專利名稱：治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備新的〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑的方法，并涉及它們用作免疫調節劑的治療活性。
在美國專利4268516中公開了一些能夠抑制哺乳動物體內免疫反應的化合物。這些化合物是一小組1，2，3，4-四氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮和2，3-二氫〔1〕苯并噻喃并〔4，3-C〕吡唑-3-酮化合物，分別是結構A和B。
其中n是整數0至2;R是苯基;被氯、溴、氟、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基單取代的苯基;或被氯雙取代的苯基;X是氫或氯。
本發明涉及式Ⅰ的化合物
其中R1表示氫或與R2一起表示一個鍵;R2與R1和R3中的一個一起表示一個鍵;R3與R2和R4中的一個一起表示一個鍵;R4表示氫或與R3一起表示一個鍵;R5表示氫或甲基;R6表示氫，鹵素，一個C2～6烷酰基，一個C2～6烷氧基羰基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基，或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基;R7表示氫、鹵素、三氟甲基、甲氧基，一個C1～6烷基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基;R8表示氫、鹵素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，分別表示鹵素;或者R9表示氫，R10表示氫、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基，一個C2～6烷酰氧基，一個C1～6烷基或C1～6烷氧基。現已發現這些化合物具有免疫調節活性。
在“Tetrahedron Letters”(1987，Vol.28，No.43 PP5165～5168)中描述了一個式Ⅰ化合物，其中的R1和R2表示一個鍵，R3和R4表示一個鍵，R5、R6、R7、R8、R9和R10每個表示氫。但是這篇文獻公開的是該化合物的非藥物活性。
本發明方法提供了新的式Ⅰ化合物，其中R1表示氫或與R2一起表示一個鍵;R2與R1和R3中的一個一起表示一個鍵;R3與R2和R4中一個一起表示一個鍵;R4表示氫或與R3一起表示一個鍵;R5表示氫或甲基;R6表示氫、鹵素、一個C2～6烷酰基，一個C2～6烷氧基羰基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基或R5和R6與它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基;R7表示氫、鹵素、三氟甲基、甲氧基，一個C1～6烷基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基;R8表示氫，鹵素或三氟甲基;R9和R10可以相同或不同，各自表示鹵素;或R9表示氫，R10表示氫，鹵素、三氟甲基、羥基、硝基，一個C2～6烷酰氧基，一個C1～6烷基或一個C1～6烷氧基，假如當R1和R2表示一個鍵，R3和R4表示一個鍵，R6、R7、R8、R9和R10分別表示氫時，R5不是氫。
應認識到含有3個或更多個碳原子鏈的基團可以是直鏈的或支鏈的，例如丙基包括正-丙基和異丙基，丁基包括正-丁基，仲-丁基異丁基和叔-丁基。術語“鹵素”包括氟、氯或溴。
較優選的一組式Ⅰ化合物，其中的R1和R2表示一個鍵，R3和R4表示一個鍵，由式Ⅱ表示
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10定義如上。
進一步優選的一組式Ⅰ化合物，其中的R1表示氫，R2和R3表示一個鍵，R4表示氫，由式Ⅲ或其互變異構體表示
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10定義如上。
在式Ⅰ的化合物中，當R5表示甲基時，R6最好表示一個取代基而不是氫，例如一個C1～6烷氧羰基。在優選的式Ⅰ化合物中，R5表示氫或與R6和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基。最優選的是R5表示氫。
優選的R6表示氫、鹵素，一個C2～4烷酰基(例如乙酰基(acetyl)，乙酰基(ethanoyl)或丙酰基)，一個C2～6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)，一個C1～4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基或丙硫基)，一個C1～4烷基亞硫酰基(例如甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基或丙基亞硫酰基)，一個C1～4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基，乙基磺酰基或丙基磺酰基)，氨基甲酰基、羧基或者R6與R5和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基。在進一步優選的一組化合物中，R6表示氫，一個C2～6烷氧羰基，一個C1～4烷硫基，一個C1～4烷基亞硫酰基，一個C1～4烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基或者R6與R5和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基，尤其是氫或一個C2～6烷氧羰基。最優選的R6表示氫、氯、溴、乙酰基，一個C2～4烷氧羰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫酰基、甲基磺酰基、氨基甲酰基或羧基，或R6與R5和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基。特別優選的是其中的R6表示氫，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或甲硫基，尤其是氫或C2～4的烷氧羰基，例如丙氧羰基(即正-丙氧羰基和異丙氧羰基)的化合物。
適宜的R7表示氫、鹵素、三氟甲基，一個C1～6烷基，優選的是一個C1～4烷基(例如甲基、乙基或丙基)，一個C1～6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)或一個C1～6烷基亞硫酰基(例如甲基亞硫酰基或乙基亞硫酰基)。在優選的式Ⅰ化合物中，R7表示氫、氟、氯、三氟甲基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基。較優選的R7表示氫，氟，氯，三氟甲基，一個C1～4烷硫基或一個C1～4烷基亞硫酰基。最優選的是R7表示氫，氟，氯，三氟甲基，甲硫基或甲基亞硫酰基。特別優選的式Ⅰ化合物是那些其中的R7表示氟，氯，三氟甲基或甲硫基，稱心的是氟，氯或三氟甲基，尤其是氟或氯的化合物。
在優選的式Ⅰ化合物中，R8表示氫，氟或氯，較優選的是氫或氯，最優選的是氫。
取代基R9和R10可以在苯并環的任何位置上，即苯并環的位置6-，7-，8-，和/或9-上。因此在此指定的每個R9和R10取代基應該被認為是指定在每個位置上的。
在優選的式Ⅰ化合物中，R9表示氫。
適宜的R10表示氫，氟，三氟甲基，羥基，硝基，一個C2～6烷酰氧基(尤其是在苯并環的位置8-或9-)一個C1～6烷基(尤其是在苯并環的位置8-或9-)或一個C1～6烷氧基(尤其是在苯并環的位置9-)。按照上文的規定，R10可以在6-位上，尤其對于取代基6-氟。6-羥基或6-甲氧基。7-位上也可以帶一個取代基，如7-氟或7-羥基。在優選的式Ⅰ化合物中，R10位于苯并環的位置8-或9-上，表示氫，氟，三氟甲基，羥基，硝基，一個C2～6烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或戊酰氧基)或一個C1～4烷基(例如甲基，乙基或丙基)。優選的R10還表示C1～6烷氧基，位于苯并環的9-位上(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)，較優選的是C1～4烷氧基。較優選的R10表示氫，氟，羥基或硝基，且C2～6烷酰氧基也適宜。最優選的R10表示氫，氟，羥基，一個C2～4烷酰氧基，或R10表示一個C1～4烷氧基，位于苯并環的9-位上。在特別優選的化合物中，R10表示氫，氟或一個C2～4烷酰氧基，位于苯并環的8-位上，或表示羥基或一個C1～4烷氧基，位于苯并環的9-位上，例如9-乙氧基。尤其優選的是其中的R10表示氫或8-氟的化合物。
根據本發明，一組優選的化合物是那些其中R1表示氫或與R2一起表示一個鍵;R2與R1和R3中的一個一起表示一個鍵;R3與R2和R4中的一個一起表示一個鍵;R4表示氫或與R3一起表示一個鍵;R5表示氫;R6表示氫，鹵素，一個C2～6烷酰基，一個C2～6烷氧碳基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基，或R6與R5和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基;R7表示氫，氟，氯，三氟甲基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基;R8表示氫或氯;R9和R10各自表示氟，或R9表示氫，而R10是一個取代基，位于苯并環的8-或9-位上，表示氫，氟，三氟甲基，羥基，硝基，一個C2～6烷酰氧基，一個C1～6烷基，或R10表示一個C1～6烷氧基，位于苯并環的9-位上的化合物。
較優選的一組式Ⅰ化合物是那些其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9如上面最后一段所述，R6表示氫，一個C2～6烷氧碳基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基或R6與R5和它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基;R10是一個取代基，位于苯并環的8-或9-位上，表示氫，氟，三氟甲基，羥基，硝基，一個C1～6烷基，或R10表示一個C1～6烷氧基，位于苯并環的9-位上的化合物。
在式Ⅱ化合物中，取代基R5，R6，R7，R8，R9和R10可以定義如上。在一組優選的表示為式Ⅱ的化合物中，R5表示氫，R6表示氫，甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，異丙氧羰基或甲硫基，R7表示氟，氯，溴，三氟甲基或甲硫基，尤其是氟，氯或三氟甲基，R8表示氫或氯，R9表示氫，R10表示氫，9-羥基，9-乙氧基，8-丙酰氧基或8-氟。
在式Ⅲ化合物中，取代基R5，R6，R7，R8，R9和R10可以定義如上。在一組優選的表示為式Ⅲ的化合物，R5和R6各自表示氫，R7表示氫或氯，R8表示氫或氯，R9和R10各自表示氫。
式Ⅰ化合物可以含有一個或多個手性中心并以不同的旋光活性形式存在。當式Ⅰ化合物含有一個手性中心時，化合物以兩個對映體形式存在，本發明包括兩種對映體和對應體的混合物。對映體可以采用現有技術中已知的方法進行拆分，例如通過高效液相色譜，在一種手性載體上，例如在帶有一個結合手性配位體的硅石上進行拆分。下列式Ⅰ化合物以(R)-和(S)-對映體的形式存在，例如2-(4-氯代苯基)-α-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯2-(4-氯代苯基)-4-甲基亞硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮當式Ⅰ化合物含有多于一個的手性中心時，化合物可以以非對映異構形式存在。本發明包括每一種非對映異構體和非對映異構體的混合物。非對映異構體可通過現有技術中已知的方法，例如通過結晶作用，跟著再拆分使它們分離。
在治療用途中，活性化合物可以口服，直腸，非腸道或局部形式用藥，最好是口服或局部用藥。因此，治療組合物可以取任何已知的口服，直腸，非腸道或局部用藥的藥物組合物形式。適用于這種組合物的藥學上可接受的載體是藥學領域中所熟知的。
口服用藥的組合物是優選的組合物，對于這種用藥，這些是已知的藥用形式，例如片劑，膠囊，糖漿，和水性或油性懸浮液。
式Ⅰ化合物是免疫調節試劑，一般表現為免疫抑制劑，但處在一些疾病狀態下，有些化合物可以顯示出免疫刺激活性。根據本發明，這些化合物可用于治療因畸變免疫反應而產生的疾病。因此含有治療有效量的式Ⅰ化合物的藥物組合物可用于治療與免疫學有關的疾病，例如組織排異，如腎排異;自體免疫疾病，如類風濕性關節炎和全身性紅斑狼瘡;皮膚病，如接觸性過敏，濕疹和牛皮癬;以及瘤形成，如黑瘤。
在這種治療中，每天施用的式Ⅰ化合物的量應是有效治療量，一般在0.1～2000mg范圍內，最好是1～500mg。
現在將描述式Ⅰ化合物的制備方法。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過氧化用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物來制備，例如通過與氯醌進行反應。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過式Ⅳ化合物或其互變異構體與式Ⅴ(a)的原酸酯或式Ⅴ(b)的硫代原酸酯反應制備。
其中y表示一個C1～4烷基或一個芐基。例如通過在50～200℃下加熱。或者，用式Ⅱ表示的其中的R6表示一個C2～6烷酰基的式Ⅰ化合物可以通過式Ⅳ化合物與一個2，2，6-三(C1～6烷基)-4H-1，3-二氧-5-烯-4-酮反應來制備，其中的C1～6烷基可以相同或不同，例如通過在一有機液體中在50～200℃下加熱。
用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物可以通過式Ⅵ化合物與一種堿，如哌啶，在一適當溶劑中，如乙醇中進行反應來制備。
其中R11表示氫，或其互變異構體，或其中R11表示基團COR13其中R13表示氫，一個芐基或一個C1～4烷基，以及R12表示COCHR5R6。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通過還原用式Ⅱ表示的式Ⅰ化合物來制備，例如通過與硼氫化鈉反應。
用式Ⅲ表示的式Ⅰ化合物可以通過式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物進行反應來制備。
其中R14表示一個C1～4烷基或一個芐基，
例如通過在一有機液體中，如甲苯，在50～200℃下加熱。
式Ⅳ化合物可以通過式Ⅸ化合物與式Ⅷ化合物進行反應來制備，
例如通過在一有機液體中，如甲苯，在50～200℃下加熱。最好使用超過化學計算量的式Ⅶ化合物。
式Ⅳ化合物可以通過式Ⅹ化合物與一種酸，如鹽酸，或與一種堿，如氫氧化鈉溶液，進行反應來制備。
式Ⅴ(a)化合物可以通過式R5R6CHCN表示的化合物與式YOH表示的醇，在有一無水酸，如氯化氫的存在下反應來制備，先得到式R5R6CHC(＝NH)OY表示的化合物，是它們的酸性鹽，例如鹽酸鹽，然后它再進一步與式YOH的醇反應。
式Ⅴ(b)的化合物可以從式R5R6CHCOCL表示的化合物，通過與式YSH表示的硫醇，在有一路易斯酸，如氯化鋅的存在下進行反應來制備。
其中的R11表示COR13和R12表示COCHR6R5的式Ⅵ化合物可以通過其中的R11表示COR13和R12表示氫的式Ⅵ化合物的酰化作用來制備，例如通過與一個酰基鹵，如式R5R6CHCOCL，進行反應。
其中的R11表示COR13和R12表示氫的式Ⅵ化合物可以通過式Ⅳ化合物的酰化作用來制備，例如通過與一種式(R13CO)2O表示的酸酐，在有相應酸的鹽(如鈉鹽)的存在下進行反應。
其中的R11和R12相同，并表示R5R6CHCO的式Ⅵ化合物可以通過式Ⅳ化合物的酰化作用來制備，例如通過使用式(R5R6CHCO)2O表示酸酐，并存在有相應酸的鹽(如鈉鹽)。
其中的R12表示COCHR6R5和R11表示氫的式Ⅵ化合物，或其互變異構體可以通過其中的R11表示COR13和R12表示COCHR5R6的式Ⅵ化合物與一種堿，如哌啶，在一適當溶劑，如乙醇中進行反應來制備。
式Ⅶ化合物可以通過式Ⅺ化合物的烷基化作用或環烷基化作用來制備，
例如通過與二烷基銅鋰反應。
式Ⅷ化合物可以通過現有技術中的已知方法制備。
式Ⅸ化合物可以通過式Ⅻ化合物，其中R15表示氫，與丙二酸，在有一種酰氯，如磷酰氯，和一種路易斯酸，如氯化鋅，的存在下進行反應來制備。
式Ⅸ化合物可以通過其中的R15表示乙酰基的式Ⅻ化合物與其中的y表示C1～4烷基或芐基的式(YO)2CO表示的二烷基碳酸酯進行反應來制備，例如，與二甲基碳酸酯，在有堿如氫化鈉的存在下進行反應。
式Ⅹ化合物可以通過Ⅸ化合物與式Ⅷ的肼進行反應來制備，例如通過在適當溶劑中，如甲苯，在50～200℃下加熱。假如得到了式Ⅳ和式Ⅹ化合物的混合物，可以用一種有機液體，如二氯甲烷，通過其不同的溶解性而將它們分離。
式Ⅺ化合物可以通過現有技術中已知的方法制備。
式Ⅻ化合物可以通過現有技術中的已知方法制備。
其中的R10表示羥基的式Ⅱ化合物可以通過其中的R10表示C1～6烷氧基的式Ⅱ化合物與一種路易斯酸，如氯化鋁，進行反應來制備。其中的R10表示C2～6烷氧羰基的式Ⅱ化合物可以通過其中的R10表示羥基的式Ⅱ化合物進行酰化反應來制備，例如用相應的酰基鹵。其中的R5和R6表示氫的式Ⅱ化合物可以通過其中的R5表示氫而R6表示羧基的式Ⅱ化合物進行脫羧反應來制備，或者通過水解其中的R6表示可以水解成羧基的基團，如C2～6烷氧羰基或氨基甲酰基的式Ⅱ化合物，例如通過與硫酸反應，然后進行脫羧反應來制備。其中的R6表示C1～6烷基亞硫酰基或C1～6烷基磺酰基的式Ⅱ化合物可以通過其中的R6表示C1～6烷硫基的式Ⅱ化合物與3-氯過氧苯甲酸進行氧化反應來制備。
式Ⅳ化合物可以通過式ⅩⅢ化合物與式Ⅷ化合物進行反應來制備。
其中R19表示氨基甲酰基。
其中的R19表示氨基甲酰基的式ⅩⅢ化合物可以通過其中的R19表示氰基的式ⅩⅢ化合物的水解來制備，例如通過與氯化氫飽和的甲醇反應，然后再與水反應。
其中的R19表示氰基的式ⅩⅢ化合物可以通過式ⅩⅣ化合物與一個堿，如乙醇鈉，進行反應來制備。
式ⅩⅣ化合物可以通過式ⅩⅤ化合物與鹽酸胲進行反應來制備。
式ⅩⅤ化合物可以從其中的R19表示氫的式ⅩⅢ化合物，例如通過與甲酸乙酯，在有堿的存在下，如乙醇鈉，進行加熱來制備。
一些式Ⅰ化合物，如當R5和R6表示氫時，例如2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮、2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮或2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮在有堿水和一種有機液體例如一種烷醇如異丙醇的存在下，可以重排成式ⅩⅥ的二聚物。
在上面的三種情況下，生成的二聚體分別是1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
1-(4-氟代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氟代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
提出式ⅩⅥ化合物是本發明進一步的內容。
確信一些式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的中間體化合物是新的化合物，在此提出的所有新化合物是本發明進一步的內容。
通過下列非限制性實施例對發明進行說明。
本發明化合物的治療活性通過皮膚過敏試驗(CH試驗)得到了證實，試驗中將化合物非腸道用藥于BALB/C鼠體上。用下列方式進行這個試驗。
雌性BALB/C鼠，體重范圍16～24g，8只一組。把每只鼠腹部的毛刮去，將20μl的致敏劑溶液，5%w/v的4-乙氧基亞甲基-2-苯基-2-惡唑啉-5-酮(惡唑酮)在丙酮∶乙醇(1∶1體積比)中的溶液，施于刮過的面積上。致敏作用產生后，立刻將試驗化合物按一種下面列出的劑量，以1.5%v/v的脫水山梨醇酯，商品名為Tween80，在無菌水(100μl)中形成的懸浮液的形式進行腹膜內注射。按同樣方法每24小時注射100μl同樣的懸浮液，再注射7天。使用的劑量選自下列數值50、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03或0.01mg/kg。
每個試驗同時選用兩組BALB/C鼠(8只一組)作為對照，按上述相似的方法進行，只是每日的注射液中不含試驗化合物。
致敏后的第七天，將10μl1%W/V的惡唑酮在丙酮∶橄欖油(或1∶1，或3∶1，體積比)中的溶液施用于每只試驗鼠和對照鼠的一只耳朵上(受刺激的耳朵)。24小時后，用工程測微螺旋測量同一只動物受刺激耳朵和未受刺激耳朵的厚度，同一只動物受刺激耳朵和未受刺激耳朵厚度之間的差別是衡量那只動物對惡唑酮靈敏度的尺度。用試驗化合物處理過的小鼠和用對照物處理過的小鼠靈敏度間的比較表明了試驗化合物作為免疫調節劑的效能。如果在一個特定劑量下，三個CH試驗中有兩個(或者進行了三個以上的試驗，大多數試驗)得到了處理組和對照組之間小鼠耳朵的增大減少了20%或更多的結果，那么認為化合物在這個劑量下具有活性，根據Dunnett′s試驗它是具有統計意義的(P＜0.05)(參見Int.Arch.Allergy，38，P246-259(1970))每個下面表A中說明的式Ⅰ化合物除另有說明，在50mg/Kg下，三個試驗中有兩個試驗在50mg/Kg具有活性(見下表的注)。表A中給出了每個化合物的最小有效劑量(即，如上定義化合物具有活性時使用的最低劑量)。靠近每個化合物列出的實施例數字表示說明在實施例中那個化合物制備的方法。
表AEx 化合物名稱 最低有效劑量(mg/kg)36 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑- 0.33(2H)-酮37 2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 1(2H)-酮38 2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 3(2H)-酮39 2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮40 2-(4-氯代苯基)-4-乙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮41 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸乙酯表A(續)42 4-甲基-2-苯基〔1〕苯并吡喃并〔4.3-C〕吡唑-3(2H)-酮 50(a)43/4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕96 苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 10(2H)-酮44 2-(4-溴代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 1(2H)-酮45 2-(3-氯-4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 0.3-3(2H)-酮46 2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮47 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 1-3(2H)-酮48 2-(4-氯代苯基)-7-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮49 8-氯-2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮表A(續)50 2-(4-氯代苯基)-4，8-二甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑- 503(2H)-酮51 2-(4-氯代苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮52 2-(4-氯代苯基)-4，9-二甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮53 2-(4-氟代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸乙酯54 2-(4-氯代苯基)-8-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 0.1-3(2H)-酮55 7-氯-2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮56 2-(4-氯代苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮57 4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H) 3-酮表A(續)58 2-(4-氯代苯基)-9-乙氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮59 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-8-硝基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮60 2-(4-氯代苯基)-8-乙基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮61 6-氯-4-甲基-2-苯基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H) 50-酮62 2-(4-氯代苯基)-6-氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮63 2-(4-氯代苯基)-6，8-二氟-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮64 4-溴代甲基-2-(4-氯代苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮65 4-氯代甲基-2-(4-氯代苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮表A(續)66 2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮67 4-甲基-2-(4-甲基亞硫酰基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮69 2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 3-3(2H)-酮74 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-4-乙酰胺75 2-(4-氯代苯基)-α-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并 50〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯76 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 0.3吡唑-4-乙酸乙酯77 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 0.3吡唑-4-乙酸異丙酯78 2-(4-氯代苯基)-4-環丙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 50(2H)-酮表A(續)79 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-4-乙酸甲酯80 2-(4-氯代苯基)-4-乙硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑 50-3(2H)-酮81 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并 50〔4，3-C〕吡唑-9-基乙酸酯82 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并 50(b)〔4，3-C〕吡唑-8-基乙酸酯83 2-(4-氯代苯基)-4-(2-氧代丙基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮84 2-(4-氯代苯基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 3唑-3(2H)-酮85 2-(4-氯代苯基)-7-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮86 2-(4-氯代苯基)-6-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡 50唑-3(2H)-酮表A(續)87 2-(4-氯代苯基)-4-甲基磺酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮88 2-(4-氯代苯基)-4-甲基亞硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮89 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-8-基丙酸酯90 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-8-基丁酸酯91/ 2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕92/ 苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3 0.193/ (2H)-酮9597 4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并 3〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮98 2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3吡唑-3(2H)-酮表A(續)99 2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3 50-C〕吡唑-3(2H)-酮100 2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 3(C)吡唑-3(2H)-酮101 2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-3(2H)-酮102 2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕 50吡唑-4-乙酸103 1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羥基-2，4-二 3氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮104 1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3 50-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮注a)50mg/Kg時5個試驗中3個有活性。
b)一個50mg/Kg試驗的活性和一個18mg/Kg試驗的活性。
c)一個50mg/Kg試驗的活性和兩個30mg/Kg試驗的活性。
本發明化合物還顯示了種種其它體內掩蔽物的活性，這表明化合物可用作免疫調節劑，特別是在抑制免疫反應上。化合物的使用通過口服、非腸道或局部等形式進行。一些化合物在測定它們對體液免疫力的影響的試驗中具有活性，該試驗是化驗在上述為了改變產生的抗惡唑酮抗體的量而由惡唑酮引起的皮膚過敏性試驗(CH試驗)結束時所收集的血清。并且這些化合物在相似于Smith SR、Terminelli C，Kipilman CT和Smith Y.，J.Immunopharmacology 1981;3(2)，133-170所使用的Graft versus Host試驗中也具有活性。
在實施例中，份數和百分數是重量單位，混合溶劑的組成以體積給出，化合物特性表示為元素分析和一個或多個下列光譜技術核磁共振，紅外和質譜。
實施例1攪拌著將粉末狀氯化鋁(97.4g)分批加入到乙酸2-氟代苯基乙酸酯(74.9g)中。將反應混合物慢慢加熱到150℃，并在此溫度下保持2小時。將反應混合物冷卻到40℃，并將生成的固體加到含有濃鹽酸(5ml)的冰水(300ml)中。反應混合物進行蒸汽蒸餾，將餾出物冷卻，用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥、蒸發，得到3′-氟-2′-羥基乙酰苯，m.p.75～77℃。
實施例2在20分鐘內，將5′-氟-2′-羥基乙酰苯(10g)在無水甲苯(130ml)中的混合物逐滴加入到攪拌著的氫化鈉(6.17g，60%的礦物油分散體系)在無水甲苯(130ml)中的懸浮液中，后者在氮氣下加熱回流。再煮沸10分鐘后，繼續加熱，同時在25分鐘內逐滴加入碳酸二乙酯(15.7ml)在無水甲苯(130ml)中的溶液。將這個混合物攪拌，并在回流下加熱4小時。冷卻，將反應混合物傾入冰冷卻的2M鹽酸(700ml)中。過濾收集得到的固體，然后將其溶于4M的氫氧化鈉水溶液(325ml)中。該溶液用乙醚洗滌，然后用5M的鹽酸酸化。過濾收集得到的固體，用水洗滌并干燥，得到6-氟-4-羥基香豆素，M.P.250-251℃。
實施例3～6用實施例2中描述的相似方法，從式Ⅻ化合物制備式Ⅸ化合物，如下列表1中概述的。
在每個起始式Ⅻ化合物中，R15表示COCH3、R9和R10定義如表1。
在實施例3～6中制備的式Ⅸ化合物如下實施例3 8-氟-4-羥基香豆素實施例4 6-乙基-4-羥基香豆素實施例5 4-羥基-8-甲氧基香豆素實施例6 6，8-二氟-4-羥基香豆素實施例7a)氮氣下，在10～15分鐘內，將2-氟-6-甲氧基芐腈(34g)分批加入到攪拌著的由鎂(6.5g)和甲基碘(38.4g)在甲苯(300ml)中制成的甲基碘化鎂懸浮液中，將混合物攪拌并在回流下加熱18小時，然后冷卻到室溫，并加入3M鹽酸(200ml)。攪拌混合物并回流下加熱18小時，然后冷卻到室溫，并分離出有機層。水層用乙醚萃取，合并的醚萃取物和甲苯萃取物用水洗滌，干燥并蒸發得到一油狀物(41.1g)。在-70到-80℃的溫度下，在25分鐘內，用三溴化硼(35.7g)的二氯甲烷(60ml)溶液逐滴處理上述油狀物(36g)的二氯甲烷(250ml)溶液。混合物在-80℃下攪拌10分鐘，然后使其溫熱至0℃。加入水(100ml)，保持溫度在10℃以下。分離出有機層，洗滌，干燥，并蒸發，得到一油狀物，將其在減壓下蒸餾，得到2′-氟-6′-羥基乙酰苯，b.p.170～172℃(0.2mmHg)。
b).氮氣下，在30分鐘內，將2′-氟-6′-羥基乙酰苯(30g)逐滴加入到攪拌著的回流下正在沸騰的氫化鈉(17.1g，60%的礦物油分散體系)的無水甲苯(400ml)懸浮液中。再沸騰20分鐘后，繼續加熱，同時在10分鐘內逐滴加入碳酸二乙酯(50.8g)。攪拌得到的混合物，并回流下加熱20小時。將反應混合物冷卻到室溫，并逐滴加入水(150ml)。分離后，水相用乙醚洗滌，然后用濃鹽酸酸化。過濾收集沉淀物，并用水洗滌。用乙酸乙酯重結晶并干燥后，得到5-乙氧基-4-羥基香豆素，m.p.110-111℃c).將5-乙氧基-4-羥基香豆素(4.2g)和4-氯代苯肼(3.7g)在二甲苯(20ml)中的混合物回流下加熱6小時，并除去反應中生成的水。將混合物冷卻到室溫，并在減壓下除去二甲苯。剩余物與甲醇(50ml)和濃鹽酸(50ml)一起加熱回流2.5小時，然后冷卻到室溫。在減壓下將混合物蒸發至干，用水處理剩余物，干燥后得到一固體，1-(4-氯代苯基)-3-(6-乙氧基-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
實施例8將攪拌著的4-羥基香豆素(17.2g)和3，4-二氯代苯肼(18.8g)在無水甲苯(174ml)中的混合物加熱回流4.25小時，除去反應中生成的水。使其冷卻后，將混合物在室溫下保持16小時，然后過濾得到一固體，是1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮和4-〔2-(3，4-二氯代苯基)肼基〕香豆素的混合物。該固體同二氯甲烷(大約500ml)一起加熱。熱過濾后，將濾液冷卻沉淀出固體產物，是1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.196-200℃。
實施例9-32用實施例8中描述的相似方法，通過式Ⅷ化合物與式Ⅸ化合物反應制備式Ⅳ化合物，如下面表2中所概述的。式Ⅷ化合物的取代基R7和R8，及式Ⅸ化合物的取代基R9和R10在表2中給出。

注(1)使回流溶液冷卻，并蒸去溶劑得到固體，然后與二氯甲烷一起加熱。
(2)用乙腈重結晶。
(3)用環己烷重結晶。
(4)將二氯甲烷萃取物蒸發至干。
(5)起始物是5-甲基-4-羥基香豆素和7-甲基-4-羥基香豆素的混合物。
(6)所需的化合物Ⅳ通過用二氯甲烷對異構體混合物進行分級結晶而得到。
(7)使反應混合物冷卻并過濾，將濾液濃縮直至產品結晶出來。
(8)將反應混合物過濾得到Ⅳ。
(9)將二氯甲烷萃取物蒸發，并用乙醚研制剩余物。
(10)用對甲苯磺酸作催化劑。
(11)使反應混合物冷卻并蒸去溶劑。剩余物用乙酸乙酯重結晶。
(12)粗產物用甲苯代替二氯甲烷進行重結晶。
實施例9-32中制備的式Ⅳ化合物如下實施例 化合物9 1-(4-氟代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
10 1-(3-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
11 3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
12 3-(2-羥基苯基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
13 3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
14 1-(4-溴苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
15 1-(3-氯-4-氟代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
16 1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
17 3-(2-羥基苯基)-1-(4-三氟甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
18 1-(4-氯代苯基)-3-(4-氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
19 1-(4-氯代苯基)-3-(5-氯-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
20 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
21 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-6-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
22 1-(4-氯代苯基)-3-(5-氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
23 3-(4-氯-2-羥基苯基)-1-(4-氯代苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
24 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
25 3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
26 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
27 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-5-硝基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
28 1-(4-氯代苯基)-3-(5-乙基-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
29 3-(3-氯-2-羥基苯基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
30 1-(4-氯代苯基)-3-(3-氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
31 1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
32 1-(4-氯代苯基)-3-(3，5-二氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。
實施例33a)將4-羥基香豆素(10.8g)和4-氯苯肼(9.5g)在無水甲苯(110ml)中的混合物攪拌并加熱回流1.5小時，除去反應中生成的水。將混合物在室溫下靜置過夜，然后過濾收集得到的固體。將它在二氯甲烷(大約200ml)中煮沸，并熱過濾，用工業甲基化酒精重結晶后得到4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕香豆素，m.p.226-229℃。
b)將4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕香豆素(2.86g)，乙醇(250ml)和5M的鹽酸(2ml)的混合物攪拌，并煮沸回流21.5小時。冷卻，將反應混合物過濾。蒸發濾液，并使剩余物在二氯甲烷和水之間分配。將二氯甲烷萃取液合并，干燥并濃縮，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。m.p.182-187℃。
實施例34a).將攪拌著的4-羥基-5-甲氧基香豆素(6.5g)，4-氯代苯肼(7.3g)和無水甲苯(66ml)的混合物加熱回流，除去反應中生成的水。冷卻，過濾收集得到的固體，得到4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素，m.p.206～209℃。
b).將4-〔2-(4-氯代苯基)肼基〕-5-甲氧基香豆素(1.58g)，5M氫氧化鈉水溶液(1ml)和工業甲基化酒精(100ml)的混合物煮沸回流4小時。冷卻，將混合物過濾。濾液蒸發至干，使剩余物在二氯甲烷和水之間分配。分離出二氯甲烷層，干燥并濃縮，過濾后得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.185-188℃。
實施例35將3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.3g)(實施例25)，3-氯代過氧苯甲酸(1.7g，80%)和二氯甲烷(172ml)的混合物在室溫下攪拌66小時。用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌混合物，然后用水洗。然后干燥并蒸發。剩余物用甲苯/石油醚(b.p.62～68℃)重結晶，得到3-(2-羥基苯基)-1-(4-甲基亞硫酰基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.76～80℃。
實施例36將攪拌著的1-(3，4-二氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.0g)(實施例8)和原乙酸三乙酯(3.41ml)的混合物在130～135℃的溫度下加熱10分鐘。使混合物冷卻至室溫，并在此溫度下保持16小時。然后用乙醚研制，收集固體產物并干燥，得到2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.207-211℃。
實施例37～68用實施例36中描述的相似方法，通過式Ⅳ化合物與式Ⅴ(a)化合物反應制備式Ⅱ化合物，如表3中所概述的。式Ⅳ化合物的取代基R7、R8、R9和R10在表3中給出。式Ⅴ(a)化合物中，除了另有說明，R18表示R5R6CH，Y表示C2H5。在實施例號一欄，括號中給出的數字表示制備式Ⅳ化合物的實施例號。除了另有說明，化合物Ⅴ(a)的量以ml為單位給出。

注(1)用異丙醇重結晶。
(2)用乙腈重結晶。
(3)用丙醇重結晶。
(4)反應物在135～145℃的溫度下加熱。
(5)反應物在125℃下加熱。
(6)通過溶于二氯甲烷并用工業甲基化酒精稀釋，過濾并蒸發濾液進行純化。
(7)用乙酸乙酯重結晶。
(8)向反應物中加入甲苯，并將混合物煮沸回流。
(9)在式Ⅴ(a)中Y＝CH3。
實施例69a)步驟A 在0～5℃下，用氯化氫飽和甲硫基乙腈(100g)和甲醇(47ml)在無水乙醚(644ml)中的溶液。在16個小時內使混合物溫熱至室溫。過濾收集生成的固體產物，洗滌并干燥，得到甲硫基亞氨逐乙酸甲酯鹽酸鹽，是粘性固體。
b)步驟B 將甲硫基亞氨逐乙酸甲酯鹽酸鹽(69a制備)和甲醇(551ml)的混合物在35～45℃下攪拌3小時，然后在室溫下放置72小時。將混合物過濾并蒸發濾液，得到含有一點固體的油狀物，通過棉絨過濾除去固體，得到原(甲硫基)乙酸三甲酯，是一油狀物，b.p.96-104℃(5mmHg)。
c)步驟c 將原(甲硫基)乙酸三甲酯(5ml)加入到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(2.87g)(實施例91a)中，混合物在135～145℃下加熱10分鐘，用乙醚(10ml)研制，然后過濾。剩余物用過量的水洗滌，然后用過量的乙醚洗滌，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.215-217℃。
實施例70-73用實施例69步驟A和B中描述的相似方法，制備式Ⅴ(a)化合物，如表4中所概述的。
注(1)反應結束時加乙醚。
(2)加入無水二惡烷(110ml)提高溶解度，反應結束時加乙醚。
(3)蒸發反應混合物，剩下亞氨酯。
(4)用乙醚結晶。
(5)反應開始時加乙醚(290ml)。
表4步驟B中制備的化合物如下實施例70 原(氨基甲酰基)乙酸三乙酯。
實施例71 原(2-乙氧羰基)丙酸三乙酯。
實施例72 原(丙氧羰基)乙酸三丙酯。
實施例73 原(異丙氧羰基)乙酸三甲酯。
實施例74-77用實施例69步驟c中描述的相似方法，從式Ⅴ(a)化合物和式Ⅳ化合物制備式Ⅱ化合物，如下面表5中所概述的。在式Ⅴ(a)化合物中，R18表示R6R5CH，式Ⅳ化合物中的R7、R8、R9和R10在表5中給出。
實施例78a).用無水乙酸鈉(0.41g)處理1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.43g)(實施例91a)和乙酸酐(7.5ml)的混合物，并在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入水和汽油的混合物(b.p.62-68°，9∶1)中。用水和汽油(b.p.62-68°)洗滌收集的固體產物，然后干燥，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-5-吡唑基乙酸酯，m.p.108-110℃。
b).在0～5℃下，將環丙烷羰基氯(2ml)滴加到攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-5-吡唑基乙酸酯(3.29g)在無水四氫呋喃(50ml)和三乙胺(3ml)中的溶液中，并攪拌混合物16小時，使溫度上升至室溫。然后將混合物傾入水(10體積)中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，干燥并蒸發，得到環丙烷羧酸2-〔5-乙酰氧基-1-(4-氯代苯基)-3-吡唑基〕苯基酯，是一油狀物。
c).將環丙烷羧酸2-〔5-乙酰氧基-1-(4-氯代苯基)-3-吡唑基〕苯基酯(78b制備)，哌啶(1ml)和無水乙醇(30ml)的混合物加熱回流2小時。收集得到的固體產物，用乙醇洗滌并干燥，得到2-(4-氯苯基)-4-環丙基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.240-243℃。
實施例79a).用實施例78a的相似方法，從1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.9g)(實施例91a)，丁酸酐(10ml)和丁酸鈉(0.73g)的混合物得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-5-吡唑基丁酸酯，m.p.119-122℃。
b).在0-5℃下，將甲基丙二酰氯(1.2ml)滴加到攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-5-吡唑基丁酸酯(3.57g)在無水四氫呋喃(50ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌24小時，然后再加入一些甲基丙二酰氯(0.6ml)和三乙胺(0.75ml)。反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后用實施例78b相似的方法處理，得到一油狀物，通過用乙醚研制除去其中未反應的起始原料。
c).上述產物在無水甲苯(25ml)和哌啶(1ml)中煮沸回流1.5小時。冷卻，過濾收集產物，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸甲酯，m.p.170～172℃。
實施例80在0～5℃下，將乙硫基乙酰氯(1ml)滴加到攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-5-吡唑基丁酸酯(3.57g)(實施例79a)在無水四氫呋喃(50ml)和三乙胺(1.5ml)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2天，然后冷卻到0～5℃，并再加入一些三乙胺(0.75ml)和乙硫基乙酰氯(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然后用實施例78b的相似方法處理，得到一膠狀物，將其在含有哌啶(1ml)的無水乙醇(20ml)中煮沸回流35分鐘。冷卻，過濾混合物，得到2-(4-氯代苯基)-4-乙硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3，C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.167℃。
實施例81a).將1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.52g)(實施例34)，氯化鋁(2.54g)和無水二甲苯(16ml)的混合物在100～110℃下攪拌35分鐘。冷卻，傾析出二甲苯，將2M的鹽酸(32.6ml)和冰加入到剩下的棕色膠狀物中。過濾收集固體產物，洗滌并干燥，用含水的工業甲基化酒精重結晶，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.290～293℃。
b).將1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.36g)，乙酸酐(6.75ml)和乙酸鈉(0.37g)在室溫下攪拌3小時，再加入一些乙酸鈉(0.74g)，并繼續攪拌16小時，將混合物加入到水和汽油的混合物(b.p.60～80°，9∶1)中。過濾收集固體產物，干燥后，使其在無水四氫呋喃(26ml)和三乙胺(1.42ml)的混合物中，在冰水浴上進行攪拌，同時滴加乙酰氯(0.74ml)將混合物攪拌3.3小時，然后加入到水(10體積)中，濾出得到的固體并干燥，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二乙酰氧基苯基)-5-吡唑基乙酸酯，m.p.140～142℃。
c).將1-(4-氯代苯基)-3-(2，6-二乙酰氧基苯基)-5-吡唑基乙酸酯(1.2g)，哌啶(0.28ml)和乙醇(5.5ml)的混合物煮沸回流30分鐘，冷卻，過濾收集得到的固體，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-O〕吡唑-9-基乙酸酯，m.p.233～236℃。
實施例82a).將1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(5.5g)(實施例24)，氯化鋁(9.35g)和無水二甲苯(66ml)在100℃下攪拌加熱1小時，然后用實施例81a中的相似方法進行處理，用甲醇重結晶后，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220～225℃。
b).將1-(4-氯代苯基)-3-(2，5-二羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(0.6g)，乙酸酐(3ml)和無水乙酸鈉(0.5g)回流下煮沸攪拌2小時。將混合物傾入水中，并將產物萃取到乙酸乙酯中，將乙酸乙酯蒸掉得到一油狀物，使其在無水乙醇(4ml)和哌啶(0.2ml)中煮沸回流3小時。過濾收集冷卻后得到的固體，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基乙酸酯，m.p.192-194℃。
實施例83在130～135℃下，在15分鐘內，將2，2，6-三甲基-4H-1，3-二氧雜環己-5-烯-4-酮(2.85g)在二甲苯(15ml)中的混合物滴加到攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(3.8g)(實施例91b)在二甲苯(20ml)中的混合物中，使任何低沸點的物質都蒸出。將混合物攪拌加熱30分鐘，然后再10分鐘內再加入一些2，2，6-三甲基-4H-1，3-二氧雜環己-5-烯-4-酮(1.4g)在二甲苯(7.5ml)中的混合物。將混合物攪拌加熱1小時，然后在減壓下蒸除二甲苯。用丙-2-醇重結晶得到的固體剩余物，得到2-(4-氯代苯基)-4-(2-氧代丙基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮m.p.167-168℃。
實施例84將2-(4-氯代苯基)-9-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(0.50g)(實施例51)和氯化鋁(0.78g)在無水二甲苯(4.8ml)中的混合物置于100～110℃的預熱的油浴中放置35分鐘。冷卻，向反應混合物中加入2M的鹽酸(10ml)和冰。過濾得到的黃色固體，得到2-(4-氯代苯基)-9-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.213～215℃。
實施例85用實施例84中的相似方法，將2-(4-氯代苯基)-7-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.0g)(實施例68)，無水二甲苯(12ml)和氯化鋁(1.7g)在100℃下加熱2小時，得到2-(4-氯代苯基)-7-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.＞300℃實施例86用實施例84的相似方法，將2-(4-氯代苯基)-6-甲氧基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.0g)(實施例66)，氯化鋁(1.7g)和無水二甲苯(12ml)在100℃下加熱3小時，用N，N-二甲基甲酰胺重結晶后，得到2-(4-氯代苯基)-6-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.＞300℃實施例87將2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(實施例69C)和3-氯代過氧苯甲酸(80%，1.8g)在二氯甲烷(265ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時，再加入一些3-氯代過氧苯甲酸(80%，0.2g)在二氯甲烷(25ml)中的混合物，并將反應混合物攪拌48小時，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌反應混合物，然后用水洗滌，干燥并濃縮，過濾收集固體產物，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基磺酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.240～243℃。
實施例88將2-(4-氯代苯基)-4-甲硫基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(實施例69C)和3-氯代過氧苯甲酸(80%，0.9g)在二氯甲烷(172ml)中的混合物在室溫下攪拌66小時，過濾得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基亞硫酰基甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.193～194℃。
實施例89在16小時內，將2-(4-氯代苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.5g)(實施例56)，無水吡啶(45ml)和丙酰氯(0.9ml)的混合物在冰浴中攪拌，然后使其溫熱至室溫。將混合物傾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗滌數次，干燥并蒸發得到一固體，用乙醚將其研制，然后用工業甲基化灑精重結晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基丙酸酯，m.p.191～193℃。
實施例90在0-5℃下，將丁酰氯(1.64ml)滴加到攪拌著的2-(4-氯代苯基)-8-羥基-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)(實施例56)，二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.2ml)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌20小時，然后用水洗滌，干燥并在減壓下蒸發。用乙醚研制剩余物，過濾后得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-8-基丁酸酯，m.p.170-173℃。
實施例91a).將攪拌著的4-羥基香豆素(14.3g)和4-氯代苯肼(18.9g)在無水甲苯(150ml)中的混合物加熱回流2.5小時，除去反應中生成的水，使反應混合物冷卻至室溫，然后過濾并收集固體產物，得到1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮;m.p.183-185℃。
b).將攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(1.43g)和原乙酸三乙酯(2.74ml)的混合物在130～135℃下加熱10分鐘，使反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(10ml)研制，收集固體產物并干燥，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.204～206℃。
實施例92將攪拌著的1-(4-氯代苯基)-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(0.29g)(實施例91a)，乙酸鈉(0.25g)和乙酸酐(1.5ml)的混合物加熱回流0.5小時，使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙醚萃取。用水洗滌萃取物，干燥并蒸發，得到一半晶體膠狀物。將這個膠狀物和哌啶(0.08ml)在乙醇(2ml)中的混合物加熱回流1.5小時，然后冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化。過濾收集固體產物，得到2--(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.202-205℃。
實施例93將2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酰胺(0.8g)(實施例74)，和硫酸(75%，25ml)在100-120℃下攪拌加熱9小時。將混合物傾入到冰中(10體積)，過濾收集得到的固體，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.204-206℃。
實施例94a).將鈉(2.24g)液于A.R.甲醇(24ml)中，并用甲酸乙酯(8.1ml)的A.R.甲醇(52ml)溶液處理。在0-5℃下攪拌混合物，同時在5分鐘內分批加入6-氟-2-甲基-4-苯并二氫吡喃-4-酮(8.78g)。將該混合物攪拌1小時，然后在室溫下放置過夜。蒸去溶劑，向剩余物中加入5M的氫氧化鈉溶液使PH＞10后，令其在甲苯和水之間分配。分離出來的水層用2M的鹽酸酸化，得到6-氟-3-羥基亞甲基-2-甲基-4-苯并二氫吡喃-4-酮，m.p.68-73℃。
b).將6-氟-3-羥基亞甲基-2-甲基-4-苯并二氫吡喃-4-酮(1.8g)，鹽酸胲(0.49g)和冰醋酸(41ml)的混合物攪拌下煮沸回流10分鐘。加入水(40ml)，并過濾回收產品，得到8-氟-4-甲基-4H-〔1〕苯并吡喃并〔3，4-d〕異惡唑，m.p.84-87℃。
c).攪拌著的8-氟-4-甲基-4H-〔1〕苯并吡喃并〔3，4-d〕異惡唑(0.125g)的無水乙醇(2ml)懸浮液逐滴用鈉(0.017g)的乙醇(0.4ml)溶液處理。將得到的溶液攪拌3小時，然后用5M的鹽酸酸化，并用水稀釋。冷卻后過濾收集得到的固體并干燥，得到6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃甲腈，m.p.125-128℃。
d).在0-5℃下，用氯化氫飽和6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃甲腈(1.1g)和A.R.甲醇(50ml)的混合物，并放置66小時。將混合物蒸發，剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。將合并的乙酸乙酯萃取物干燥并濃縮，得到一固體，過濾收集該固體，得到6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃甲酰胺，m.p.161-165℃。
e).將6-氟-2-甲基-4-氧代-3-苯并二氫吡喃甲酰胺(0.467g)和4-氯代苯肼(0.298g)在冰醋酸(1ml)中的混合物在110-115℃下加熱攪拌1小時，45分鐘時再加入一些4-氯代苯肼(0.075g)。將混合物冷卻，用乙醚稀釋，用水洗滌，干燥并蒸發。剩余物用二氧化硅制備薄層色譜提純，甲苯/冰醋酸(9∶1)作流動相，得到1-(4-氯代苯基)-3-(5-氟-2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.178-182℃。
實施例95在氮氣下，-10至-15℃下，用25分鐘將甲基鋰(74ml，1.4M的乙醚溶液)加入到攪拌著的二甲硫-溴化銅(Ⅰ)配合物(21.1g)在無水乙醚(800ml)中的懸浮液中。將得到的混合物冷卻到-40℃，逐滴加入4-氧代-4H-苯并二氫吡喃-3-甲酸甲酯(7.0g)在無水乙醚(100ml)中的溶液，并在-40℃時將混合物攪拌30分鐘。逐滴加入氯化銨飽和水溶液(100ml)并保持溫度在-40至-20℃之間，然后使混合物溫熱至室溫，并用乙酸乙酯萃取。洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發，得到一黃色油狀物(8.6g)。將該油狀物溶于含有4-氯代苯肼(4.3g)的甲苯(250ml)中，并將混合物在氮氣下煮沸回流3小時，除去生成的水。使混合物冷卻至室溫，并加入對一氯縮苯胺(8.3g)。在氮氣下，將混合物加熱并攪拌回流2小時，然后冷卻至室溫，并靜置16小時，過濾收集沉淀的固體，用乙醚洗滌，然后用工業甲基化酒精洗滌，然后再用乙醚洗滌，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.203-206℃。
實施例96將4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(200mg)(實施例105)，對一氯縮苯胺(0.15g)和二甲亞砜(2ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，然后過濾。用二甲亞砜使收集的產物變成漿液，冷卻并過濾，得到4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.157-160℃。
實施例97在0-5℃下，用硼氫化鈉(0.24g)處理攪拌著的4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.10g)(實施例47)在乙醇(22ml)中的懸浮液。將混合物攪拌20分鐘，同時使其溫熱至室溫。傾析掉乙醇，加入水(180ml)和汽油(b.p.60-80℃，20ml)的混合物。用冰醋酸將pH值調到4～5，過濾收集固體。該固體用二氧化硅快速色譜提純(去除起始物料)，用乙酸乙酯/冰醋酸(9∶1)洗脫柱子，得到4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.143～145℃。
實施例98在0～5℃下，用硼氫化鈉(0.33g)處理攪拌著的2-(3-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.3g)(實施例38)在乙醇(31ml)中的懸浮液。在這個溫度下將反應混合物攪拌22分鐘，然后傾入到攪拌著的水(9體積)和汽油(b.p.60-80℃，1體積)的混合物中。傾析除去不溶性起始物質后，用冰醋酸將混合物的pH值調到4-5，將混合物過濾，得到2-(3-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.140-141℃。
實施例99在0-5℃下，分批用硼氫化鈉(0.29g)處理攪拌著的2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(1.31g)(實施例36)在乙醇(28.5ml)中的混合物，并將得到的混合物在此溫度下攪拌22分鐘。傾析溶液除去少量的固體，并加入到冷卻的，攪拌著的水和汽油(b.p.60-80℃，9∶1)的混合物中。用冰醋酸將混合物的pH值調到4-5，然后過濾。將收集到的固體產物洗滌，干燥，并用工業甲基化酒精重結晶，得到2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.147-150℃。
實施例100在0-5℃下，分批用硼氫化鈉(0.76g)處理攪拌著的2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.04g)(實施例91b)在乙醇(49ml)中的懸浮液。將反應混合物在這個溫度下攪拌15分鐘，然后傾入到冰冷卻的水中。用冰醋酸將混合物的pH值調到4-5，并將混合物過濾。用水洗滌收集到的固體產物，干燥并用甲醇重結晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.143-147℃。
實施例101在0-5℃下，在5分鐘內，分批用硼氫化鈉(0.67g)處理攪拌著的2-(4-氟代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.63g)(實施例37)在乙醇(67ml)中的混合物。將反應混合物在這個溫度下攪拌0.5小時，然后加入到冷的、攪拌著的水和汽油(b.p.62-68℃，9∶1)的混合物中。用冰醋酸將混合物的pH值調到4-5，并過濾得到的混合物。將收集的固體產物洗滌并干燥，得到2-(4-氟代苯基)-4-甲基-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，是其一水合物，m.p.114-117℃。
實施例102a).將2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸乙酯(100mg)(實施例41)和4-甲氧基芐醇(0.32ml)的混合物在150℃下攪拌加熱50分鐘。將混合物冷卻到室溫，用乙醚稀釋并過濾，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基芐酯，m.p.161-163℃。
b).在0℃下，攪拌2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸4-甲氧基芐酯(1.38g)和二氯甲烷(7ml)的混合物，并加入甲氧基苯(0.28ml)和三氟乙酸(3.45ml)。將混合物在0℃下攪拌110分鐘，然后過濾。濾液用冰冷卻的水稀釋，并過濾收集生成的固體，用水洗滌并干燥。該固體與乙醚(10ml)一起攪拌5分鐘，然后過濾，得到2-(4-氯代苯基)-3-氧代-2，3-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-乙酸，m.p.195-198℃。
實施例103在室溫下，攪拌下用2M的氫氧化鈉(3.2ml)處理2-(4-氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(2.0g)(實施例91b)在丙-2-醇(36ml)中的混合物。攪拌10分鐘后，將混合物傾入水中，并用5M的鹽酸酸化。該混合物用二氯甲烷萃取，并用水洗滌合并的萃取物，過濾收集生成的固體并干燥，得到1-(4-氯代苯基)-4-｛1-〔2-(4-氯代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.220-222℃。
實施例104用實施例103的相似方法，攪拌著用2M的氫氧化鈉(2.1ml)處理2-(3，4-二氯代苯基)-4-甲基〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(實施例36)(1.43g)在丙-2-醇(23.5ml)中的混合物15分鐘。酸化后過濾收集生成的固體并干燥。將固體與二氯甲烷(10ml)一起攪拌10分鐘，然后過濾收集得到1-(3，4-二氯代苯基)-4-｛1-〔2-(3，4-二氯代苯基)-3-羥基-2，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-4-亞基甲基〕亞乙基｝-3-(2-羥基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，m.p.213～215℃。
實施例105用實施例101的相似方法，使4-甲基-2-(4-甲基苯基)〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮(實施例43)(2.12g)的乙醇(50ml)溶液與硼氫化鈉(0.56g)反應，用工業甲基化酒精重結晶后得到4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，4-二氫〔1〕苯并吡喃并〔4，3-C〕吡唑-3(2H)-酮，m.p.118-121℃。
權利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法
其中R1和R2形成一個鍵，R3和R4形成一個鍵；R5表示氫或甲基；R6表示氫、鹵素，一個C2～6烷酰基，一個C2～6烷氧羰基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基，羧基，或R5和R6與它們相連接的碳原子一起表示一個環丙基；R7表示氫，鹵素，三氟甲基，甲氧基，一個C1～6烷基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基；R8表示氫，鹵素或三氟甲基；R9和R10可以相同或不同，分別表示鹵素；或R9表示氫和R10表示氫，鹵素、三氟甲基、羥基、硝基，一個C2～6烷酰氧基，一個C1～6烷基或一個C1～6烷氧基，該方法包括a).氧化其中的R1表示氫，R2和R3表示一個鍵和R4表示氫。R5、R6、R7、R8、R9和R10定義如上的式Ⅰ化合物；b).式Ⅳ化合物或其互變異構體
與式Ⅴ(a)的原酸酯或式Ⅴ(b)的硫代原酸酯進行反應
其中的Y表示一個C1～4烷基或一個芐基；或者c).式Ⅵ化合物與一種堿反應
其中的R11表示氫，或其互變異構體，或其中的R11表示基團COR13，R12表示COCHR5R6，R13表示氫，一個C1～4烷基或一個芐基。
2.一種制備式Ⅰ化合物的方法，其中的R1表示氫，R2和R3表示一個鍵，R4表示氫和R5、R6、R7、R8、R9和R10定義如權利要求1，該方法包括a).還原其中的R1和R2表示一個鍵，R3和R4形成一個鍵，R5、R6、R7、R8、R9和R10定義如上的式Ⅰ化合物;或者b).式Ⅶ化合物
其中R14表示一個C1～4烷基，與式Ⅷ化合物進行反應;
3.根據權利要求1或2的方法，其中R6表示氫，一個C2～6烷氧羰基，一個C1～6烷硫基，一個C1～6烷基亞硫酰基，一個C1～6烷基磺酰基，氨基甲酰基、羧基，或R5和R6與它們所連接的碳原子一起表示一個環丙基;R7表示氫、氟、氯、三氟甲基，一個C1～6烷硫基或一個C1～6烷基亞硫酰基;R8表示氫或氯;R9和R10分別表示氟;或R9表示氫。R10是在苯并環的8-或9-位上的取代基，表示氫、氟、三氟甲基、羥基、硝基，一個C1～6烷基，或R10在苯并環的9-位上表示一個C1～6烷氧基。
4.根據權利要求1的方法制備式Ⅱ表示的化合物
其中R5表示氫，R6表示氫，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基，或甲硫基，R7表示氟、氯、溴、三氟甲基或甲硫基，R8表示氫或氯，R9表示氫，R10表示氫，8-氟、8-丙酰氧基、9-羥基或9-乙氧基。
5.根據權利要求2的方法制備式Ⅲ表示的化合物
其中R5和R6表示氫，R7表示氫或氯，R8表示氫或氯，R9和R10分別表示氫。
全文摘要
本發明涉及制備式I化合物的方法
文檔編號C07D493/04GK1053921SQ90101419
公開日1991年8月21日 申請日期1990年2月8日 優先權日1990年2月8日
發明者約翰·加列夫·包恩, 邁克爾·亨利·霍克利, 約翰·羅辛代爾·豪斯利, 伊安·邁克爾·亨尼波爾, 羅杰·貝納德·蒂特曼, 戴維·喬治·韋伯 申請人:布茨公司