專利名稱：治療劑的制作方法
專利說明治療劑 發明的背景 精神分裂癥是以陰性癥狀(情感遲鈍、脫癮病、快感缺乏)和陽性癥狀(偏執狂、幻覺、妄想)相結合以及顯著的認知缺陷為特征的一種致人虛弱的精神障礙。雖然精神分裂癥的病因目前仍不清楚，但該病似乎是由生物、環境和遺傳因素的復雜相互作用產生的。非典型的精神病藥物構成了精神分裂癥以及近來雙相型障礙的治療的第一線。然而，高達30％的精神分裂癥患者不能用現有的藥物得到令人滿意的治療，這些藥物由于患者和/或醫生不滿意其效力或安全性/耐受性而停用率高。非典型精神病藥物具有的藥理特性被認為是它們能夠通過在多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A受體上的拮抗作用而對陽性癥狀有效的基礎。這些活性物對陰性癥狀產生一些效力，但也造成有害的副作用。這些有害的副作用包括體重增加/代謝作用(認為與在5-HT2C和組胺H1受體上的拮抗作用有關)、錐體束外作用和促乳素分泌(認為與在多巴胺D2受體的拮抗作用有關)、鎮靜作用(認為與在α1腎上腺素能受體和組胺H1受體的拮抗作用有關)和認知損傷(認為與在毒蕈堿M1受體的拮抗作用有關)。因此，本領域需要對陽性癥狀、陰性癥狀更有效，并且/或者有害副作用減小的非典型抗精神病藥物。
發明概要 本發明涉及作為非典型抗精神病藥物的治療劑，它們可用于治療與多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A神經傳遞功能不良有關的神經和精神障礙。
發明詳述 本發明涉及式I化合物或其可藥用的鹽
其中 R1是未取代的或被1-6個氟原子取代的C1-6烷基，其中R1和環上的羥基連接在同一碳原子上。
在此實施方案中，本發明包括其中R1是未取代的或被1-6個氟原子取代的C1-3烷基的化合物。
在此實施方案中，本發明還包括其中R1選自以下基團的化合物 (1)甲基， (2)乙基， (3)正丙基， (4)異丙基， (5)三氟甲基，和 (6)三氟乙基。
在此實施方案中，本發明還包括其中R1是甲基的化合物。在此實施方案中，本發明還包括其中R1是乙基的化合物。在此實施方案中，本發明還包括其中R1是三氟甲基的化合物。
本發明的一項實施方案包括式Ia化合物
或其可藥用的鹽，其中R1如本文中的定義。
本發明的一項實施方案包括式Ia’化合物
或其可藥用的鹽，其中R1如本文中的定義。
本發明的一項實施方案包括式Ib化合物
或其可藥用的鹽，其中R1如本文中的定義。
本發明的一項實施方案包括式Ib’化合物
或其可藥用的鹽，其中R1如本文中的定義。
本發明的具體的實施方案包括選自本文中實施例的目標化合物及其可藥用的鹽以及各個對映體和非對映體的一種化合物。
本發明的化合物可能含有一個或多個手性中心，因此能以外消旋物和外消旋混合物、單個對映體、非對映體混合物和各個非對映體的形式存在。根據分子上各個取代基的本性，還可能存在另外的不對稱中心。每個這樣的不對稱中心都會獨立地產生兩個旋光異構體，所有這些混合物形式和純的或部分純化的化合物形式的可能的旋光異構體和非對映體均打算包括在本發明的范圍內。本發明意味著包含這些化合物的所有這些異構形式。
這些非對映體的獨立合成或其色譜分離可以像本領域已知的通過適當修改本文中公開的方法來實現。它們的絕對立體化學結構可以通過晶態產物或必要時與絕對構型已知的含有不對稱中心的試劑衍生形成的晶態中間體的x-射線晶體學確定。如果需要，可以將化合物的外消旋混合物分離，于是分離出各個對映體。分離可以用本領域眾所周知的方法進行，例如將化合物的外消旋混合物與對映異構體純的化合物偶聯，形成非對映體混合物，隨后利用標準方法，例如分級結晶法或色譜法，分離各個非對映體。偶聯反應經常是用對映異構體純的酸或堿形成鹽。然后可以將非對映異構體衍生物通過裂解掉加上的手性殘基轉化成純的對映體。本發明化合物的外消旋混合物也可以利用手性固定相直接用色譜法分離，此法是本領域所熟知的。或者是，化合物的任何一種對映體均可利用已知構型的旋光純的起始物或試劑，使用本領域熟知的方法，通過立體選擇性合成得到。
正如本領域技術人員所理解的，本文中使用的鹵或鹵素意味著包括氟、氯、溴和碘。類似地，C1-6(例如在C1-6烷基中)被定義為確定該基團具有直鏈或支鏈排列的1、2、3、4、5或6個碳原子，于是，C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。一個被稱為被取代基獨立取代的基團可以被多個數目的取代基獨立地取代。
術語“可藥用的鹽”是指由可藥用的無毒性的堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸，制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。具體的實施方案包括銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以存在一種以上的晶體結構，并且還可以是水合物的形式。由可藥用的有機無毒性堿衍生的鹽包括由以下有機堿衍生的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)，環胺，和堿性離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿，N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發明化合物是堿性化合物時，可以由可藥用的無毒性酸制備鹽，這包括無機酸和有機酸。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。具體的實施方案包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。當然，在本文中使用時，提到的本發明化合物還意味著包括可藥用鹽。示例說明本發明的是在實施例中及這里公開的化合物的應用。
本發明化合物可用于一種治療需要所述抑制作用的患者(例如哺乳動物)中的與多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A神經傳遞功能不良有關的神經或精神障礙的方法，該方法包括施用有效量的本發明化合物。除了靈長類(尤其是人)以外，許多種其它哺乳動物也可以按照本發明的方法治療。
本發明還涉及一種用于制造藥物的方法，該藥物用于治療人和動物中與多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A神經傳遞功能不良有關的神經或精神障礙，所述方法包括將本發明化合物與可藥用的載體或稀釋劑相結合。
本發明方法的治療對象一般是哺乳動物，特別是需要治療的男性或女性的人。術語“治療有效量”是指會使組織、系統、動物或人發出研究人員、獸醫、醫生或其它臨床人員所尋求的生物或醫學響應的本發明化合物的數量。人們意識到，本領域技術人員使用有效量的化合物，通過治療現在患有所述障礙的患者，或者預防性地治療患有此類障礙的患者，可以影響該神經和精神障礙。這里使用的術語“治療”是指可以減慢、中斷、阻止、控制或停止本文中所述神經和精神障礙的進展，但不一定完全消除所有的障礙癥狀的所有過程，而預防性治療是指延緩所述狀況的進展或降低其風險(特別是在易患此類疾病或障礙的患者中)的所有過程。
本文中使用的術語“組合物”意在包括含有指定數量的特定成分的產物，以及直接或間接地由特定成分按指定數量組合形成的任何產物。與藥物組合物有關的此類術語則包括含有活性成分及構成載體的惰性成分的產物，以及直接或間接地由任何兩種或多種成分的聯合、復合或聚集，或由一種或多種成分的解離，或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用形成的任何產物。因此，本發明的藥物組合物包括由本發明的化合物和可藥用的載體混合形成的任何組合物。“可藥用的”意味著載體、稀釋劑或賦形劑必須與配方中的其它成分相容，并且對其接受者無害。術語“施用”和/或“給予”化合物應當理解為向需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
本發明化合物作為非典型的抗精神病藥的效用可以用本領域熟知的方法證實。特別是，以下實施例的化合物在參照試驗中具有活性，表現為對多巴胺D2、5-羥色胺5-HT2A、α2C腎上腺素能受體顯示出高親合性拮抗作用，在5-HT1A受體上有部分激動作用，和在5-HT2C、組胺H1和M1受體上親合性弱。
相對于其它酰亞胺化合物，例如美國專利5,532,372(1996年7月2日公布)和日本專利申請JP 8-333368(1996年12月7日公布)中公開的化合物，本發明化合物顯示出乎意料的性質，例如代謝穩定性、口服生物利用度、安全性和/或對于相關受體的選擇性提高。一般來說，本發明化合物具有對多巴胺D2、5-羥色胺5-HT2A、α2C腎上腺素能受體的較高親合性，對5-HT1A受體的部分激動作用和對5-HT2C、組胺H1和M1受體的弱親合性。根據這些受體的情況，預期本發明化合物對于精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀具有效力。還預期本發明化合物能被較好地耐受。與目前市售的非典型抗精神病藥相比，還預期本發明化合物發生增重和與治療有關的代謝障礙的傾向較小。
本發明化合物在治療各種神經和精神障礙方面有效，包括以下的一種或多種狀況或疾病精神分裂癥或精神癥，包括精神分裂癥(偏執狂型、錯亂性、緊張性或未分化性精神分裂癥)，精神分裂癥樣障礙，分裂情感性障礙，妄想性精神障礙、簡短精神病性障礙，共有精神病性障礙，由于一般醫學狀況造成的精神病性障礙，和藥物誘發性或者藥源性精神病性精神障礙(苯環利定、氯胺酮和其它分離型麻醉藥、安非他明和其它精神興奮藥、可卡因)，精神病，與情感障礙有關的精神病，短暫反應性精神病、分裂情感性精神病，“精神分裂癥譜”障礙例如精神分裂樣或分裂型人格障礙，或與精神病有關的疾病(例如重癥抑郁癥，躁狂抑郁性(雙相)精神障礙，阿爾茨海默病和創傷后應激綜合癥)，包括精神分裂癥和其它精神病的陽性和陰性癥狀；認知障礙，包括癡呆(與阿爾茨海默病、局部缺血、多發性腦梗死、創傷、血管問題或中風、艾滋病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、圍產期缺氧、其它一般性醫學狀況或精神藥物濫用)；譫妄，遺忘癥和與年齡有關的認知減退；焦慮性障礙，包括急性應激障礙、廣場恐怖癥、廣泛性焦慮癥、強迫癥、驚恐發作、驚恐癥、創傷后應激障礙、分離焦慮障礙、社交恐怖癥、特定恐怖癥、藥物誘發性焦慮癥和由于一般醫學狀況引起的焦慮；藥物相關性障礙和成癮行為(包括物質誘發性譫妄、持續性癡呆、持續性遺忘障礙、精神病性精神障礙或焦慮性障礙；由藥物造成的耐受性、依賴性或成斷癥狀，包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻劑、吸入性毒品、尼古丁、鴉片類、苯環利定、鎮靜劑、催服藥或抗焦慮藥)；肥胖癥，神經性貪食和強迫性進食障礙；雙相性障礙，心境障礙包括抑郁癥；抑郁，包括單相抑郁、季節性抑郁和產后抑郁，經前綜合癥(PMS)和經前焦慮癥(PDD)，由一般醫學狀況引起的心境障礙，和藥物誘發性心境障礙；學習障礙，綜合性精神發育障礙(包括自閑障礙)，注意障礙(包括注意缺陷-多動障礙(ADHD)和品行障礙；與NMDA受體有關的障礙，例如自閉癥、抑郁、良性健忘癥、兒童學習障礙和閉合性顱腦損傷；運動障礙，包括無動力和失運動-強直綜合癥(包括帕金森病、藥源性帕金森綜合癥、腦炎后帕金森綜合癥、進行性核上性麻痹、多系統性萎縮、皮質基底節變性、帕金森綜合癥、ALS癡呆復合癥、基底神經節鈣化)，藥物誘發的帕金森綜合癥(例如神經安定藥誘發帕金森綜合癥，神經安定藥惡性綜合癥，神經安定藥誘發的張力失常，神經安定藥誘發的急性靜坐不能，神經安定藥誘發的遲發性運動障礙，和藥物誘發的姿勢性震顫)，抽動穢語綜合癥，癲癇，肌肉痙攣和與肌痙攣狀況或柔弱有關的障礙，包括震顫；運動障礙[包括震顫(例如靜止性震顫、姿勢性震顫和意向性震顫)，舞蹈癥(例如西德納姆舞蹈癥，亨廷頓舞蹈癥，良好遺傳性舞蹈癥，神經性棘紅細胞增多癥，癥狀性舞蹈癥，藥物誘發的舞蹈癥和偏側投擲癥)，肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣和局灶性肌陣攣)，抽搐(包括單純性抽搐、復雜性抽搐和癥狀性抽搐)，肌張力失常(包括廣泛性肌張力失常，例如特發性肌張力失常，藥物誘發性肌張力失常，癥狀性肌張力失常和陣發性肌張力失常，以及局灶性肌張力失常、例如眼瞼痙攣、口下頜張力失常、痙攣性發聲困難、痙攣性斜頸、縱軸肌張力失常、肌張力失常書寫痙攣和偏癱性肌張力失常)]；尿失禁；神經損傷，包括眼損傷、視網膜病或眼黃斑變性，耳鳴，聽力損傷和喪失，腦水腫；嘔吐；以及睡眠障礙，包括失眠和發作性睡病。
在以上的障礙中，特別重要的是以下障礙的治療神經分裂癥，雙相障礙，抑郁癥(包括單相抑郁、季節性抑郁和產后抑郁)，經前綜合癥(PMS)和經前焦慮癥(PDD)，學習障礙，綜合性發育障礙(包括自閉障礙)，注意力障礙(包括注意缺陷/多動障礙)，自閉癥(包括圖雷特病)，焦慮性障礙(包括恐怖癥和創傷后應激障礙)，與癡呆、艾滋病癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病有關的認知障礙，痙攣狀況，肌陣攣，肌痙攣，耳鳴和聽力損傷與喪失。
在一項具體的實施方案中，本發明提供一種治療認知障礙的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。具體的認知障礙是癡呆、譫妄、遺忘癥和與年齡有關的認知減退。現在，“Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders”的第四修訂版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Accociation，Washington DC)提供了包括認知障礙在內的診斷方法，其中包括癡呆、譫妄、遺忘癥和與年齡有關的認知減退。這里使用的術語“認知障礙”包括在DSM-IV-TR中描述的那些精神障礙。專業人員會認識到，對于精神障礙，存在其它的命名、疾病分類學和分類系統，這些系統隨著醫學和科學進展而演變。因此，術語“認知障礙”用來包括在其它診斷來源中所述的類似障礙。
在另一具體實施方案中，本發明提供一種治療焦慮性障礙的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。具體的焦慮性障礙是廣泛性焦慮癥、強迫癥和恐慌發作。現在，“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”第四修訂版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供了包括焦慮性障礙在內的診斷方法，這些障礙是廣泛性焦慮癥，強迫癥和恐慌發作。本文中使用的術語“焦慮性障礙”包括DSM-IV-TR中描述的精神障礙。專業人員會認識到，對于精神障礙，存在著其它的命名、疾病分類學和分類系統，這些系統隨著醫學和科學進展而演變。因此，術語“焦慮性障礙”用來包括在其它診斷來源中所述的類似障礙。
在另一具體實施方案中，本發明提供一種治療精神分裂癥或精神病的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。具體的精神分裂癥或精神病是偏執狂型、錯亂型、緊張性或未分化性精神分裂和藥物誘發性精神病性精神障礙。現在，“Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders”第四修訂版(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC)提供一種包括偏執狂型、錯亂性、緊張性或未分化性精神分裂癥和藥物誘發性精神病性精神障礙在內的診斷方法。本文中使用的術語“精神分裂癥或精神病”包括在DSM-IV-TR中所述的那些精神障礙。專業人員會認識到，對于精神障礙，存在著其它的命名、疾病分類學和分類系統，這些系統隨著醫學和科學的進展而演變。因此，術語“精神分裂癥或精神病”是用來包括在其它診斷來源中所述的類似障礙。
在另一具體的實施方案中，本發明提供一種治療藥物相關性障礙和成癮行為的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。具體的藥物相關性障礙和成癮行為是精神藥物濫用誘發的持續性癡呆、持續性遺忘障礙，精神病型精神障礙或焦慮性障礙；以及精神藥物濫用引起的藥物耐受、藥物依賴或藥物成斷病。現在，“Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders”第四修訂版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供一種包括精神藥物濫用誘發的持續性癡呆、持續性遺忘障礙、精神病性精神障礙或焦慮性障礙在內的診斷方法。這里使用的術語“藥物相關性障礙和成癮行為”包括在DSM-IV-TR中描述的那些精神障礙。專業人員會認識到，對于精神障礙，存在其它的命名、疾病分類學和分類系統，這些系統隨醫學和科學進展而演變。因此，術語“藥物相關性障礙和成癮行為”是用來包括在其它診斷來源中所述的類似障礙。
在另一具體實施方案中，本發明提供一種治療疼痛的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。疼痛的具體實例是骨和關節痛(骨關節炎)，重復性運動疼痛，牙痛，癌癥疼痛，肌筋膜痛(肌肉損傷，纖維肌瘤)，手術期間疼痛(一般手術，婦科手術)，慢性疼痛和神經痛。
在另一具體實施方案中，本發明提供一種治療與食物攝入過量有關的肥胖或進食障礙和與其有關的并發癥的方法，包括向需要治療的患者施用有效數量的本發明化合物。現在，肥胖作為一般性醫學狀況被包括在International Classification of Disease and Related Health Problems的第十版(ICD-10)(1992 World Health Organization)中。Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四修訂版(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供了一種在影響醫學狀況的心理因素存在下的包括肥胖在內的診斷方法。這里使用的術語“與過量攝入食物有關的肥胖或進食障礙”包括在ICD-10和DCM-IV-TR中所述的那些醫學狀況和障礙。專業人員會認識到，對于一般性醫學狀況，存在其它的命名、疾病分類學和分類系統，這些系統隨醫學和科學進展而演變。因此，“與過量攝入食物有關的肥胖或進食障礙”一詞是用來包括在其它診斷來源中描述的類似狀況和障礙。
本發明化合物還可用于本文所述的疾病、障礙和狀況的預防、治療、控制、改善或降低風險的一種方法。本發明化合物還可以與其它藥物聯合用于上述疾病、障礙和狀況的預防、治療、控制、改善或降低風險的方法。本發明化合物還可以與一種或多種其它藥物聯合用于本發明化合物或其它藥物對其可能有效用的疾病或狀況的治療、預防、控制、改善或風險降低，這里的藥物聯合比單獨的任何藥物都更安全或更有效。這些其它藥物可以通過它通常使用的途徑和數量，與本發明化合物同時或順序地服用。當本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，一種含有其它這些藥物和本發明化合物的單元劑型的藥物組合物是可取的。然而，聯合療法也可以包括本發明化合物與一種或多種其它藥物按不同的重疊時間表用藥的治療方法。還考慮在與一種或多種其它活性成分聯合使用時，本發明化合物和其它的活性成分可以按照比各自單獨使用時更低的劑量使用。因此，本發明的藥物組合物包括其中除本發明化合物之外還含有一種或多種活性成分的藥物組合物。上述聯合不僅包括本發明化合物與一種其它活性化合物的聯合，而且還包括與兩種或更多種其它活性化合物的聯合。同樣，本發明化合物可以與能在本發明化合物適用的疾病或狀況的預防、治療、控制、改善或風險降低中使用的其它藥物聯合使用。這些其它藥物可以采用它們通常使用的途徑和數量，與本發明化合物同時或順序地服用。因此，本發明的藥物組合物包括除了本發明化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。本發明化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，這將取決于每種成分的有效劑量。通常會使用各自的有效劑量。例如，當本發明化合物與另一藥物聯合時，本發明化合物與另一藥物的重量比通常為約1000∶1至約1∶1000，例如約200∶1至約1∶200。本發明化合物與其它活性成分的聯合一般也在上述范圍內，但在每種情形，都應使用各活性成分的有效劑量。
在這種聯合中，本發明化合物和其它活性藥劑可以分開或者一起給藥。此外，一般成分的給藥可以在其它藥劑給藥之前、同時或之后。
因此，本發明化合物可以單獨使用，或與已知對目標適應癥有好處的其它藥劑或者影響受體或酶的其它藥物聯合使用，它們增加本發明化合物的效力、安全性、方便性、或者降低不良的副作用或毒性。本發明化合物和其它藥劑可以按照同步療法或以固定劑量聯合，同時給藥。
在一項實施方案中，本發明化合物可以與抗阿爾茨海默病藥、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非甾類抗炎藥(包括布洛芬)、維生素E和抗淀粉樣蛋白抗體聯合使用。
在另一實施方案中，本發明化合物可用來與鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑吡啶、吡唑嘧啶、弱安定藥、褪黑色素激動劑和拮抗劑、褪黑色素能劑、苯并二氮雜

、巴比妥酸鹽、5HT-2拮抗劑等聯合使用，例如阿地唑侖，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑侖，氨磺必利，阿米替林，異戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑侖，安非他酮，丁螺環酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜堿，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌酮，氯氮

，利眠寧，氯乙雙酯，氯平嗪，氯氮平，環丙西泮，地昔帕明，地克拉莫，地西泮，氯醛比林，雙丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑侖，乙氯維諾，依托咪酯，非諾班，氟硝西泮，氟哌噻噸，氟奮乃靜，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格魯米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羥嗪，丙米嗪，鋰，勞拉西泮，氯甲西泮，馬普替林，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，咪達氟，咪達唑侖，奈法唑酮，尼索氨酯，硝西泮，去甲替林，奧氮平，奧沙西泮，副醛，帕羅西汀，戊巴比妥，哌拉平，奮乃靜，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，異丙嗪，丙泊酚，普羅替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利哌酮，咯來米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普羅酮，替馬西泮，硫利達嗪，替沃噻噸，曲卡唑酯，反苯環丙胺，曲唑酮，三唑侖，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯福司，三氟拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，烏達西泮，文拉法辛，扎來普隆，齊拉西酮，唑拉西泮，唑吡旦，及它們的鹽和混合物等，或者，本發明化合物可以與物理療法，例如光療法或電刺激，一起施用。
在另一實施方案中，本發明化合物可以與左旋多巴(加或不加選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或芐絲肼)，抗膽堿能藥如比哌立登(任選地以鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和鹽酸苯海索(benzhexol)，COMT抑制劑(如恩他卡朋)，MOA-B抑制劑，抗氧化劑，A2a腺苷受體拮抗劑，膽堿能激動劑，MMDA受體拮抗劑，5-羥色胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑(例如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、利舒脲、那高利特、培高利特和普拉克索)聯合使用。應當理解，多巴胺激動劑可以是可藥用鹽的形式，例如，氫溴酸阿侖替莫、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特和甲磺酸培高利特。利舒脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。
在另一實施方案中，本發明化合物可以與選自吩噻嗪、噻噸、雜環二苯并氮雜

、丙基苯基甲酮、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類的神經安定藥的一種化合物聯合使用。吩噻嗪的合適實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。噻噸的合適實例包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯并氮雜

的一個實例是氯氮平。丙基苯基甲酮的一個實例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的實例是匹莫齊特。吲哚酮的實例是嗎茚酮。其它的神經安定藥包括洛沙平、舒必利和利哌酮。應當理解，當與本發明化合物聯合使用時，神經安定藥可以是可藥用鹽的形式，例如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫利達嗪、馬來酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、庚酸氟奮乃靜、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶酮、琥珀酸洛沙平和鹽酸嗎茚酮。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利哌酮通常以非鹽形式使用。因此，本發明化合物可以與醋奮乃靜、阿侖替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴+芐絲肼、左旋多巴+卡比多巴、利舒脲、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫其特、普拉克索、喹硫平、利哌酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪或齊拉匹酮聯合使用。
在另一實施方案中，本發明化合物可以與抗抑郁劑或抗焦慮劑聯合使用，包括去甲腎上腺素重攝取抑制劑(包括叔胺三環類和仲胺三環類)、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)、促皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗體、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯并二氮雜

、5-HT1A激動劑或拮抗劑，尤其是5HT1A部分激動劑和促皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。具體的藥劑包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林；氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼，苯乙肼，反苯環丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和維洛沙秦；阿普唑侖，利眠寧，氯硝西泮，氯氮

，地西泮，哈拉西泮，勞拉西泮，奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆；以及它們的可藥用鹽。
本發明化合物可以利用口服、非腸道(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、腦室內、腦池內注射或輸注、皮下注射、或植入)、吸入噴霧、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥方式給藥，并可單獨地或者合起來，配制成含有適合各個給藥途徑的常規無毒性可藥用載體、輔劑和賦形劑的合適的劑量單元制劑。除了治療溫血動物例如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等等，本發明化合物對于人類使用也有效。
本文中使用的術語“組合物”意在包括一種含有預定數量或比例的指定成分的產物，以及直接或間接地由指定數量的指定組分結合產生的任何產物。涉及藥物組合物的這一術語，意圖包括一種含有一種或多種活性成分及任選的含惰性成分的載體的一種產物，以及直接或間接地由任何兩種或更多的所述成分的結合、復合或聚集，或由一種或多種成分的解離，或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用，形成的任何產物。通常，制備藥物組合物的方法是，將活性成分與液體載體或細分的固體載體或二者一起均勻和緊密地結合，然后如果需要，將該產物成型制成所要的制劑。在藥物組合物中，包含著數量足以對疾病過程或狀況產生所期望的結果的活性目標化合物。因此，本發明的藥物組合物包括由本發明化合物和可藥用的載體混合形成的任何組合物。
打算口服使用的藥物組合物可以按照本領域已知的制備藥物組合物的任何方法制備，這些組合物可以含有選自甜味劑、風味劑、著色劑和防腐劑的一種或多種試劑，以便提供藥學上優美可口的制劑。片劑中含有活性成分和與其混合的適合制造片劑的無毒性可藥用賦形劑。片劑可以不包衣或者可以用已知技術包衣，以便延遲在胃腸道內的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續作用。口服使用的組合物也可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性的固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者是軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水基混懸劑、油基混懸劑、可分散的粉劑或粒劑、水包油乳劑、以及無菌可注射的水基或油基混懸劑可以用本領域已知的標準方法制備。
本發明化合物可用在本文提到的疾病、障礙和狀況和預防、治療、控制、改善或風險降低的方法中。本發明混合物中活性成分的劑量可以變化，但是，活性成分的數量必須使合適的劑型能夠得到。活性成分可以以能提供最佳藥效的劑量向需要這種治療的患者(動物和人)施用。所選擇的劑量取決于所期望的療效、給藥途徑和治療時間。劑量會因患者而異，取決于疾病的本性和嚴重程度、患者體重、患者采用的特殊飲食，同時服用的藥物，以及本領域技術人員認識到的其它因素。一般來說，向患者(例如人和老年人)施用的劑量水平為每天每Kg體重0.0001至10mg。該劑量范圍一般為每天每名患者約0.5mg至1.0g，可以單次或多次給藥。在一項實施方案中，劑量范圍是每天每名患者約0.5mg至500mg；在另一實施方案中，每名患者每天約0.5mg至200mg；在又一實施方案中，每名患者每天約5mg至50mg。本發明的藥物組合物可以以固體制劑的形式提供，例如含約0.5mg至500mg活性成分，或者含約1mg至250mg活性成分。藥物組合物可以被制成固體劑型制劑，含有約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分。對于口服用藥，組合物可以制成片劑形式，含有1.0至1000mg活性成分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分，以便針對癥狀調節所治療的患者的劑量。本發明化合物可以按照每天1至4次，例如每天1次或2次的方案給藥。
在下面的方案和實施例中示例說明了幾種制備本發明化合物的方法。起始物和必需的中間體在一些情形是市場上能買到的，或者可以按照文獻步驟或本文中的示例說明來制備。本發明的化合物可以采用以下方案中所示的反應，以及文獻中已知的或實驗步驟部分中列舉的其它標準操作來制備。在所述方案中示出的取代基編號不一定與權利要求中使用的相關，并且為清楚起見，常常在根據前面的定義允許有多個取代基的化合物處只展示一個與其連接的取代基。用來產生本發明化合物的反應是采用本文中方案和實施例中所示的反應，此外還有其它的標準操作，例如酯水解，保護基團的裂解等，正如文獻中已知的或實驗步驟部分中示例說明的那樣。
在一些情形，最終產物可以利用例如取代基的變換作進一步的修飾。這些操作可以包括，但不限于，本領域技術人員通常已知的氧化、烷基化、酰化和水解反應。在一些情形，進行上述反應方案的次序可以變化以有利于反應或避免不良的反應產物。提供以下實施例以使本發明可以更充分地被理解。這些實施例只是示例說明，不應認為以任何方式限制本發明。
實施例1
步驟1外消旋-(3aS，4S，7S，7aR)-四氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3，5(4H)-三酮
將三氧化鉻(2.7g)溶在濃硫酸(2.3ml)和水(10ml)中。將12.17ml的此溶液逐滴加到外消旋-(3aS，4R，5S，7R，7aR)-5-羥基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮(4.21g)(利用修改過的日本專利公告JP 8-333368(1996年12月17日)的方法制備)在20ml丙酮中的0℃溶液內。1小時后，加入2-丙醇(20ml)，將反應混合物攪拌30分鐘(橙色消失)。經硅藻土過濾并減壓濃縮。硅膠色譜分離，用98∶2的CH2Cl2∶MeOH洗脫，得到4g標題化合物，為白色固體。
步驟2外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基吲哚-1，3-二酮
向外消旋-(3aS，4S，7S，7aR)-四氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3，5(4H)三酮(1.08g，6.03mmol)(Kossakowski，Jerzy；Zawadowski，Teodor；Balicka，Eliza.，Acta Poloniae Pharmaceutica(1997)，54(6)，479-481)在50ml無水THF中的-78℃溶液加入溴化甲基鎂(5.02ml的3M THF溶液，15.07mmol)。2小時后，加入另一份3ml溴化甲基鎂溶液。再過2小時后，再加入2ml溴化甲基鎂溶液。在-78℃總計6小時后，撤除冷浴，令反應混合物溫熱至室溫。用乙酸(1.725ml，30.1mmol)中止反應(小心)。加入200μl水，混合物用CH2Cl2和2ml MeOH稀釋。將混合物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到白色泡沫體。將該泡沫體溶在5％MeOH/CH2Cl2中，經硅膠塞過濾，得到標題化合物，為灰白色固體。
步驟3(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮
和(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮
向外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮(88mg，0.451mmol)在甲苯(5ml)和DMF(1.8ml)中的溶液加入反-R，R-3a，7a-八氫異吲哚鎓-2-螺-1’-[4’-(1，2-苯并異噻唑-3-基)]哌嗪甲磺酸鹽(191mg，0.451mmol)和碳酸鉀(125mg，0.902mmol)。將反應混合物在110℃加熱23小時，然后停止加熱。將混合物分配在乙酸乙酯和水中，水溶液用乙酸乙酯再洗一次。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)和濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到189mg兩種標題化合物的混合物。制備型HPLC(ChiralcelOD，60％EtOH/己烷+0.1％二乙胺)得到(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮和(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮。(3aS，4S，5R，7S，7aR)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基吲哚-1，3-二酮。保留時間4.6分。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8Hz)；7.80(d，1H，J＝8Hz)；7.46(t，1H，J＝8Hz)；7.35(t，1H，J＝8Hz)；3.94(dd，1H，J＝13,4Hz)；3.53(t，3H，J＝5Hz)；3.50(d，1H，J＝7Hz)；3.34(dd，1H，J＝13,10Hz)；2.73(d，1H，J＝7Hz)；2.68-2.59(m，6H)；2.48(s，1H)；2.23(dd，1H，J＝13,7Hz)；1.89(br d，1H，J＝14Hz)；1.74(dd，1H，J＝13,5Hz)；1.67(br d，2H，J＝12Hz)；1.61-1.51(m，3H)；1.48(d，2H，J＝11Hz)；1.41(s，3H)；1.38(dd，1H，J＝13,3Hz)；1.27-1.09(m，4H)；1.06-0.96(m，2H). HRMS(ESI)C29H38N4O3S計算值523.2738[M+H]+；實驗值523.2713。
在人受體上的體外親合性(Ki)5HT1A(天然的) 8nM；α2C 9nM；α2A 59nM；D2 1nM；5HT2A＜10nM；D3 2nM；5HT2C 16nM；H1 371nM；D1 457nM；α1A 31nM；α1D 82nM；hERG 644nM. 在人受體上的功能效價(IC50)5HT1A EC50＝98(77％max)；α2C 160nM；α2A 1217nM；5HT2A 32nM；D2 25nM；D1 1650nM；5HT2C 1707nM；H1 3100nM；hERG 4000nM。(3aR，4S，5S，7S，7aS)-2-[((1R，2R)-2-{[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基}環己基)甲基]-5-羥基-5-甲基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮。保留時間5.2分。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8Hz)；7.80(d，1H，J＝8Hz)；7.46(t，1H，J＝8Hz)；7.35(t，1H，J＝8Hz)；3.95(dd，1H，J＝13,4Hz)；3.53(t，3H，J＝5Hz)；3.50(d，1H，J＝7Hz)；3.34(dd，1H，J＝13,10Hz)；2.73(d，1H，J＝7Hz)；2.68-2.59(m，6H)；2.48(s，1H)；2.23(dd，1H，J＝13,7Hz)；1.89(br d，1H，J＝13Hz)；1.74(dd，1H，J＝13,5Hz)；1.70-1.46(m，7H)；1.41(s，3H)；1.37(dd，1H，J＝13,3Hz)；1.27-1.09(m，4H)；1.06-0.96(m，2H). HRMS(ESI)C29H38N4O3S計算值523.2738[M+H]+；實驗值523.2709。
表1中的化合物如上所示地合成，但是調換成如方案和以上實施例中所述的適當取代的外消旋-(3aS，4S，5R，7S，7aR)-5-羥基-5-烷基六氫-1H-4，7-橋亞甲基異吲哚-1，3-二酮。必需的起始物是市場上能買到的，文獻中描述的或者有機合成領域的技術人員容易合成的。
表1
雖然已參照某些特定的實施方案對本發明作了描述和說明，但本領域技術人員會理解，但在不偏離本發明的精神和范圍的情況下，可以對步驟和方案進行各種調節、變化、修正、替換、刪除或增添。
權利要求
1.一種式I化合物或其可藥用的鹽
其中
R1是C1-6烷基，它可以是未被取代的或者被1-6個氟取代，其中R1和環上的羥基是連接在同一碳原子上。
2.權利要求1的式Ia化合物
或其可藥用的鹽。
3.權利要求2的式Ia’化合物
或其可藥用的鹽。
4.權利要求1的式Ib化合物
或其可藥用的鹽。
5.權利要求4的式Ib化合物
或其可藥用的鹽。
6.權利要求1的化合物，其中R1是未取代的或被1-6個氟取代的C1-3烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R1是選自以下基團
(1)甲基，
(2)乙基，
(3)正丙基，
(4)異丙基，
(5)三氟甲基，和
(6)三氟乙基。
8.權利要求7的化合物，其中R1是甲基。
9.權利要求7的化合物，其中R1是乙基。
10.權利要求7的化合物，其中R1是三氟甲基。
11.一種化合物，選自
或其可藥用的鹽。
12.一種藥物組合物，其中含有一種可藥用的載體和一種權利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
13.作為藥物使用的權利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
14.權利要求1的化合物或其可藥用鹽制造用于治療或預防精神病性精神障礙的藥物的用途。
15.一種治療需要治療的哺乳動物患者中與多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A神經傳遞功能不良有關的神經或障礙的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
16.一種治療需要治療的哺乳動物患者中精神分裂癥的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
17.一種治療需要治療的哺乳動物患者中雙相型障礙的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
18.一種治療需要治療的哺乳動物患者中阿爾茲海默病的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
19.一種增強有需要的哺乳動物患者中認知能力的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
20.一種治療需要治療的哺乳動物患者中焦慮癥的方法，包括向患者施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及作為非典型抗精神病藥的式(I)治療劑或其可藥用的鹽。它們可用于治療與多巴胺D2和5-羥色胺5-HT2A神經傳遞功能不良有關的神經和精神障礙，其中，R1是未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基，其中R1和環上的羥基連接在同一碳原子上。
文檔編號C07D417/12GK101675046SQ200880014675
公開日2010年3月17日 申請日期2008年4月3日 優先權日2007年4月4日
發明者M·T·比羅多, K·K·南達, B·W·特羅特 申請人:默克公司