3計算值C，77.38;H，9.31;N，3.01實測值C，77.05;H，9.20;N，3.07。
實施例3917β-N-桃金娘烷基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物39)熔點182-185℃(泡沫狀物)元素分析C29H44N2O2·3/4H2O計算值C，74.71;H，9.84;N，6.01實測值C，74.69;H，9.80;N，6.00。
實施例4017β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物40)
熔點243-251℃元素分析C28H38N2O2·2TFA計算值C，58.00;H，6.08;N，4.23實測值C，59.62;H，6.73;N，4.73。
實施例4117β-N-羥基-N-叔丁基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物41)熔點252-254℃(分解)元素分析C23H36N2O3計算值C，71.10;H，9.34;N，7.21實測值C，71.03;H，9.39;N，7.20。
實施例4217β-N-(2，4-二氟)芐基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物42)熔點134-137℃元素分析C26H32N2O2F2·H2O計算值C，67.80;H，7.44;N，6.08實測值C，67.70;H，7.25;N，6.09。
實施例4317β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物43)熔點106℃(收縮).
FAB質譜C33H39NO2481.68;
實測值482MH+
實施例4417β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物44)熔點173-174℃元素分析C26H30N2O2ClF3計算值C，63.09;H，6.11;N，5.66實測值C，62.88;H，6.48;N，5.62。
實施例4517β-N-(2，2-二苯基-1-甲基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物45)熔點＞240℃元素分析C34H42N2O2·1/4H2O計算值C，79.26;H，8.31;N，5.44實測值C，79.17;H，8.35;N，5.46。
實施例4617β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物46)熔點＞256℃元素分析C27H35N2O2Br·1/3H2O計算值C，64.15;H，7.11;N，5.54實測值C，64.30;H，7.10;N，5.53。
實施例4717β-N-雙(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物47)
熔點188-194℃元素分析C32H36N2O2Cr·1/4H2O計算值C，69.67;H，6.58;N，5.08實測值C，69.51;H，6.56;N，5.02。
實施例4817β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物48)熔點203℃(收縮)元素分析C31H44N2O2·5/4H2O計算值C，74.58;H，9.39;N，5.61實測值C，74.59;H，9.30;N，5.62。
實施例4917β-N-(2，6-二溴-4-異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物49)熔點182℃(泡沫狀物)元素分析C28H36N2O2Br2·1/3H2O計算值C，56.20;H，6.18;N，4.68實測值C，56.08;H，6.24;N，4.61。
實施例5017β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物50)熔點144℃(收縮)元素分析C27H30N2O2F6·2/3H2O
計算值C，59.99;H，5.84;N，5.18實測值C，60.06;H，6.10;N，5.01。
實施例5117β-N-(4-叔丁基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物51)熔點229-231℃元素分析C29H46N2O2·1/4H2O計算值C，75.85;H，10.21;N，6.10實測值C，75.72;H，10.22;N，6.08。
實施例5217β-N-(2-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物52)熔點＞280℃元素分析C25H31N2O2Br計算值C，63.69;H，6.63;N，5.94實測值C，63.56;H，6.67;N，5.90。
實施例5317β-N-(2-苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物53)熔點＞280℃元素分析C31H36N2O2·2H2O計算值C，73.78;H，7.99;N，5.55實測值C，73.62;H，7.17;N，5.47。
實施例5417β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物54)熔點＞250℃元素分析C29H38N2O2Cl·H2O計算值C，65.04;H，7.53;N，5.23實測值C，65.38;H，7.49;N，5.25。
實施例5517β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物55)熔點230-232℃元素分析C29H39N2O2Cl·1/4H2O計算值C，71.44;H，8.17;N，5.75實測值C，71.41;H，8.20;N，5.75。
實施例5617β-N-(2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物56)熔點174-180℃元素分析C29H40N2O2·1/2H2O計算值C，76.11;H，9.03;N，6.12實測值C，76.12;H，9.02;N，6.14。
實施例5717β-N-(3，5-二三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物57)
熔點194℃(收縮)元素分析C27H30N2O2F6·1/3H2O計算值C，60.67;H，5.78;N，5.24實測值C，60.72;H，5.82;N，5.03。
實施例5817β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物58)熔點＞250℃元素分析C25H29N2O2Cl3·1/3H2O計算值C，60.55;H，5.89;N，5.65實測值C，60.52;H，5.93;N，5.65。
實施例5917β-N-(3，5-四甲基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物59)熔點193-195℃元素分析C29H46N2O2Br3·H2O計算值C，73.68;H，10.24;N，5.93實測值C，73.72;H，10.34;N，5.99。
實施例6017β-(1-氧代-1-((2，4，6-三異丙基)苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物60)熔點＞230℃元素分析C34H49NO2·1/2H2O
計算值C，79.64;H，9.82;N，2.73實測值C，79.53;H，9.57;N，2.73。
實施例6117β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物61)熔點170-190℃(分解)元素分析C26H30N2O2BrF3計算值C，57.89;H，5.61;N，5.19實測值C，57.83;H，5.63;N，5.15。
實施例6217β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物62)熔點190-220℃(分解)FAB質譜 C30H42N2O2462.68;
實測值463MH+。
實施例6317β-N-(1-甲基-1-苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物63)熔點156℃(分解)元素分析C28H38N2O2·1/2H2O計算值C，75.81;H，8.86;N，6.31實測值C，75.90;H，8.84;N，6.30。
實施例6417β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物64)熔點186-189℃元素分析C30H39N2O2Cl計算值C，72.77;H，7.94;N，5.66實測值C，72.54;H，7.92;N，5.63。
實施例6517β-N-(1-(4-氯苯基)-2-甲基)丙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物65)熔點177-179℃元素分析C29H39N2O2Cl·1/4H2O計算值C，71.43;H，8.17;N，5.75實測值C，71.43;H，8.20;N，5.79。
實施例6617β-N-(1，1-二-4-氯苯基)乙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物66)熔點186-194℃元素分析C33H38N2O2Cl2計算值C，70.00;H，6.78;N，4.96;Cl，12.54實測值C，69.89;H，6.84;N，4.92;Cl，12.41實施例6717β-N-(1-苯基-1-(4-叔丁基)苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物67)
熔點188-192℃元素分析C36H46N2O2·1/4H2O計算值C，79.59;H，8.63;N，5.16;
實測值C，79.52;H，8.67;N，5.10實施例6817β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物68)熔點128℃(收縮)高分辨質譜C26H37NO2396.2903實測值396.2911+實施例6917β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物69)熔點240-244℃(分解)元素分析C25H29N2O2Br2Cl·1/2H2O計算值C，50.57;H，5.09;N，4.72;
實測值C，50.41;H，4.94;N，4.62。
實施例7017β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物70)熔點212-216℃元素分析C29H39N2O2Br2Cl
計算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;Br，15.16實測值C，65.94;H，7.46;N，5.29;Br，15.24。
實施例7117β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物71)熔點＞250℃元素分析C29H39N2O2Br2計算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;Br，15.16實測值C，65.91;H，7.42;N，5.31;Br，15.09。
實施例7217β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物72)熔點235-246℃(分解)元素分析C29H39N2O2Cl計算值C，71.44;H，8.16;N，5.74;Cl，7.27實測值C，71.52;H，8.19;N，5.75;Cl，7.26。
實施例7317β-N-(1-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)甲基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物73)熔點198-204℃元素分析C34H50N2O2Br2計算值C，76.72;H，9.75;N，5.26;
實測值C，76.81;H，9.65;N，5.26。
實施例7417β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物74)熔點192-219℃元素分析C29H39N2O2Br·H2O計算值C，63.85;H，7.58;N，5.14;
實測值C，63.75;H，7.58;N，5.16。
實施例7517β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物75)熔點235-246℃(分解)元素分析C29H39N2O2Cl·H2O計算值C，69.51;H，8.25;N，5.59;
實測值C，69.34;H，8.22;N，5.98。
實施例7617β-N-(2，6-二乙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物76)熔點190-196℃元素分析C29H40N2O2·3/8H2O
計算值C，76.49;H，9.02;N，6.15;
實測值C，76.59;H，9.01;N，6.10。
實施例7717β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物77)熔點162℃(泡沫狀物)元素分析C29H39N2O2Br計算值C，66.01;H，7.46;N，5.31;
實測值C，65.94;H，7.60;N，5.20。
實施例7817β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物78)熔點＞300℃元素分析C30H39N3O2·3/4H2O計算值C，73.96;H，8.38;N，8.63;
實測值C，74.11;H，8.48;N，8.68。
實施例7917β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物79)熔點134-142℃元素分析C33H37N2O3F3·1/3異丙醇計算值C，69.95;H，6.58;N，4.94;
實測值C，69.61;H，6.86;N，4.73。
實施例8017β-N-(2-(0-2-甲氧基苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物80)熔點132-142℃FAB質譜 C33H37N2O4F3582.67;
實測值583MH+。
實施例8117β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物81)熔點132-142℃元素分析C32H34N2O3ClF3·1/3異丙醇·1/3H2O計算值C，64.65;H，6.14;N，4.57;
實測值C，64.74;H，6.23;N，4.58。
實施例8217β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物82)熔點＞265℃元素分析C29H39N3O4計算值C，70.56;H，7.96;N，8.51;
實測值C，70.42;H，7.98;N，8.42。
實施例8317β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物83)
熔點147-152℃元素分析C36H46N2O3·1/2H2O計算值C，76.70;H，8.40;N，4.97;
實測值C，76.55;H，8.39;N，4.95。
實施例8417β-N-(2-乙基-4-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物84)熔點＞250℃元素分析C28H35N3O2計算值C，75.47;H，7.92;N，9.43;
實測值C，75.26;H，7.95;N，9.35。
實施例8517β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物85)熔點＞250℃元素分析C28H35N2O4F3S·H2O計算值C，58.93;H，6.54;N，4.91;
實測值C，58.87;H，6.54;N，4.89。
實施例8617β-N-(3，5-二-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物86)熔點212-216℃元素分析C33H48N2O2
計算值C，77.49;H，9.61;N，5.48;
實測值C，77.59;H，9.57;N，5.53。
實施例8717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物87)A.4-三氟甲基-α，α-二甲基芐醇向鎂屑(30.2g，1.24mol)的THF(30ml)液中加入1，2-二溴乙烷(0.7ml)，接著1小時內滴加入溶于THF(700ml)中的4-溴三氟甲基苯(200g，0.89mol)。加完后，間或加熱反應混合物保持平緩回流，并攪拌45分鐘。然后在冰浴中冷卻黑色反應混合物，滴加入丙酮(103g，1.78mol)。再攪拌1.5小時。用飽和NaHSO4水溶液小心地淬滅反應，加入乙酸乙酯，用MgSO4干燥有機液，濃縮并硅膠色譜純化(9∶1至3∶2，己烷∶乙酸乙酯)得到足夠純度的4-三氟甲基-α，α-二甲基芐醇，接著進行下面步驟;產量114g(63%)。
B.4-三氟甲基-α，α-二甲基芐基氯將上面步驟A的醇(54g，0.27mol)用乙醚的HCl(1.3L，1m)處理，接著用無水氯化鋅(53ml，1M乙醚液)處理，并在室溫下將反應混合物攪拌22小時，然后反應混合物用水、2NNaOH水溶液洗滌，用MgSO4干燥、濃縮并用硅膠色譜純化(8∶1己烷∶乙酸乙酯)得到足夠純度的4-三氟甲基-α，α-二甲基芐基氯，接著進行下面步驟;產量50.5g(85%)。
C.4-三氟甲基-叔丁基苯在-78℃下向二甲基鋅的甲苯溶液(150ml，2.0M，0.30mol)中加入四氯化鈦的CH2Cl2溶液(150ml，1.0m，0.15mol)，攪拌30分鐘后，20分鐘內滴加入4-三氟甲基-α，α-二甲基芐基氯(83.3g，0.373mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。加完后，將反應混合物加熱至-40℃1.5小時，再在-40℃下2小時后，將棕色反應混合物小心傾入碎冰中，用CH2Cl2(2×500ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥，濃縮，得到4-三氟甲基-叔丁基苯;產量60.3g(80%)元素分析C11H13F3計算值C，65.32;H，6.48;
實測值C，65.11;H，6.38。
D.2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯在0℃下向4-三氟甲基-叔丁基苯(25.6g，126mmol)的H2SO4(143ml)溶液中加入HNO3(90%，42ml)和H2SO4(87ml)的混合物，30分鐘后撤去冰浴，將反應混合物再攪拌2.5小時，然后將黃色混合物傾入碎冰中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液用2NNaOH和水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到黑色油狀物，用硅膠色譜純化(14∶1，己烷∶乙酸乙酯)得到足夠純度的2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯，接著進行下面步驟;產量18.0g(58%)。
E.2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺將2-叔丁基-5-三氟甲基硝基苯(26.0g，105mmol)的乙醇(95%，100ml)溶液用10%Pd/C(2g)處理，并置于氫氣氛(40psi)的Parr裝置中1.5小時，將反應混合物過濾、濃縮并用硅膠色譜純化(7∶1己烷∶乙酸乙酯)得到油狀的2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺;產量20.2g(89%)。
元素分析C11H14F3N計算值C，60.80，H，6.45;N，6.45實測值C，60.89;H，6.50;N，6.51F.17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮將上面制得的苯胺與17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(按實施例1步驟G制備)的酰氯反應，并按實施例1步驟G的方法脫保護，得到17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮。
熔點186-190℃元素分析C30H39N2O2F3計算值C，69.73;H，7.61;N，5.42實測值C，69.45;H，7.66;N，5.38實施例88-92按照實施例1步驟G的一般方法，在碳酸氫鈉存在下將胺的鹽酸鹽與酰氯反應或與胺的游離堿或金屬鹽反應制備Z取代基為酰胺的式(Ⅰ)化合物，按實施例2的一般方法制備Z取代基為酮的式(Ⅰ)化合物，按實施例3的一般方法制備Z＝CH2OCOR5和Z＝CH2OCO2R5的式(Ⅰ)化合物，由此制得了下列化合物實施例8817β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物88)
熔點207-209℃元素分析C35H44N2O2·1/4H2O計算值C，79.43;H，8，48;N，5.29實測值C，79.53;H，8.54;N，5.31實施例8917β-羥甲基-(
基碳酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物89)熔點152-155℃元素分析C30H47NO4·H2O計算值C，71.53;H，9，81;N，2.78實測值C，71.63;H，9.79;N，2.80實施例9017β-羥甲基-(苯基碳酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物90)熔點247-249℃(分解)。
元素分析C26H33NO4·1/8CH2Cl2計算值C，72.27;H，7.72;N，3.23實測值C，71.82;H，7.77;N，3.25實施例9117β-N-(2-叔丁基-5-(N-甲基)甲磺酰氨基)苯基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物91)熔點290-292℃元素分析C31H45N3O4S
計算值C，65.40;H，8.23;N，7.38;
實測值C，65.41;H，8.23;N，7.42。
實施例9217β-N-(3-硝基-4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物92)熔點214-217℃元素分析C29H39N3O4計算值C，69.20;H，8.02;N，8.36;
實測值C，69.11;H，8.09;N，8.12。
實施例9317β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮(化合物93)A.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮將實施例1步驟E制得的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(2.00g，4.63mmol)的二噁烷(50ml)溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，1.37g，6.02mmol)和對硝基苯酚(10mg)處理，然后將反應混合物加熱回流2小時，傾入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，萃取液用飽和NaHSO3水溶液，2N NaOH，飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥、濃縮并用硅膠色譜純化(40%乙酸乙酯/己烷)得到足夠純度的褐色固體的粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮，接著進行下面步驟，產量1.53g(76%)。
B.17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮按實施例1步驟F的方法，將粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮試樣(0.90g，2.20mmol)脫甲基化，然后用2，6-二異丙基苯胺鋰使之與酰氯(按實施例1步驟G所述)偶合，色譜純化(30-50%乙酸乙酯/己烷)后，得到白色泡沫狀的17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮，產量0.210g(16%)。
C.17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮按實施例1步驟G所述的方法，用三氟乙酸處理上面步驟B制得的17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮(188mg，0.32mmol)，色譜純化(50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/氯仿)后，得到白色固體的17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮;產量98mg(62%);m.p.273-276℃元素分析C31H42N2O2·H2O計算值C，75.73;H，8.81;N，5.69;
實測值C，75.84;H，8.95;N，5.68。
實施例9417β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮(化合物94)
A.17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮在0℃下，將實施例93步驟A制得的17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮(2，57g，5.98mmol)的含有無水K2CO3(8.03g，58mmol)的二氯甲烷溶液用溶于二氯甲烷(12ml)中的溴(6.1mmol)處理。30分鐘后，將反應混合物過濾，用10%NaHSO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥并濃縮得到泡沫狀物。將所得物質溶于二甲基甲酰胺(20ml)，用苯基三甲基錫(2.0ml，11.4mmol)和氯化鋰(180mg，4.3mmol)處理，加熱至130℃，用PdCl2(PPh3)2(400mg，0.57mmol)處理。1.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，經硅藻土過濾，傾入水中，水層用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，萃取液用水(3×100ml)和1%氨水(2×100ml)洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮并色譜純化(5-10%乙酸乙酯/二氯甲烷)得到17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮;產量1.25g(47%)。
B.17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮按實施例1步驟F的方法，將步驟A制得的粗17β-甲氧羰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮(0.45g，1.01mmol)試樣進行水解，然后按實施例93步驟B所述方法與2，6-二異丙基苯胺偶合，按實施例1步驟G的方法脫保護，經色譜純化(2.5-10%甲醇/二氯甲烷)后，得到白色粉狀的17β-N-(2，6-二異丙基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮;產量70mg(14%)。
m.p.181-184℃元素分析C32H44N2O2·1/4H2O計算值C，77.93;H，9.09;N，5.67;
實測值C，77.81;H，9.12;N，5.58。
實施例9517β-(N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物95)將實施例1步驟F的17β-羧基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(500mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(70ml)中，用二異丙基碳化二亞胺(0.21ml，1.3mmol)處理，在室溫下攪拌20小時，然后將反應混合物濃縮，將所得固體溶于乙酸乙酯(70ml)，乙酸乙酯液用飽和NaHCO3水溶液(2×70mg)、1N HCl(3×70ml)，飽和NaCl水溶液(70ml)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮得到黃色泡沫狀物。用硅膠色譜純化(50%乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫狀的17β-(N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量600mg(65%)。FAB質譜C31H49N3O5計算值543.75，實測值544MH+。按實施例1步驟G的方法，所得物質用TFA脫保護，經乙腈結晶后，得到白色固體的17β-(N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量220mg(63%);m.p.162℃(分解)元素分析C26H41N3O3·H2O計算值C，67.64;H，9.39;N，9.10;
實測值C，67.58;H，9.42;N，9.09。
實施例9617β-(N-環己基-N-(N-環己基氨基甲酰基))氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物96)按實施例95所述方法制備標題化合物。
熔點186-187℃(分解)元素分析C32H49N3O3·1/4H2O計算值C，72.76;H，9.44;N，7.95;
實測值C，72.74;H，9.45;N，7.68。
實施例9717β-氨基甲基(乙酰氨基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物97)A.17β-疊氮基甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮用三乙胺(0.88ml，6.3mmol)，DMAP(0.155g，1.27mmol)和甲磺酰氯(0.43ml，5.6mmol)處理實施例3步驟15制得的17β-羥甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(2.03g，5.04mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。3小時后，反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用1N HCl、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥。濃縮得到白色泡沫狀物，將其溶于二甲基甲酰胺(50ml)，用疊氮化鈉(0.94g，14.5mmol)處理，并加熱至75℃16小時，將反應混合物傾入乙酸乙酯中，用水(5×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮并用硅膠色譜純化(20%乙酸乙酯/己烷)得到足夠純度的白色泡沫狀的17β-疊氮基甲基-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮接著進行下面步驟。
B.17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮將上面步驟A的疊氮化物的試樣(20mg，50mmol)溶于1∶1乙醇/四氫呋喃(2ml)中，用10%Pd(C)(3.2mg)處理，置于氫氣氛中10分鐘。將反應混合物過濾、濃縮，溶于二氯甲烷(2ml)中，用吡啶(0.1ml)和乙酸酐(0.06ml)處理。64小時后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用Na2SO4干燥、濃縮并用硅膠色譜純化(乙酸乙酯)得到17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，按實施例1步驟G的方法用TFA進行脫保護，得到白色固體的17β-氨基甲基-(乙酰氨基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量3mg(17%)，FAB質譜C21H32N2N2;計算值344.5，實測值345MH+。
實施例9817β-氨基甲基-(1-金剛烷基脲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物98)將實施例97步驟A的疊氮化物的試樣(100mg，230mmol)溶于1∶2乙醇/四氫呋喃(6ml)中，用10%Pd(C)(60mg)處理，置于氫氣氛中1小時，將反應混合物過濾、濃縮、溶于四氫呋喃中，在室溫下用異氰酸1-金剛烷基酯處理6天，濃縮反應混合物并用硅膠色譜純化(40-70%乙酸乙酯/己烷)得到17β-氨基甲基-(1-金剛烷基脲基)-6-叔丁氧羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮，按實施例1步驟G的方法用TFA進行脫保護，得到白色固體的17β-氨基甲基-(1-金剛烷基脲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮;產量47mg(35%);
m.p.227-229℃(泡沫狀物)元素分析C30H45N3O2·H2O計算值C，72.40;H，9.52;N，8.44;
實測值C，72.37;H，9.42;N，8.46。
實施例99-148按照實施例1步驟G的一般方法，在碳酸氫鈉存在下將胺的鹽酸鹽與酰氯反應或與胺的游離堿或金屬鹽反應制備Z取代基為酰胺的式(Ⅰ)化合物;按實施例3的一般方法制備Z＝CH2OCONR14R15的式(Ⅰ)化合物;按WO93/13124中實施例8和11的一般方法分別制備R3＝Cl和Me的式(Ⅰ)化合物，由此制得下列化合物。制備Z取代基為酰胺的式(Ⅰ)化合物所用的新胺可按上面實施例87所述方法制備或按Stille，J.K.Pure Appl.Chem.，57，1771(1985)的方法制備，當R14或R15是芳基取代的環烷基時，胺可用可得到的相應酸的Curtius重排制備或用He，X.等人，J.Med.Chem.，36，1188(1993)的方法制備，即使相應環烷酮與合適的芳基格利雅試劑反應，接著用疊氮化鈉和三氟乙酸處理將所得的醇轉化為胺，然后用氫化鋁鋰還原疊氮化物，芳基取代的環丙胺的制備是將合適的芳基-2-重氮基酯(按Baum，J.S.等人，Synthetic Comm.，17，1709(1987)的方法制備)進行銠催化插入到合適的烯烴，(按Davies，H.W.等人，Tetrahedron Lett.，30，5057(1989)所述方法)，接著皂化所得酯并將所得酸進行Curtius重排得到所需的胺。
實施例9917β-羥甲基-(2，6-二異丙基苯基氨基甲酸基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物99)熔點161-163℃元素分析C32H46N2O3·H2O計算值C，73.25;H，9.22;N，5.34實測值C，73.08;H，9.19;N，5.29實施例10017β-N-(4-叔丁基-2-三氟甲基)苯基氨基甲酸基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物100)熔點186-190℃元素分析C30H39N2O2F31/4·H2O計算值C，69.14;H，7.64;N，5.38實測值C，69.12;H，7.65;N，5.35實施例10117β-N-1-(2，4-二氯苯基)環丙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物101)熔點160-180℃
元素分析C28H34N2O2Cl2·1/2·H2O計算值C，65.86;H，6.91;N，5.49實測值C，69.64;H，6.89;N，5.47實施例10217β-N-1-(3-三氟甲基苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物102)熔點156-159℃元素分析C31H39N2O2F3·H2O計算值C，68.11;H，7.56;N，5.12實測值C，67.79;H，7.48;N，5.02實施例10317β-N-(1-乙基-1-苯基)丙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物103)熔點157-160℃元素分析C30H42N2O2·3/4H2O計算值C，75.67;H，9.20;N，5.88實測值C，75.80;H，9.09;N，5.78實施例10417β-N-1-(4-氟苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物104)熔點220-223℃元素分析C30H39N2O2F·1/2H2O計算值C，73.71;H，8.17;N，5.75實測值C，73.89;H，8.27;N，5.74
1-氨基-1-(4-氟苯基)環戊烷13CNMR(CDCl3)δ162.8，159.6，145.2，127.0，126.8114.8，114.5，63.5，41.5，23.4實施例10517β-N-(2-叔丁基-5-N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物105)熔點167-169℃元素分析C34H49N3O3·1/2H2O計算值C，73.34;H，9.05;N，7.55實測值C，73.41;H，9.10;N，7.42實施例10617β-N-1-(4-三氟甲基苯基)環戊基氨基甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物106)熔點201-203℃元素分析C31H39N2O2F3·1/2H2O計算值C，69.51;H，7.55;N，5.09實測值C，69.25;H，7.50;N，5.21實施例10717β-N-(3-氰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物107)熔點202-208℃元素分析C26H31N3O2·H2O計算值C，71.70;H，7.64;N，9.65實測值C，71.88;H，7.69;N，9.48
實施例10817β-N-(4-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物108)熔點304-307℃元素分析C29H40N2O2·1/4H2O計算值C，76.86;H，9.00;N，6.18實測值C，76.83;H，8.92;N，6.54實施例10917β-N-1-(4-氟苯基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物109)熔點167-169℃元素分析C31H41N2O2F·1/3H2O計算值C，74.66;H，8.42;N，5.61實測值C，74.72;H，8.43;N，5.53實施例11017β-N-1-(2，2-二甲基)-2，3-二氫化茚基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物110)熔點178-182℃元素分析C30H40N2O2計算值C，75.99;H，8.82;N，5.91實測值C，75.64;H，8.84;N，5.88實施例11117β-N-1-(4-甲氧基苯基環己基)氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物111)
熔點167-169℃元素分析C32H44N2O3·3/4H2O計算值C，74.17;H，8.85;N，5.41實測值C，73.95;H，8.92;N，5.38實施例11217β-N-(2-苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物112)熔點304-306℃元素分析C32H35N2O2F3計算值C，71.62;H，6.57;N，5.22實測值C，71.56;H，6.56;N，5.27實施例11317β-N-(2-甲氧基-5-氯)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物113)熔點237-238℃元素分析C26H33N2O3Cl·3/4H2O計算值C，66.37;H，7.39;N，5.95實測值C，66.17;H，7.31;N，5.96實施例11417β-N-(2-乙氧羰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物114)熔點282-286℃元素分析C28H36N2O4
計算值C，72.39;H，7.81;N，6.03實測值C，72.15;H，7.88;N，6.10實施例11517β-N-1-(4-甲氧基苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物115)熔點160℃元素分析C31H42N2O3·H2O計算值C，73.19;H，8.72;N，5.51實測值C，73.26;H，8.67;N，5.46實施例11617β-N-(2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物116)熔點142-146℃元素分析C28H32N2O2F6計算值C，61.96;H，5.95;N，5.16實測值C，61.70;H，5.99;N，5.07實施例11717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物117)熔點118℃元素分析C31H41N2O2F3·3/4H2O計算值C，68.42;H，7.87;N，5.15實測值C，68.31;H，7.71;N，5.08
實施例11817β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物118)熔點168-176℃元素分析C34H50N2O2·1/2H2O計算值C，77.37;H，9.74;N，5.31實測值C，77.32;H，9.74;N，5.28實施例11917β-N-(2，5-二乙氧基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物117)熔點277-279℃元素分析C29H40N2O4·1/4H2O計算值C，71.80;H，8.41;N，5.77實測值C，71.50;H，8.45;N，5.74實施例12017β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物120)熔點214-216℃元素分析C35H43N2O2Cl·1/2H2O計算值C，71.71;H，7.91;N，4.78實測值C，71.46;H，7.88;N，4.81實施例12117β-N-1-(4-叔丁基苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物121)
熔點222-232℃元素分析C34H48N2O2·3/4H2O計算值C，77.01;H，9.41;N，5.28實測值C，77.05;H，9.46;N，5.251-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環戊烷13C NMR(CDCl3)δ148.9、146.4、125.1、125.0、124.9、63.7、41.2、34.2、31.4、31.3、23.6。
實施例12217β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物122)熔點203℃元素分析C35H50N2O2計算值C，76.60;H，9.55;N，5.10實測值C，76.43;H，9.59;N，5.051-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環己烷13C NMR(CDCl3)δ148.8、146.8、125.0、124.6、53.4、39.2、34.2、31.2、25.7、22.4實施例12317β-N-(2-苯甲酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物123)熔點290-294℃元素分析C32H36N2O3·1/2H2O
計算值C，76.01;H，7.38;N，5.54實測值C，76.19;H，7.35;N，5.47實施例12417β-N-1-(3，4-亞甲二氧苯基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物124)熔點192℃元素分析C32H42N2O4·3/4H2O計算值C，72.22;H，8.24;N，5.26實測值C，72.01;H，8.25;N，5.141-氨基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)環己烷13C NMR(CDCl3)δ14.5、145.6、144.1、117.9、107.6、106.1、100.7、53.6、39.5、25.6、22.4。
實施例12517β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮(化合物125)熔點166℃高分辨質譜 C31H41N2O2Cl509.2935實測值509.2941實施例12617β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物126)熔點148-154℃元素分析C27H29N2O2ClF6
計算值C，57.48;H，5.19;N，4.98實測值C，57.43;H，5.21;N，4.91實施例12717β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物127)熔點174-178℃元素分析C30H38N2O2ClF3計算值C，65.37;H，6.95;N，5.08實測值C，65.49;H，7.01;N，5.05實施例12817β-N-(2-甲氧基-5-叔丁基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物128)熔點170-175℃元素分析C30H42N2O3·H2O計算值C，72.55;H，8.93;N，5.64實測值C，72.50;H，8.94;N，5.69實施例12917β-N-(2-氟-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物129)熔點167-170℃元素分析C26H30N2O2F4·3/4H2O計算值C，63.47;H，6.45;N，5.69實測值C，63.46;H，6.26;N，5.76
實施例13017β-N-(1-(4-聯苯基)-2，2-二乙基環丙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物130)熔點178-182℃元素分析C38H48N2O2計算值C，79.54;H，8.61;N，4.88實測值C，79.68;H，8.55;N，4.861-氨基-1-(1-(4-聯苯基)-2，2-二乙基)環丙烷13C NMR(CDCl3)δ144.6、140.9、139.1、128.8、128.7、127.1、127.0、46.9、33.2、25.6、24.1、22.3。
實施例13117β-N-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基環丙基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物131)熔點176-182℃元素分析C33H43N2O2F3·1/3H2O計算值C，70.44;H，7.82;N，4.98實測值C，70.44;H，7.83;N，4.971-氨基-1-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基)環丙烷13C NMR(CDCl3)δ149.5、149.5、129.7、128.8、128.4、126.1、126.0、125.5、125.5、125.4、125.3、122.5、46.9、33.4、25.6、24.3、22.2、11.5、10.4。
實施例13217β-N-3-(2-甲氧羰基-5-叔丁基)苯硫基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物132)熔點273-275℃元素分析C29H40N2O4S計算值C，67.94;H，7.86;N，5.46實測值C，67.67;H，7.90;N，5.42實施例13317β-N-(2-苯磺酰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物133)熔點175-180℃元素分析C31H36N2O4S·1/4H2O計算值C，69.31;H，6.84;N，5.22實測值C，69.16;H，7.01;N，5.15實施例13417β-N-(4-乙氧羰基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物134)熔點299-301℃元素分析C28H36N2O4·1/4H2O計算值C，71.69;H，7.84;N，5.97實測值C，71.74;H，7.83;N，5.98實施例13517β-N-(2-(4-叔丁基)苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物135)熔點185-189℃元素分析C36H43N2O4F3計算值C，72.95;H，7.31;N，4.73實測值C，72.84;H，7.36;N，4.65實施例13617β-N-1-(4-叔丁基苯基)環庚基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物136)熔點190-194℃元素分析C36H52N2O4·3/4H2O計算值C，77.27;H，9.65;N，5.00實測值C，77.44;H，9.66;N，5.011-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環庚烷13C NMR(CDCl3)δ148.7、148.2、125.0、124.7、57.3、42.9、34.2、31.2、29.7、23.1。
實施例13717β-N-(3-羧基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物137)熔點258-260℃元素分析C26H32N2O4HCl·5/4H2O計算值C，63.02;H，7.22;N，5.65實測值C，63.02;H，7.22;N，5.62
實施例13817β-N-1-(9-芴酮基)氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物138)熔點260-264℃元素分析C32H34N2O3·5/4H2O計算值C，74.32;H，7.11;N，5.42實測值C，74.49;H，7.12;N，5.38實施例13917β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物139)熔點158℃FAB質譜 C35H49N2O2Cl計算值565.2實測值565.2M+實施例14017β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物140)熔點＞300℃元素分析C35H43N2O2Cl·1/4H2O計算值C，74.58;H，7.78;N，4.97實測值C，74.27;H，7.80;N，4.97實施例14117β-N-(2-苯基)酰肼基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物141)
熔點193-195℃元素分析C25H33N3O2·H2O計算值C，70.56;H，8.29;N，9.87實測值C，70.17;H，8.26;N，9.87實施例14217β-N-(2-叔丁基氨基甲酰基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物142)熔點198-200℃元素分析C31H40N3O3F3計算值C，66.53;H，7.20;N，7.51實測值C，66.41;H，7.32;N，7.36實施例14317β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫噻喃基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物143)熔點197℃元素分析C34H48N2O2S·3/4H2O計算值C，72.62;H，8.87;N，4.98實測值C，72.46;H，8.97;N，4.994-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氫噻喃13C NMR(CDCl3)δ149.3、146.7、125.3、124.3、52.6、39.8、34.2、31.3、24.3。
實施例14417β-N-9-(4-叔丁基苯基)二環[3.3.1]壬基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物144)熔點＞260℃元素分析C38H54N2O2·5/4H2O計算值C，76.92;H，9.60;N，4.72實測值C，76.82;H，9.63;N，4.679-氨基-9-(4-叔丁基苯基)二環并[3.3.1]壬烷13C NMR(CDCl3)δ148.6、144.8、125.4、124.7、124.3、64.1、55.4、38.9、35.3、34.2、31.7、31.3、31.3、29.1、27.0、24.4、21.1、20.5。
實施例14517β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫吡喃基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物145)熔點181℃元素分析C34H48N2O3·3/4H2O計算值C，74.75;H，9.13;N，5.13實測值C，74.72;H，9.11;N，5.154-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氫吡喃13C NMR(CDCl3)δ149.4、146.5、125.3、124.3、64.1、51.2、38.9、31.3、22.4。
實施例14617β-N-1-(4-氯苯基)環己基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物146)
熔點184℃元素分析C31H41N2O2Cl計算值C，73.13;H，8.11;N，5.50實測值C，72.74;H，8.39;N，5.38實施例14717β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮(化合物147)熔點＞300℃元素分析C39H52N2O2計算值C，78.22;H，9.09;N，4.68實測值C，77.98;H，8.99;N，4.65實施例14817β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨基甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮(化合物148)FAB質譜 C30H38N2O2Cl2計算值529.55實測值529.3M+實施例149藥物制劑(A).經皮類型-1000個斑貼成份 量活性化合物 40g硅氧烷液體 450g膠態二氧化硅 25g
將硅氧烷液體和活性化合物一起混合，加入膠態二氧化硅增加粘度。然后所得物質裝藥入隨后熱封的由下列組成的聚合物分層薄片中聚酯釋放襯，由硅氧烷或丙烯酸聚合物組成的皮膚接觸粘合劑，聚烯烴(如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯)控制膜，由多層聚酯制成的不透性阻止膜。然后將所得的分層薄片切成10平方厘米的斑貼。
(B)口服片劑-1000個片劑成份 量活性化合物 20g淀粉 20g硬脂酸鎂 1g將活性化合物和淀粉用水造粒，然后干燥，再將硬脂酸鎂加到干燥的顆粒中，完全混合混合物，將混合的混合物壓制成片。
(C)栓劑-1000個栓劑成份 量活性化合物 25g水楊酸可可堿鈉 250gWitepsol S55 1725g將非活性成份混合并熔化，然后將活性化合物分散于熔融的混合物中，倒入模內，使其冷卻。
(D)注射液-1000個安瓿成份 量活性化合物 5g緩沖劑 q.s.
丙二醇 400mg注射水 600ml在大約50℃下，將活性化合物和緩沖劑溶于丙二醇中，然后攪拌下加入注射水，將所得溶液過濾，并裝入安瓿中，密封并通過高壓滅菌。
(E)膠囊-1000個膠囊成份 量活性化合物 20g乳糖 450g硬脂酸鎂 5g將細顆粒的活性化合物與乳糖和硬脂酸混合，然后裝入明膠膠囊中。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1和R2i)獨立地為氫或低級烷基，而R1和R2所連的碳原子之間的鍵為單或雙鍵，或ii)一起為-CH2-形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵；R3為氫，-Alk1-H(被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基，低級環烷基-低級烷基，鹵原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7；或-(Alk1)n-OR7；其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基；R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7；X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，p和q獨立地為0或1；和，i)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5，COR5，-(Alk2)-NR5，CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15；其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5和R5′獨立地為氫，-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低級亞烷基(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H基取代))，金剛烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低級環烷基)-Ar2或(低級環烷基)Ar3；其中Ar2為6至14個碳原子的碳環芳香基(獨立地任意被一個或多個下列取代基取代-Alk2-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)，-(Alk1)nCOR7，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低級環烷基，低級烷氧基，-(Alk1)n-Ar1(任意地被一個或多個-Alk1-H或鹵原子取代)，亞甲二氧基，亞乙二氧基，嗎啉代，硫代嗎啉代，氰基，硝基或鹵原子)；其中R16為-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基(獨立地被一個或多個鹵原子，或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1獨立地被一個或多個，低級烷氧基，氰基，鹵原子或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)任意取代)；Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為0，N或S，的芳香基，(獨立地被一個或多個-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)，低級環烷基、低級烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或鹵原子任意取代)；R14和R15為a)獨立地為，羥基、氫、-Alk2-H、低級烷氧基、-(Alk1)n-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-芴酮基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基(被一個或多個-Alk1-H任意取代)，-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子，氰基、環烷基、環烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3或飽和的C4-18雙環或C3-11飽和環，任意地含有氧或硫原子(所說的環獨立地被一個或多個氰基，R16、Ar2、Ar3任意取代)；b)亞烷基(被一個或多個R7基團任意取代，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H)-；條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-C0-硫代吡啶基時R5為氫，-Alk1-H，低級環烷基，或金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基；或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基；或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15；ⅲ)y和Z一起為=O，=CH-(Alk1)n-COR5，=CH-(Alk1)n-CO2R5或=CH-(Alk1)n-CONR14R15；R6為，氫或甲基。
2.權利要求1的化合物，其為式(1A)，(1B)，(1C)或(1D)的化合物
3.如權利要求1或2的化合物，其中R3為氫，鹵素，低級烷基，低級環烷基或低級環烷基-低級烷基。
4.如權利要求3中所要求的化合物，其中R3為氫，鹵素或低級烷基。
5.如權利要求1或2的化合物，其中R3為甲基、乙基、氰基、碘、溴、氯或二甲氨基甲基。
6.如前面權利要求任一個所要求的化合物，其中R4為氫，低級烷基，低級環烷基或低級環烷基-低級烷基。
7.如權利要求6所要求的化合物，其中R4為氫或低級烷基。
8.如權利要求1至5任一權利要求所要求的化合物，其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基己基、3-羥基丙基、丙烯基、亞甲基環丙基、芐基、2-甲氧乙基、2-乙酸、3-丙酸、5-戊酸、6-己酸、5-戊酸甲酯、6-己酸乙酯、3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基和4-鄰苯二甲酰氨基丙基。
9.根據前面權利要求任一權利要求的化合物，其中X為-CH2-。
10.如前面權利要求任一權利要求中所要求的化合物，其中y為氫而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)-NR5CONR14R15，或-(Alk2)n-CONR5CONR14R15
11.如權利要求10所要求的化合物，其中Z為-COR5，-CONR14R15，CH2OCO2R5，CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15。
12.如權利要求11所要求的化合物，其中Z為-CONR14R15。
13.如前面任權利要求所要求的化合物，其中Ar1為苯基。
14.如前面任權利要求所要求的化合物，其中Ar2為獨立地被一個或多個-Alk2-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，-OR16、-S(O)rR7、Ar1、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基、硝基或鹵原子任意取代的苯基。
15.如前面任權利要求所要求的化合物，其中R14為氫或羥基，而R15為氫、低級環烷基(獨立地被一個或多個R7或Ar2基團任意取代)、-(Alk1)-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基，-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基、-Alk1-H(獨立地被一個或多個低級環烷基，SR5、OR5、Ar2或Ar3基任意取代)，Ar2或Ar3;或R14和R15為碳原子，任意地被一個或多個R7基取代，與所鍵連的氮一起形成5至7個原子的雜環基
其中Het代表-CH2-。
16.如前面任一權利要求所要求的化合物，其中Ar3為五或六個環原子，其中至少一個為O，N或S，獨立地被一個或多個Alk1H基任意取代的芳香基。
17.如前面任權利要求所要求的化合物，其中Ar3為任意取代的吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
18.如前面任一權利要求所要求的化合物，其中R5為氫，獨立地任意被一個或多個Ar2基取代的低級烷基，(低級烷基)n-低級環烷基，
基，金剛烷基、降冰片基或Ar2。
19.如權利要求1至11或13至18任一權利要求所要求的化合物，其中Z為-COR5。
20.如權利要求19所要求的化合物，其為17β-(1-氧代-2-環己基乙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2，4-二氟苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(4-異丙氧基苯基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-(1-氧代-1-(2-降冰片基)甲基)-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮或其藥理上可接受的鹽。
21.如權利要求1至18任一權利要求所要求的化合物，其中Z是-CONR14R15，R14為氫和R15為Ar2或C3-11飽和環，任意地含有一個氧或一個硫原子，(獨立地被一個或多個R7或Ar2基任意取代)。
22.如前面任一權利要求所要求的化合物，其中R15為式Ar2a基團
其中Ra和Rb獨立地為氫，低級烷基、三氟甲基、鹵原子或苯基(任意地被一個或多個鹵原子或支鏈C4-7烷基取代)而Rc為氫或一個或多個鹵原子，或R15為C3-11飽和環，任意地含有一個氧或硫原子，且被式Ar2a基團取代。
23.如權利要求22所要求的化合物，其中Ar2a為式Ar2aa基團
其中Raa為支鏈C4-7烷基，三氟甲基或任意地被一個或多個鹵原子取代的苯基;Rba和Rca中的一個為支鏈C4-7烷基、三氟甲基、鹵原子或任意地被一個或多個鹵原子取代的苯基，而另一個為氫或鹵原子;而Rda為氫或鹵原子。
24.如權利要求1所要求的化合物，其為17β-N-((2，6-二異丙基)苯基)氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二甲基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3，5-二氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-3-氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，4，6-三氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-6-甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二溴-4-氯)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-溴)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-溴-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-氯-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-氰基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-甲苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-4-氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-硝基-4-叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-(0-苯基)-5-(1，1-二甲基)丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-乙磺酰基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(3，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-((2，6-二異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-1，4-二烯-3-酮17β-N-((2，6-二異丙基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-1，4-二烯-3-酮17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氟苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-甲氧基苯基)環戊基-氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-雙(三氟甲基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氟-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氟-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環庚基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-叔丁基苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2，6-二乙基-4-(4-氯苯基))苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫硫代吡喃氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-9-(4-叔丁基苯基)二環[3.3.1]壬基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氫吡喃基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-甲基-4-烯-3-酮17β-N-1-(4-氯苯基)環己基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮或17β-N-1-(4-氯苯基)環戊基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-氯-4-烯-3-酮和其藥學上可接受的鹽。
25.17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨甲酰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮或其藥學上可接受的鹽。
26.式(Ⅰ)化合物
R1和R2ⅰ)獨立地為氫或低級烷基，而R1和R2所連的碳原子之間的鍵為單或雙鍵，或ⅱ)一起為-CH2-形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵;R3為氫或低級烷基;y為氫;而Z為-COR5，-CONR14R15，-CH2OCO2R5，-CH2OCOR5，-CH2NR5′COR5，-CONR5NR14R15，-CH2NR5CONR14R15或-CONR5CONR14R15;其中R5和R5′獨立地為氫、獨立地任意被一個或多個Ar2基取代的低級烷基，(低級烷基)n-低級環烷基、
基、金剛烷基、降冰片基或Ar2;Alk2為獨立地被一個或多個Alk-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代)，-OR16，-S(O)rR7、苯基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基、硝基或鹵原子任意取代的苯基;Alk為低級亞烷基、低級亞烯基或低級亞炔基;n為0或1;r為0、1或2;R7為Alk-H、-(Alk)n-苯基或低級環烷基;R16為Alk-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代);低級環烷基(獨立地被一個或多個鹵原子或-Alk-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)取代)或-(Alk)n-苯基(其中苯基獨立地由一個或多個低級烷氧基、氰基、鹵原子或-Alk-H基(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)取代);R14為氫或羥基，而R15為氫，低級環烷基(獨立地任意被一個或多個R7或Ar2基取代)、-(Alk)-金剛烷基、-(Alk)n-桃金娘烷基、-(Alk)n-降冰片基、-(Alk)n-芴基、-(Alk)n-2，3-二氫茚基、-Alk-H(獨立地任意被一個或多個低級環烷基、SR5、OR5、Ar2或Ar3基取代)、Ar2或Ar3、或R14和R15與所連的氮原子一起形成任意地由一個或多個R7基任意取代的吡咯烷基、哌啶基、或全氫吖庚因環;Ar3為獨立地任意由一個或多個Alk-H基取代的吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基;條件是當Z為COR5時，R5為取代的低級烷基、低級烷基低級環烷基、
基、降冰片基或Ar2;當Z為CONR14R15時，R15為氫、-Alk-H、低級環烷基、低級烷氧基、金剛烷基、苯基、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk)n-降冰片基、R14為羥基;和當Z為CONR14R15時，R14和R15與所連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫化吖庚因環，所說的環被一個或多個低級烯基、低級炔基、-(Alk)n-苯基或低級環烷基取代;和其藥學上可接受的鹽。
27.式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1和R2ⅰ)獨立地為氫或低級烷基，而R1和R2所連的碳原子之間的鍵為單或雙鍵，或ⅱ)一起為-CH2-形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵;R3為氫，-Alk1-H，被一個或多個鹵原子任意取代的-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基-低級烷基，鹵原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，或-(Alk1)n-OR7;其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基;R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，p和q獨立地為0或1;y和Z為ⅰ)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5COR5，-(Alk2)-NR5CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)-nCONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，(-Alk2-)NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5為氫，-Alk1-H，-(Alk1)n-(低級環烷基)，金剛烷基、-(Alk1)n-Ar2，-(Alk1)n-Ar3，(低級環烷基)nAr2，(低級環烷基)nAr3或獨立地被一個或多個CO2H，CO2R7，Ar2或Ar3基團任意取代的-Alk1-;其中Ar2為6至14個碳環原子的芳香基，任意地被一個或多個Alk1，被一個或多個鹵原子取代的Alk1、-(Alk1)n-OH、-(Alk1)n-OR7、-(Alk1)n-CO2H、-(Alk1)n-CO2R7、S(O)rR7或NR8R9，低級環烷基、低級烷氧基、-(Alk1)n-Ar1、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氰基或鹵原子取代;Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為O，N或S的芳香基，任意地被一個或多個Alk1、低級環烷基、低級烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或鹵原子取代;R14和R15為，a)獨立地，氫或-Adk2-H，低級環烷基、低級烷氧基、金剛烷基、-(Alk1)n-降冰片基、Ar2、Ar3、獨立地被一個或多個SR5、COR5、CONR5R7、NR5COR5、NR5CO2R5、NR5CONHR5、CO2R5、OR5、Ar2或Ar3基取代的-Alk1-，-(Alk1)n-芴基，或-(Alk1)n-2，3-二氫茚基;或b)任意地被一個或多個低級烷基取代的碳原子，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基;
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1))-;條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時R5為氫、-Alk1-H、低級環烷基、-(Alk1)n-Ar1、金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5COR5、NRR5CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;ⅲ)y和Z一起為＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;R6為，氫或甲基。
28.式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1和R2ⅰ)獨立地為氫或低級烷基而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單或雙鍵，或ⅱ)一起為-CH2-基形成環丙烷環，而R1和R2所連的碳原子間的鍵為單鍵;R3為氫，-Alk1-H(被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基，低級環烷基-低級烷基，鹵原子，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-CN，-(Alk1)-OH，-(Alk1)n-COR7;或-(Alk1)n-OR7;其中Alk1為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，n為0或1，r為0，1或2，R7為-Alk1-H，-(Alk1)n-Ar1或低級環烷基，R8和R9獨立地為氫，-Alk1-H或低級環烷基，Ar1為6至14個碳的碳環芳基;R4為，氫，-Alk1-H，低級環烷基，低級環烷基低級烷基，-(Alk1)n-S(O)rR7，-(Alk1)n-鄰苯二甲酰亞胺基，-(Alk1)CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，-(Alk1)n-COR7，-(Alk1)n-Ar1，-(Alk1)n-CONR8R9，-(Alk1)n-NR8R9，-(Alk1)n-OH或-(Alk1)n-OR7;X為
其中R10，R11，R12和R13獨立地為氫或低級烷基，p和q獨立地為0或1;和，ⅰ)y為氫或羥基而Z為-(Alk2)n-COR5，-(Alk2)n-CO2R5，-(Alk2)n-COSR5，-(Alk2)n-CONR14R15，-(Alk2)-OCO2R5，-(Alk2)-OCOR5，-(Alk2)-OCONR14R15，-(Alk2)-OR5，-(Alk2)-NR5′COR5，-(Alk2)-NR5′CO2R5，-(Alk2)-NR5CONR14R15，-(Alk2)n-CONR5NR14R15，-(Alk2)n-CONR5CONR14R15，-(Alk2)-NR5CSNR14R15或-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;其中Alk2為(C1-12)亞烷基，(C2-12)亞烯基或(C2-12)亞炔基，R5和R5′獨立地為氫，-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個CO2H，CO2R7，Ar2，Ar3或氰基取代)-(Alk1)n-(低級環烷基(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H基取代))，金剛烷基，降冰片基，Ar2，Ar3，(低級亞烷基)-Ar2或(低級亞烷基)-Ar3;其中Ar2為6至14個碳環原子的碳環芳香基(獨立地任意被一個或多個下列取代基取代-Alk2-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)，-(Alk1)n-OH，-(Alk1)n-OR16，-(Alk1)n-Ar3，-(Alk1)n-CO2H，-(Alk1)n-CO2R7，S(O)rR7，NR8S(O)rR16，NR8R9，CONR8R9，低級亞烷基，低級烷氧基，-(Alk1)n-Ar1，亞甲二氧基，亞乙二氧基，嗎啉代，硫代嗎啉代氰基，硝基或鹵原子);其中R16為-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子任意取代)，低級環烷基(獨立地被一個或多個鹵原子，或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子)任意取代)或-(Alk1)n-Ar1(其中Ar1獨立地被一個或多個，低級烷氧基，氰基，鹵原子或-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子任意取代))任意取代);Ar3為5至14個環原子，至少其中一個為0，N或S，的芳香基，(獨立地任意被一個或多個-Alk1-H(獨立地任意被一個或多個鹵原子取代)，低級環烷基、低級烷氧基、CO2H、CO2R7、-(Alk1)n-Ar1，氰基或鹵原子任意取代);R14和R15為，a)獨立地為，羥基、氫、-Alk2-H、低級環烷基(任意地獨立地被一個或多個氰基，R16、Ar2、Ar3取代)低級烷氧基、-(Alk1)n-金剛烷基、-(Alk1)n-桃金娘烷基、-(Alk1)n-降冰片基、-(Alk1)n-芴基、-(Alk1)n-2，3-二氫茚基、-Alk1-H(獨立地被一個或多個鹵原子，氰基、環烷基、SR5、COR5、CONR5R7、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5′CONHR5，CO2R5、OR5、Ar2或Ar3任意取代)，Ar2或Ar3b)亞烷基(被一個或多個R7基團任意取代，與所連的氮原子一起形成4至8個原子的雜環基)
其中Het代表-O-，-CH2，-S(O)r-，-(NH)-或-(N(Alk1-H))-;條件是當Z為-(Alk2)n-COR5、-(Alk2)n-CO2R5或-(Alk2)n-CO-硫代吡啶基時R5為氫，-Alk1-H，低級亞烷基，-(Alk1)n-Ar1，金剛烷基或當Z為-(Alk2)n-CONR14R15時，R14和R15為a)獨立地，氫、-Alk2-H，低級環烷基，低級烷氧基，金剛烷基、-Ar1、芐基、二苯甲基、三苯甲基或-(Alk1)n-降冰片基;或b)碳原子，任意地被一個或多個低級烷基取代，與所連氮原子一起形成如前定義的4至8個原子的雜環，y為羥基;或ⅱ)y為氫而Z為OR5、OCOR5、OCONR14R15、NR5′COR5、NR5′CO2R5、NR5CONR14R15或NR5CSR14R15;ⅲ)y和Z一起為＝O，＝CH-(Alk1)n-COR5，＝CH-(Alk1)n-CO2R5或＝CH-(Alk1)n-CONR14R15;R6為，氫或甲基。
29.式HNR14R15的中間體，其中R14為氫而R15為Ar2a或被式Ar2a(其中Ar2a如權利要求22定義)取代的環烷基。
30.選自下面的化合物2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺1-氨基-1-(4-氟苯基)環戊烷，1-氨基-1-(4-三氟甲基苯基)環戊烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環戊烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環己烷，1-氨基-1-(3，4-亞甲二氧苯基)環己烷，1-氨基-1-(1-(4-聯苯基)-2，2-二乙基)環丙烷，1-氨基-1-(1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基)環丙烷，1-氨基-1-(4-叔丁基苯基)環庚烷，4-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氫硫代吡喃，9-氨基-9-(4-叔丁基苯基)二環[3，3，1]壬烷或4-氨基-4-(4-叔丁基苯基)四氫吡喃或其鹽。
31.含有權利要求1至28任一權利要求所要求的式(Ⅰ)化合物與藥學上可接受的載體的藥物組合物。
32.抑制睪甾酮-5α-還原酶的方法，包括用權利要求1至28的任一權利要求所要求的式(Ⅰ)化合物接觸睪甾酮-5α-還原酶。
33.治療雄性激素應答或傳導的疾病的方法，包括對需要這種治療的患者聯合施用有效量的如權利要求1至28所要求的式(Ⅰ)化合物。
34.治療雄激素應答或傳導的疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的權利要求1至28所要求的式(Ⅰ)化合物與抗雄性激素物質。
35.治療雄激素應答或傳導的疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的權利要求1至28任一項所要求的式(Ⅰ)化合物與α1腎上腺素能受體阻斷劑。
36.治療雄激素應答或傳導的疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的如權利要求1至28任一項所要求的式(Ⅰ)化合物與抗雌性激素物質。
37.如權利要求33至36任一權利要求所要求的治療方法，其中雄性激素應答或傳導的疾病為良性前列腺肥大，前列腺炎，前列腺癌，粉刺，男式禿發和多毛癥。
38.如權利要求1至28任一權利要求所要求的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽在制備用于治療或預防雄性激素應答或傳導的疾病的醫藥上的用途。
39.制備如權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括(A)式(Ⅸ)化合物
其中JO為羥基或被保護的羥基，與氧化劑反應;或(B)為制備其中X為-CH2CH2-的式(Ⅰ)化合物，式(ⅩⅤ)化合物
與還原劑反應，如果必須和/或需要，使這樣獲得的化合物進行一步或多步進一步反應，包括(ⅰ)將產生的式(Ⅰ)化合物或其鹽或保護的衍生物轉化為另外的式(Ⅰ)化合物;和/或(ⅱ)脫去任何保護基;和/或(ⅲ)將式(Ⅰ)化合物轉化為其藥學上可接受的鹽。
40.如權利要求39所要求的方法，其中JO為被保護的羥基的式(Ⅸ)化合物被去保護然后用適當氧化劑氧化得到其中R4為氫的式(Ⅰ)化合物。
41.如權利要求40所要求的方法，其中氧化劑為Jones試劑。
42.如權利要求39所要求的方法，其中JO為被保護的羥基的式(Ⅸ)化合物用酰化劑處理，脫保護然后用合適的氧化劑氧化得到其中R4為酰基的式(Ⅰ)化合物。
43.如權利要求42所要求的方法，其中氧化劑為重鉻酸吡啶鎓。
44.如權利要求39所要求的方法，其中式(ⅩⅤ)的化合物與三苯基膦反應得到其中X為-CH2CH2-的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發明涉及某些式(I)的取代的17β-取代的羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮和其藥學上可接受的鹽，這些化合物的制備，醫用和藥物制劑。
文檔編號C07J3/00GK1095383SQ9311991
公開日1994年11月23日 申請日期1993年12月18日 優先權日1992年12月18日
發明者R·C·安德魯, C·M·克里布斯, S·V·弗賴伊, C·D·哈夫納, P·R·馬洛尼 申請人:格拉克索有限公司