專利名稱：青霉胺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的青霉胺酰胺衍生物。更詳細地說，是涉及具有抑制蛋白分解酶活性，特別是具有抗凝血酶作用的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及將其作為有效成分的蛋白分解酶抑制劑。
背景技術：
眾所周知，在生物體內存在各種蛋白分解酶。例如，已知存在凝血酶、Xa因子、IXa因子、VIIa因子、胰蛋白酶、胞漿素、組織血纖維蛋白溶酶賦活體、血管素、補體中的C1酶或者C3/C5輸送酶、類胰蛋白酶等的一組絲氨酸蛋白酶。另外，也已知這些蛋白分解酶由于某種原因而異常活化時會引起各種疾病。因此，期待著對于這些蛋白分解酶顯示抑制活性的物質，這在醫藥上是有用的。
例如，已知抗凝血酶劑，作為血栓癥的治療劑是有效的，現正在開發具有抗凝血酶作用的蛋白分解酶抑制劑，可是，該抑制劑在生物體內的穩定性、與凝血酶同族的絲氨酸蛋白酶間的選擇性、經口給藥時的抗凝血酶活性降低等點上還存在問題，作為醫藥品還不能充分實用。
另外，作為蛋白分解酶抑制劑，已知有含精氨酸的三肽衍生物。例如，已知D-苯基丙氨酰基-L-丙酰-L-精氨酸酶，作為凝血酶抑制劑(例如Folia Haematol.，109，22(1982))。可是，在生物體內，該化合物是比較不穩定的(J.Med.Chem.，33，1729(1990))。同樣，有關于衍生物(特開平4-89498號公報、WO 9315756號公報)、脒基苯基丙氨酰衍生物(Thromb.Res.，17，425(1980))、精氨酸衍生物(WO 9408941號公報)及硼化物衍生物(例如J.Biol.Chem.，265，18289(1990)、特開平4-330094號公報、特開平6-298795號公報、WO 9425049號公報)等報告，但在與凝血酶同族絲氨酸蛋白酶，特別是凝血酶間的酶有選擇性低的問題。作為凝血酯選擇性的抑制劑，有胍衍生物(特開平6-25195號公報)和4取代環己胺衍生物(WO 9425051號公報)，但哪一個，對于經口給藥都不顯示有效性。
發明的公開本發明者們鑒于上述情況，反復研究實用上具有優良的酶選擇性、經口活性、及生物體穩定性，且在化學結構上是新的物質，結果發現下述的青霉胺酰胺衍生物具有所希望的特性，而完成了本發明。
即，本發明在于提供用下述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物，

〔上述式中，n表示1或2；R1表示也可用C3～C10的環烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氫原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C3～C10的環烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或C7～C12的芳烷氧基。)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基。)；R3表示氨基或脒基，但除去以下化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；及R1表示異丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物〕。
另外，按照本發明的另一個方案，提供含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽、以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質的醫藥；含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的有效成分的物質和藥學上容許的載體的醫藥組合物。上述醫藥及醫藥組合物，在預防、治療因蛋白分解酶活性亢進引起的疾病上是有效的，例如作為抗凝血酶劑，即經口抗凝固劑是有用的。另外，本發明的又一個方案還提供了含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽、以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質的蛋白分解酶抑制劑。
進而，本發明的另一個方案，提供為制造上述醫藥組合物的上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質的使用，以及因蛋白分解酶活性亢進引起的疾病治療方法，提供給與患者含有由上述青霉胺酰胺衍生物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物選出的物質的治療和/或預防有效量的工序方法。
實現本發明實施例的最佳方案。
用上述(I)式表示本發明的青霉胺酰胺衍生物。
作為上述定義的C1～C10的烷基、可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基-丙基、新戊基、正己基、1-甲基-1-乙基-丙基、正庚基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基、正癸基等。
作為C6～C10的芳基，可舉出苯基、甲苯基、萘基等。
作為C3～C10的環烷基，可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基。作為C1～C10的烷氧基，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等，作為C3～C10的環烷氧基，可舉出環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基等，作為C7～C12的芳烷氧基，可舉出芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等，作為C6～C10的芳氧基，可舉出苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等。
作為C7～C12的芳烷基，可舉出芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
另外，作為上述通式的取代基定義中的“也可具有取代基”時的取代基，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等的C1～C6的烷基；氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等的C1～C6的鹵烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等的C1～C6的烷氧基；羥基；羧基；羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等的C2～C7的羧基烷基；羧甲氧基、2-羧乙氧基、3-羧丙氧基、4-羧丁氧基、5-羧戊氧基、6-羧己氧基等的C2～C7的羧烷氧基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基等的C2～C7的酰基；乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、乙酰氧基、庚酰氧基等的C2～C7的酰氧基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基等的C2～C7的烷氧羰基；甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、異丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、異丁氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、正戊氧羰基氧基、正己氧羰基氧基等的C2～C7的烷氧羰基氧基；芐氧羰基、苯乙氧羰基、苯丙氧羰基等的C8～C10的芳烷氧羰基；甲氧羰甲氧基、乙氧羰乙氧基、丙氧羰甲氧基、甲氧羰乙氧基、乙氧羰基乙氧基、丙氧羰基乙氧基等的C3～C9的烷氧羰基烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子等的鹵原子等。
作為本發明優選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基的化合物。另外，R3是表示氨基的化合物，也是優選的化合物。
作為更優選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4與上述意義相同)的化合物。
作為最優選的化合物，可舉出在上述通式(I)中，R2表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C3～C10的環烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)的化合物。
用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物，可采取各種立體結構。例如，考慮以不對稱碳原子作為中心時，其絕對配置，可以是(S)體或(R)體中的任何一種，也可以是外消旋體。純的形態的光學異構體或非對映異構體、它們的異構體的任意混合物或外消旋體等，任何一種都包含在本發明范圍內。
作為可形成上述通式(I)的本發明化合物的鹽，例如，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乙二醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等的有機酸鹽等。另外，上述通式(I)的青霉胺酰胺衍生物，在具有游離的羥基時，與在藥學上容許的堿，形成鹽。作為這樣的鹽，例如可舉出堿金屬鹽、堿土類金屬鹽，銨或烷基銨鹽等。
另外，用上述通式(I)表示的青霉胺酰胺衍生物及其鹽，有時形成水合物，另外，有時也與甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、醋酸乙酯、二氯甲烷等，形成溶劑化物，但它們都包含在本發明的范圍內。
以下，表示本發明化合物的具體例子。表中的Me表示甲基、Et表示乙基、Ph表示苯基、nPr表示正丙基、iPr表示異丙基、Bu表示丁基、nBu表示正丁基、i-Bu表示異丁基、S-Bu表示仲丁基、cyclo-Hex表示環己基、4-F-Benzyl及4-OMe-Benzyl分別表示4-氟芐基及4-甲氧芐基。

表1化合物No. n R1R2R31 1 -Me-H -NH22 1 -Me-Me -NH23 1 -Me -CH2Ph -NH24 1 -Me -COCH3-NH25 1 -Me-COO-n-Pr -NH26 1 -Me-COO-i-Pr -NH27 1 -Me -SO2Et -NH28 1 -Et-H -NH29 1 -Et-Me -NH210 1 -Et -CH2Ph -NH211 1 -Et -COCH3-NH212 1 -Et -COOMe-NH213 1 -Et -COOEt-NH214 1 -Et-COO-n-Pr -NH215 1 -Et-COO-i-Pr -NH216 1 -Et-COO-n-Bu -NH217 1 -Et-COO-i-Bu -NH2
18 1 -Et -COO-t-Bu -NH219 1 -Et-COO-n-C5H11-NH220 1 -Et -COOCH2Ph -NH221 1 -Et-COO-cyclo-Hex -NH222 1 -Et-SO2Et -NH223 1 -Et-SO2Me -NH224 1 -n-Pr -H -NH225 1 -n-Pr -Me-NH226 1 -n-Pr -CO2Ph -NH227 1 -n-Pr -COCH3-NH228 1 -n-Pr-CO-cyclo-Hex -NH229 1 -n-Pr-COPh -NH230 1 -n-Pr-COOMe -NH231 1 -n-Pr-COOEt -NH232 1 -n-Pr -COO-n-Pr -NH233 1 -n-Pr -COO-i-Pr -NH234 1 -n-Pr -COO-n-Bu -NH235 1 -n-Pr -COO-i-Bu -NH236 1 -n-Pr -COO-t-Bu -NH237 1 -n-Pr-COO-n-C5H11-NH238 1 -n-Pr -COOCH2Ph-NH239 1 -n-Pr-SO2Me -NH240 1 -n-Pr-SO2Et -NH241 1 -n-Pr -SO2-i-Pr-NH242 1 -n-Pr-SO2Ph -NH243 1 -i-Pr -H -NH244 1 -i-Pr -Me-NH245 1 -i-Pr-CH2Ph -NH246 1 -i-Pr-COCH3-NH2
47 1 -i-Pr -CO-cyclo-Hex -NH248 1 -i-Pr -COPh -NH249 1 -i-Pr -COOMe-NH250 1 -i-Pr -COOEt-NH251 1 -i-Pr -COO-n-Pr -NH252 1 -i-Pr -COO-i-Pr -NH253 1 -i-Pr -COO-n-Bu -NH254 1 -i-Pr -COO-i-Bu -NH255 1 -i-Pr -COO-t-Bu -NH256 1 -i-Pr-COO-n-C5H11-NH257 1 -i-Pr -COO-cyclo-Hex-NH258 1 -i-Pr -COOCH2Ph -NH259 1 -i-Pr-SO2Me -NH260 1 -i-Pr-SO2Et -NH261 1 -i-Pr -SO2-i-Pr-NH262 1 -i-Pr-SO2Ph -NH263 1 環丙基- -H -NH264 1 環丙基- -Me-NH265 1 環丙基- -CH2Ph -NH266 1 環丙基- -COCH3-NH267 1 環丙基- -SO2Me -NH268 1 環丙基- -COOEt -NH269 1 環丙基- -COO-i-Pr -NH270 1 環丙基- -COOMe -NH271 1 -n-Bu -H -NH272 1 -n-Bu -Me-NH273 1 -n-Bu-CH2Ph -NH274 1 -n-Bu-COCH3-NH275 1 -n-Bu -CO-cyclo-Hex -NH2
76 1 -n-Bu -COPh -NH277 1 -n-Bu -COOMe -NH278 1 -n-Bu -COOEt -NH279 1 -n-Bu -COO-n-Pr -NH280 1 -n-Bu -COO-i-Pr -NH281 1 -n-Bu -COO-n-Bu -NH282 1 -n-Bu -COO-i-Bu -NH283 1 -n-Bu -COO-t-Bu -NH284 1 -n-Bu-COO-n-C5H11-NH285 1 -n-Bu -COOCH2Ph -NH286 1 -n-Bu -SO2Me-NH287 1 -n-Bu -SO2Et-NH288 1 -n-Bu -SO2-i-Pr -NH289 1 -n-Bu -SO2Ph-NH290 1 -i-Bu-H -NH291 1 -i-Bu-Me -NH292 1 -i-Bu -CH2Ph-NH293 1 -i-Bu -COCH3-NH294 1 -i-Bu -CO-cyclo-Hex -NH295 1 -i-Bu -COPh -NH296 1 -i-Bu -COOMe-NH297 1 -i-Bu -COOEt-NH298 1 -i-Bu -COO-n-Pr -NH299 1 -i-Bu -COO-i-Pr -NH2100 1 -i-Bu -COO-n-Bu -NH2101 1 -i-Bu -COO-i-Bu -NH2102 1 -i-Bu -COO-t-Bu -NH2103 1 -i-Bu -COO-n-C5H11-NH2104 1 -i-Bu-COO-cyclo-Hex -NH2
105 1 -i-Bu-COOCH2Ph -NH2106 1 -i-Bu -SO2Me -NH2107 1 -i-Bu -SO2Et -NH2108 1 -i-Bu-SO2-i-Pr -NH2109 1 -i-Bu -SO2Ph -NH2110 1 -s-Bu -H -NH2111 1 -s-Bu -Me -NH2112 1 -s-Bu -CH2Ph -NH2113 1 -s-Bu -COCH3-NH2114 1 -s-Bu -COOMe-NH2115 1 -s-Bu -COOEt-NH2116 1 -s-Bu -COO-i-Pr -NH2117 1 -s-Bu -SO2Me -NH2118 1 -環丁基 -H -NH2119 1 -環丁基 -Me -NH2120 1 -環丁基-CH2Ph -NH2121 1 -環丁基-COCH3-NH2122 1 -環丁基 -CO-cyclo-Hex -NH2123 1 -環丁基 -COPh-NH2124 1 -環丁基-COOMe-NH2125 1 -環丁基-COOEt-NH2126 1 -環丁基 -COO-n-Pr -NH2127 1 -環丁基 -COO-i-Pr -NH2128 1 -環丁基 -COO-n-Bu -NH2129 1 -環丁基 -COO-i-Bu -NH2130 1 -環丁基 -COO-t-Bu -NH2131 1 -環丁基 -COO-n-C5H11-NH2132 1 -環丁基 -COO-cyclo-Hex -NH2133 1 -環丁基 -COOCH2Ph -NH2
134 1 -環丁基 -SO2Me-NH2135 1 -環丁基 -SO2Et-NH2136 1 -環丁基-SO2-i-Pr -NH2137 1 -環丁基 -SO2Ph-NH2138 1 -n-C5H11-H -NH2139 1 -n-C5H11-Me -NH2140 1 -n-C5H11-CH2Ph-NH2141 1 -n-C5H11-COCH3-NH2142 1 -n-C5H11-CO-cyclo-Hex -NH2143 1 -n-C5H11-COPh -NH2144 1 -n-C5H11-COOMe -NH2145 1 -n-C5H11-COOEt -NH2146 1 -n-C5H11-COO-n-Pr-NH2147 1 -n-C5H11-COO-i-Pr-NH2148 1 -n-C5H11-COO-n-Bu-NH2149 1 -n-C5H11-COO-i-Bu-NH2150 1 -n-C5H11-COO-t-Bu-NH2151 1 -n-C5H11-COO-n-C5H11-NH2152 1 -n-C5H11-COOCH2Ph -NH2153 1 -n-C5H11-SO2Me-NH2154 1 -n-C5H11-SO2Et-NH2155 1 -n-C5H11-SO2-i-Pr -NH2156 1 -n-C5H11-SO2Ph-NH2157 1 -環戊基-H -NH2158 1 -環戊基-Me -NH2159 1 -環戊基 -CH2Ph-NH2160 1 -環戊基 -COCH3-NH2161 1 -環戊基 -CO-cyclo-Hex -NH2162 1 -環戊基 -COPh -NH2
163 1 -環戊基 -COONe -NH2164 1 -環戊基 -COOEt -NH2165 1 -環戊基 -COO-n-Pr-NH2166 1 -環戊基 -COO-n-Bu-NH2167 1 -環戊基 -COO-i-Bu-NH2168 1 -環戊基 -COO-t-Bu-NH2169 1 -環戊基 -COO-n-C5H11-NH2170 1 -環戊基-SO2Me -NH2171 1 -環戊基-SO2Et -NH2172 1 -環戊基 -SO2-i-Pr -NH2173 1 -環戊基 -SO2Ph-NH2174 1-CH(CH2CH3)2-H -NH2175 1-CH(CH2CH3)2-Me-NH2176 1-CH(CH2CH3)2-CH2Ph-NH2177 1-CH(CH2CH3)2-COCH3-NH2178 1-CH(CH2CH3)2-CO-cyclo-Hex -NH2179 1-CH(CH2CH3)2-COPh -NH2180 1-CH(CH2CH3)2-COOMe -NH2181 1-CH(CH2CH3)2-COOEt -NH2182 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -NH2183 1-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -NH2184 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu -NH2185 1-CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu -NH2186 1-CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -NH2187 1-CH(CH2CH3)2-COO-n-C5H11-NH2188 1-CH(CH2CH3)2-SO2Me-NH2189 1-CH(CH2CH3)2-SO2Et-NH2190 1-CH(CH2CH3)2-SO2-i-Pr -NH2191 1-CH(CH2CH3)2-SO2Ph-NH2
192 1 -環己基-H -NH2193 1 -環己基-Me -NH2194 1 -環己基 -CH2Ph-NH2195 1 -環己基 -COCH3-NH2196 1 -環己基 -COOMe -NH2197 1 -環己基 -COOEt -NH2198 1 -環己基-COO-i-Pr-NH2199 1 -環己基 -SO2Me-NH2200 1 -環己基-SO2-i-Pr -NH2201 1 -Ph -H -NH2202 1 -Ph -Me -NH2203 1 -Ph-CH2Ph-NH2204 1 -Ph-COCH3-NH2205 1 -Ph-COOMe -NH2206 1 -Ph-COOEt -NH2207 1 -Ph -COO-i-Pr-NH2208 1 -Ph-SO2Me-NH2209 1 -Ph -SO2-i-Pr -NH2210 1 -芐基-H-NH2211 1 -芐基-Me -NH2212 1 -芐基 -CH2Ph-NH2213 1 -芐基 -COCH3-NH2214 1 -芐基 -COOEt -NH2215 1 -芐基 -COO-n-Pr-NH2216 1 -芐基 -COO-i-Pr-NH2217 1 -芐基 -SO2Me-NH2218 14-F-芐基- -H -NH2219 14-F-芐基- -Me -NH2220 14-F-芐基- -CH2Ph-NH2
221 1 4-F-芐基 -COCH3-NH2222 1 4-F-芐基 -COOMe-NH2223 1 4-F-芐基 -COOEt-NH2224 1 4-F-芐基 -COO-i-Pr -NH2225 1 4-F-芐基 -SO2Me -NH2226 1 4-OME-芐基-H -NH2227 1 4-OME-芐基-Me -NH2228 1 4-OMe-芐基 -CH2Ph -NH2229 1 4-OMe-芐基 -COCH3-NH2230 1 4-OMe-芐基 -COOMe-NH2231 1 4-OMe-芐基 -COOEt-NH2232 1 4-OMe-芐基 -COO-i-Pr -NH2233 1 4-OMe-芐基 -SO2Me -NH2234 1-CH2-cyclo-Hex -H -NH2235 1-CH2-cyclo-Hex -Me -NH2236 1-CH2-cyclo-Hex -CH2Ph -NH2237 1-CH2-cyclo-Hex -COCH3-NH2238 1-CH2-cyclo-Hex -COOMe-NH2239 1-CH2-cyclo-Hex -COOEt-NH2240 1-CH2-cyclo-Hex -COO-i-Pr -NH2241 1-CH2-cyclo-Hex -COO-n-Pr -NH2242 1-CH2-cyclo-Hex -SO2Me -NH2243 1 -CH2C(CH3)3-H -NH2244 1 -CH2C(CH3)3-Me -NH2245 1 -CH2C(CH3)3-CH2Ph -NH2246 1 -CH2C(CH3)3-COCH3-NH2247 1 -CH2C(CH3)3-COOEt-NH2248 1 -CH2C(CH3)3-COO-n-Pr -NH2249 1 -CH2C(CH3)3-COO-i-Pr -NH2
250 1 -CH2C(CH3)3-SO2Me-NH2251 1-(CH2)2CH(CH3)2-H -NH2252 1-(CH2)2CH(CH3)2-Me -NH2253 1-(CH2)2CH(CH3)2-COCH3-NH2254 1-(CH2)2CH(CH3)2-COOEt -NH2255 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Pr -NH2256 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Pr -NH2257 1-(CH2)2CH(CH3)2-SO2Me-NH2258 2 -Me -H -NH2259 2 -Me -Me -NH2260 2 -Me-COCH3-NH2261 2 -Me -COOMe -NH2262 2 -Me -COOEt -NH2263 2 -Me -COO-i-Pr-NH2264 2 -Me -SO2Me-NH2265 2 -Et -H -NH2266 2 -Et -Me -NH2267 2 -Et -COCH3-NH2268 2 -Et -COOMe-NH2269 2 -Et -COOEt-NH2270 2 -Et-COO-n-Pr -NH2271 2 -Et -COO-i-Pr-NH2272 2 -Et -COO-n-Bu-NH2273 2 -Et -COO-i-Bu-NH2274 2 -Et -COO-t-Bu-NH2275 2 -Et -SO2Me-NH2276 2 -n-Pr -H -NH2277 2 -n-Pr -Me -NH2278 2 -n-Pr-COCH3-NH2
279 2-n-Pr -COOMe -NH2280 2-n-Pr -COOEt -NH2281 2-n-Pr-COO-n-Pr-NH2282 2-n-Pr-COO-i-Pr-NH2283 2-n-Pr-COO-n-Bu-NH2284 2-n-Pr-COO-t-Bu-NH2285 2-n-Pr-COO-i-Bu-NH2286 2-n-Pr -SO2Me-NH2287 2-i-Pr -H-NH2288 2-i-Pr -Me -NH2289 2-i-Pr -COCH3-NH2290 2-i-Pr -COOMe -NH2291 2-i-Pr -COOEt -NH2292 2-i-Pr-COO-n-Pr-NH2293 2-i-Pr-COO-i-Pr-NH2294 2-i-Pr-COO-n-Bu-NH2295 2-i-Pr-COO-i-Bu-NH2296 2-i-Pr-COO-t-Bu-NH2297 2-i-Pr -SO2Me-NH2298 2-n-Bu-H -NH2299 2-n-Bu-Me -NH2300 2-n-Bu -COCH3-NH2301 2-n-Bu -COOMe -NH2302 2-n-Bu -COOEt -NH2303 2-n-Bu -COO-n-Pr -NH2304 2-n-Bu -COO-i-Pr -NH2305 2-n-Bu -COO-n-Bu -NH2306 2-n-Bu -COO-i-Bu -NH2307 2-n-Bu -COO-t-Bu -NH2
308 2 -n-Bu -SO2Me -NH2309 2 -i-Bu -H -NH2310 2 -i-Bu -Me -NH2311 2 -i-Bu -COCH3-NH2312 2 -i-Bu -COOMe-NH2313 2 -i-Bu -COOEt-NH2314 2 -i-Bu-COO-n-Pr -NH2315 2 -i-Bu-COO-i-Pr -NH2316 2 -i-Bu-COO-n-Bu -NH2317 2 -i-Bu-COO-i-Bu -NH2318 2 -i-Bu-COO-t-Bu -NH2319 2 -i-Bu -SO2Me -NH2320 2-環丁基 -H -NH2321 2-環丁基 -Me-NH2322 2-環丁基 -COCH3-NH2323 2-環丁基 -COOMe -NH2324 2-環丁基 -COOEt -NH2325 2-環丁基-COO-n-Pr -NH2326 2-環丁基-COO-i-Pr -NH2327 2-環丁基-COO-t-Bu -NH2328 2-環丁基 -SO2Me -NH2329 2-環戊基-H-NH2330 2-環戊基-Me -NH2331 2-環戊基 -COCH3-NH2332 2-環戊基 -COOMe -NH2333 2-環戊基 -COOEt -NH2334 2-環戊基 -COO-n-Pr-NH2335 2-環戊基 -COO-i-Pr-NH2336 2-環戊基 -COO-t-Bu-NH2
337 2-芐基 -H-NH2338 2-芐基 -Me -NH2339 2-芐基-COCH3-NH2340 2-芐基-COOMe -NH2341 2-芐基-COOEt -NH2342 2-芐基 -COO-n-Pr-NH2343 2-芐基 -COO-i-Pr-NH2344 2-芐基 -COO-t-Bu-NH2345 2-芐基 -SO2Me-NH2346 2 -CH2C(CH3)3-H -NH2347 2 -CH2C(CH3)3-Me-NH2348 2 -CH2C(CH3)3-COCH3-NH2349 2 -CH2C(CH3)3-COOMe -NH2350 2 -CH2C(CH3)3-COOEt -NH2351 2 -CH2C(CH3)3-COO-n-Pr-NH2352 2 -CH2C(CH3)3-COO-i-Pr-NH2353 2 -CH2C(CH3)3-COO-t-Bu-NH2354 2 -CH2C(CH3)3-SO2Me-NH2355 2-CH(CH2CH3)2-H -NH2356 2-CH(CH2CH3)2-Me -NH2357 2-CH(CH2CH3)2-COCH3-NH2358 2-CH(CH2CH3)2-COOMe -NH2359 2-CH(CH2CH3)2-COOEt -NH2360 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -NH2361 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -NH2362 2-CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -NH2363 2-CH(CH2CH3)2-SO2Me -NH2364 1 -Me-H -C(NH2)＝NH365 1 -Me-Me -C(NH2)＝NH
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395 1 -n-Pr -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH396 1 -n-Pr -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH397 1 -n-Pr -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH398 1 -n-Pr -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH399 1 -n-Pr-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH400 1 -n-Pr -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH401 1 -n-Pr -SO2Me -C(NH2)＝NH402 1 -n-Pr -SO2Et -C(NH2)＝NH403 1 -n-Pr -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH404 1 -n-Pr -SO2Ph -C(NH2)＝NH405 1 -i-Pr -H -C(NH2)＝NH406 1 -i-Pr -Me-C(NH2)＝NH407 1 -i-Pr -CH2Ph -C(NH2)＝NH408 1 -i-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH409 1 -i-Pr-COPh -C(NH2)＝NH410 1 -i-Pr -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH411 1 -i-Pr -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH412 1 -i-Pr -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH413 1 -i-Pr -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH414 1 -i-Pr -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH415 1 -i-Pr-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH416 1 -i-Pr -COOCH2Ph-C(NH2)＝NH417 1 -i-Pr -SO2Me -C(NH2)＝NH418 1 -i-Pr -SO2Et -C(NH2)＝NH419 1 -i-Pr -COOMe -C(NH2)＝NH420 1 -i-Pr -SO2Ph -C(NH2)＝NH421 1環丙基--H -C(NH2)＝NH422 1環丙基--Me-C(NH2)＝NH423 1環丙基- -COCH3-C(NH2)＝NH
424 1環丙基- -SO2Me-C(NH2)＝NH425 1環丙基- -COOEt -C(NH2)＝NH426 1環丙基- -COOMe -C(NH2)＝NH427 1環丙基--COO-i-Pr -C(NH2)＝NH428 1 -n-Bu -H-C(NH2)＝NH429 1 -n-Bu -Me -C(NH2)＝NH430 1 -n-Bu -CH2Ph-C(NH2)＝NH431 1 -n-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH432 1 -n-Bu -COPh -C(NH2)＝NH433 1 -n-Bu -COOMe -C(NH2)＝NH434 1 -n-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH435 1 -n-Bu -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH436 1 -n-Bu -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH437 1 -n-Bu -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH438 1 -n-Bu -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH439 1 -n-Bu -COO-t-Bu -C(NH2)＝NH440 1 -n-Bu-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH441 1 -n-Bu -COOCH2Ph -C(NH2)＝NH442 1 -n-Bu -SO2Me -C(NH2)＝NH443 1 -n-Bu -SO2Et -C(NH2)＝NH444 1 -n-Bu -SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH445 1 -n-Bu -SO2Ph -C(NH2)＝NH446 1 -i-Bu -H -C(NH2)＝NH447 1 -i-Bu -Me -C(NH2)＝NH448 1 -i-Bu -CH2Ph -C(NH2)＝NH449 1 -i-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH450 1 -i-Bu-COPh-C(NH2)＝NH451 1 -i-Bu -COOMe-C(NH2)＝NH452 1 -i-Bu -COOEt-C(NH2)＝NH
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511 1 -CH(CH2CH3)2-Me -C(NH2)＝NH512 1 -CH(CH2CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH513 1 -CH(CH2CH3)2-COOMe -C(NH2)＝NH514 1 -CH(CH2CH3)2-COOEt -C(NH2)＝NH515 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH516 1 -CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH517 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH518 1 -CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH519 1 -CH(CH2CH3)2-COO-t-Bu -C(NH2)＝NH520 1 -CH(CH2CH3)2-COO-n-C5H11-C(NH2)＝NH521 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Me -C(NH2)＝NH522 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Et -C(NH2)＝NH523 1 -CH(CH2CH3)2-SO2-i-Pr -C(NH2)＝NH524 1 -CH(CH2CH3)2-SO2Ph -C(NH2)＝NH525 1-芐基 -H -C(NH2)＝NH526 1-芐基 -Me -C(NH2)＝NH527 1-芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH528 1-芐基 -COOMe -C(NH2)＝NH529 1-芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH530 1-芐基 -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH531 1-芐基 -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH532 1-芐基 -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH533 1-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH534 1 4-F-芐基- -H-C(NH2)＝NH535 1 4-F-芐基- -Me -C(NH2)＝NH536 1 4-F-芐基- -COCH3-C(NH2)＝NH537 1 4-F-芐基- -COOEt -C(NH2)＝NH538 1 4-F-芐基- -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH539 1 4-F-芐基- -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH
540 1 4-F-芐基 -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH541 1 4-F-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH542 14-OMe-芐基 -H-C(NH2)＝NH543 14-OMe-芐基 -Me -C(NH2)＝NH544 14-OMe-芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH545 14-OME-芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH546 14-OME-芐基 -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH547 14-OMe-芐基 -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH548 14-OMe-芐基 -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH549 14-OMe-芐基-SO2Me -C(NH2)＝NH550 1 -CH2-cyclo-Hex -H -C(NH2)＝NH551 1 -CH2-cyclo-Hex -Me-C(NH2)＝NH552 1 -CH2-cyclo-Hex -COCH3-C(NH2)＝NH553 1 -CH2-cyclo-Hex -COOEt -C(NH2)＝NH554 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH555 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH556 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH557 1 -CH2-cyclo-Hex-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH558 1 -CH2-cyclo-Hex -SO2Ne -C(NH2)＝NH559 1-CH2C(CH3)3-H -C(NH2)＝NH560 1-CH2C(CH3)3-Me-C(NH2)＝NH561 1-CH2C(CH3)3-COCH3-C(NH2)＝NH562 1-CH2C(CH3)3-COOEt -C(NH2)＝NH563 1-CH2C(CH3)3-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH564 1-CH2C(CH3)3-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH565 1-CH2C(CH3)3-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH566 1-CH2C(CH3)3-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH567 1-CH2C(CH3)3-SO2Me -C(NH2)＝NH568 1 -(CH2)2CH(CH3)2-H -C(NH2)＝NH
569 1-(CH2)2CH(CH3)2-Me -C(NH2)＝NH570 1-(CH2)2CH(CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH571 1-(CH2)2CH(CH3)2-COOEt-C(NH2)＝NH572 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH573 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH574 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH575 1-(CH2)2CH(CH3)2-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH576 1-(CH2)2CH(CH3)2-SO2Me -C(NH2)＝NH577 2 -Me -H -C(NH2)＝NH578 2 -Me -Me -C(NH2)＝NH579 2 -Me -COCH3-C(NH2)＝NH580 2 -Me -COOEt-C(NH2)＝NH581 2 -Me -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH582 2 -Me -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH583 2 -Me -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH584 2 -Me -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH585 2 -Me -SO2Me -C(NH2)＝NH586 2 -Et -H -C(NH2)＝NH587 2 -Et -Me -C(NH2)＝NH588 2 -Et -COCH3-C(NH2)＝NH589 2 -Et -COOEt-C(NH2)＝NH590 2 -Et -COO-n-Pr -C(NH2)＝NH591 2 -Et -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH592 2 -Et -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH593 2 -Et -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH594 2 -Et-SO2Me-C(NH2)＝NH595 2 -n-Pr -H -C(NH2)＝NH596 2 -n-Pr -Me -C(NH2)＝NH597 2 -n-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH
598 2-n-Pr -COOEt -C(NH2)＝NH599 2-n-Pr-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH600 2-n-Pr-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH601 2-n-Pr-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH602 2-n-Pr-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH603 2-n-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH604 2-i-Pr-H -C(NH2)＝NH605 2-i-Pr-Me -C(NH2)＝NH606 2-i-Pr -COCH3-C(NH2)＝NH607 2-i-Pr -COOEt -C(NH2)＝NH608 2-i-Pr-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH609 2-i-Pr-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH610 2-i-Pr-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH611 2-i-Pr-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH612 2-i-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH613 2-n-Bu-H -C(NH2)＝NH614 2-n-Bu-Me -C(NH2)＝NH615 2-n-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH616 2-n-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH617 2-n-Bu-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH618 2-n-Bu-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH619 2-n-Bu-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH620 2-n-Bu-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH621 2-n-Bu -SO2Me-C(NH2)＝NH622 2-i-Bu-H -C(NH2)＝NH623 2-i-Bu-Me -C(NH2)＝NH624 2-i-Bu -COCH3-C(NH2)＝NH625 2-i-Bu -COOEt -C(NH2)＝NH626 2-i-Bu-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH
627 2 -i-Bu -COO-i-Pr -C(NH2)＝NH628 2 -i-Bu -COO-n-Bu -C(NH2)＝NH629 2 -i-Bu -COO-i-Bu -C(NH2)＝NH630 2 -i-Bu -SO2Me -C(NH2)＝NH631 2-環丁基 -H -C(NH2)＝NH632 2-環丁基 -Me -C(NH2)＝NH633 2-環丁基 -COCH3-C(NH2)＝NH634 2-環丁基 -COOEt-C(NH2)＝NH635 2-環丁基-COO-n-Pr -C(NH2)＝NH636 2-環丁基-COO-i-Pr -C(NH2)＝NH637 2-環丁基-COO-n-Bu -C(NH2)＝NH638 2-環丁基-COO-i-Bu -C(NH2)＝NH639 2-環丁基 -SO2Me-C(NH2)＝NH640 2-環戊基 -H-C(NH2)＝NH641 2-環戊基 -Me -C(NH2)＝NH642 2-環戊基 -COCH3-C(NH2)＝NH643 2-環戊基 -COOEt -C(NH2)＝NH644 2-環戊基 -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH645 2-環戊基 -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH646 2-環戊基 -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH647 2-環戊基 -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH648 2-環戊基-SO2Me -C(NH2)＝NH649 2 -芐基 -H-C(NH2)＝NH650 2 -芐基 -Me -C(NH2)＝NH651 2 -芐基 -COCH3-C(NH2)＝NH652 2 -芐基 -COOEt -C(NH2)＝NH653 2 -芐基-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH654 2 -芐基-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH655 2 -芐基-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH
656 2-芐基 -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH657 2-芐基 -SO2Me -C(NH2)＝NH658 2-i-Pr -H -C(NH2)＝NH659 2-i-Pr -Me-C(NH2)＝NH660 2-i-Pr-COCH3-C(NH2)＝NH661 2-i-Pr-COOEt -C(NH2)＝NH662 2-i-Pr -COO-n-Pr-C(NH2)＝NH663 2-i-Pr -COO-i-Pr-C(NH2)＝NH664 2-i-Pr -COO-n-Bu-C(NH2)＝NH665 2-i-Pr -COO-i-Bu-C(NH2)＝NH666 2-i-Pr -SO2Me-C(NH2)＝NH667 2-CH(CH2CH3)2-H -C(NH2)＝NH668 2-CH(CH2CH3)2-Me -C(NH2)＝NH669 2-CH(CH2CH3)2-COCH3-C(NH2)＝NH670 2-CH(CH2CH3)2-COOEt -C(NH2)＝NH671 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Pr-C(NH2)＝NH672 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Pr-C(NH2)＝NH673 2-CH(CH2CH3)2-COO-n-Bu-C(NH2)＝NH674 2-CH(CH2CH3)2-COO-i-Bu-C(NH2)＝NH675 2-CH(CH2CH3)2-SO2Me-C(NH2)＝NH
以下，對于本發明化合物的制造方法加以說明。
本發明化合物，可通過與作為目的的化合物相適應的反應組合進行制造。以下，表示代表的反應流程圖，但不限于以下所述的方法。
(反應流程1)R3＝-NH2


(上述反應流程圖中，R1、R2及n與上述定義相同，P及Q表示芐氧羰基、叔丁氧羰基等的氨基的保護基。)在上述反應流程圖中化合物(IV)、(VII)、(IX)及(XI)的合成中，可用公知的酰胺合成法。作為通常可使用的方法，可舉出二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑等的脫水縮合劑的方法、疊氮法、酰鹵法、酸酐法、活性酯法等(例如，參照“日本化學會編、第4版實驗化學講座、22、有機合成IV、P259～(1992)、丸善株式會社”。反應按照常法，使用惰性溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷等，在冷卻或室溫乃至加熱下進行。另外，在上述流程圖中，化合物(V)、反應流程

圖1的(I)及(X)是用肽化學中公知的方法(例如參照泉屋信夫等著“肽合成的基礎和實驗”丸善)，進行脫保護反應而合成的。
另外，反應流程圖2的化合物(I)，是通過將醇及鹽酸等無機酸與(XI)反應后，得到的亞氨鹽與氨或銨鹽反應而得的，或者在三乙胺、吡啶等有機堿存在下使硫化氫與(XI)作用而得的硫代酰胺化合物后，再與甲基碘等低級烷基鹵化物反應而得的硫代亞氨化合物后，再與氨或銨鹽反應而合成的。
以上得到的各化合物是通過萃取、結晶化、再結晶、色譜等通常的化學操作分離精制而成的。
使用本發明化合物作為醫藥時，可以單獨使用，但通常優選的是以含有作為有效成分的本發明化合物和制藥上容許的添加劑的醫藥組合物形態使用。有效成分對于制藥上容許的添加劑的比例，例如可在1重量％～90重量％間變動。例如，作為含有本發明化合物的醫藥組合物，也可作為顆粒劑、細粒劑、散劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、漿劑、乳劑、懸浮劑或液劑等的口服用組合物、作為注射劑，也可靜脈內給藥、肌肉內給藥或皮下給藥。另外，也可作為柱劑使用。另外，也可作成注射用粉末，用時配制使用。
作為制藥上容許的添加劑，可使用適于口服、經腸、非口服的醫藥用的有機或無機的，固體或液體的載體或稀釋劑。作為制造固形的醫藥組合物時所用的賦形劑，例如可使用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。經口給藥的液體組合物，即乳劑、漿劑、懸浮劑、液劑等，也可以含有一般使用的惰性稀釋劑，例如水或植物油等。該液體組合物，除了惰性稀釋劑以外，還含有輔助劑，例如濕潤劑，懸浮輔助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或保護劑等。作成液體組合物后，也可裝在明膠那樣，可吸收物質的膠囊中。作為非口服給藥的醫藥組合物，即用于制造注射劑、坐劑等的溶劑或懸浮化劑，例如可舉出丙二醇、聚乙烯醇、芐醇、油酸乙酯、卵磷脂等。作為用于坐劑的基劑，例如可舉出可可脂、乳化可可脂、月桂酸酯、威特溶膠等。醫藥組合物的配制方法，只要按常規方法就可以。
在通過口服給藥使用臨床給藥量時，對于成人，作為本發明化合物，一般，1日量是0.01～1000mg，優選的是10～1000mg，但最優選的是根據年齡、病態、癥狀、適宜增減。上述1日量的本發明藥劑，可1日1次，或在適當的間隔，1日2次或3次給藥，也可間歇給藥。
另外，作為注射劑使用時，對于成人，作為本發明化合物，優選的是1次為0.001～100mg連續或間歇給藥。
實施例以下，用實施例更具體地說明本發明，但本發明的范圍不受下述實施例限制。
另外，在以下的實施例中，使用如下所示的常用略號。
THF＝四氫呋喃、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亞砜、CDI＝羰基二咪唑、DPPA＝二苯基磷酰基疊氮、Z＝芐氧羰基、Boc＝叔丁氧羰基。
另外，物性數據的NMR是指核磁共振譜，數字通常是用于表示化學位移的δ值，單位是ppm。作為內部標準，使用TMS(四甲基甲硅烷)。另外，δ值后面表示的括號內的數字是氫原子數，接著，S表示單重峰、d表示雙重峰、t表示三重峰、q表示四重峰、m表示多重峰、br表示很寬的吸收峰。
IR表示紅外吸收光譜，只要沒有特別限制是作成溴化鉀片劑進行測定。數字表示波數，單位是cm-1。吸收峰只表示主要的峰。mp表示熔點，單位是℃，表示未修正值。
實施例1反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁酰基〕脯氨酰基〕氨甲基環己烷(表1的化合物No.51)鹽酸鹽的合成。
a)反式-4-叔丁氧羰基氨基-芐氧羰基氨甲基環己烷在反式-4-氨甲基環己烷羧酸15.7g(100mmol)及氫氧化鈉4.0g(100mmol)的水(30ml)溶液中，在0℃下，同時慢慢地滴入芐氧羰基氯15.6ml(110mmol)及氫氧化鈉4.4g(110mmol)的水(30ml)溶液。攪拌4小時后，用乙醚萃取1次，在水層中，加入1當量鹽酸，使pH達到2。析出的白色固體進行過濾、干燥。
在由上述得到的化合物12.8g(50mmol)的叔丁醇(150ml)溶液中，加入三乙胺8.3ml(60mmol)及DPPA 13.7g(50mmol)加熱回流8小時。蒸出溶劑后，加入水，用氯仿萃取，將有機層，用5％碳酸鈉水溶液洗滌1次、用5％硫酸氫鉀洗滌1次、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次。用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，將殘渣，要硅膠柱色譜(己烷-醋酸乙酯)進行精制，得到標題化合物a)8.6g(收率47％)。NMR(CDCl3)0.85-1.37(m，14H)，1.60-1.85(m，4H)，2.84(t，1H)，3.12(br，1H)，5.00(s，2H)，6.62(d，1H)，7.23-7.39(m，6H)b)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-芐氧羰基脯氨酰基〕氨甲基環己烷將a)中得到的化合物4.4g(12mmol)，溶解在甲醇(200ml)中，在鈀黑(0.4g)存在下，在常溫常壓下，接觸還原。反應終了后，過濾催化劑，蒸出溶劑。
在S-Z-脯氨酸3.0g(12mmol)的THF(301)溶液中，在0℃下，加入CDI 2.0g(12mmol)。攪拌3小時后，在0℃下，加入由以上得到的化合物的THF(150ml)溶液。攪拌6小時后蒸出溶劑，加入水(50ml)。用氯仿萃取，將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次。用硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)進行精制，得到標題化合物b)4.2g(收率77％)。NMR(CDCl3)0.85-1.06(m，4H)，1.44(s，9H)，1.60-2.35(m，9H)，2.94-3.20(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，4.31(br，1H)，4.47(br，1H)，5.14(s，2H)，6.90(br，1H)，7.15-7.40(m，5H)
c)反式-4-叔丁氧羰基氨基-〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰〕氨甲基環己烷將由b)得到的化合物3.6g(7.9mmol)溶解在甲醇(50ml)中，在鈀黑(0.3g)存在下，在常溫常壓下，進行接觸還原。反應終了后過濾催化劑，蒸出溶劑。
將由以上得到的油狀物、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基3-甲基丁酸2.4g(8.7mmol)及三乙胺1.58g(15.6mmol)，溶解在二氯甲烷(55ml)中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)1.4g(8.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。升溫到室溫后，進而攪拌24小時，加入水。用二氯甲烷萃取2次后，用硫酸鈉干燥有機層。
蒸出溶劑后，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)精制得到的殘渣，得到標題化合物c)3.9g(收率85％)。NMR(CDCl3)7.18(t，1H)，5.59(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，2H)，4.20-3.85(m，3H)，3.72(m，1H)，3.33(m，1H)，3.90-3.20(m，3H)，2.37(m，1H)，2.10-0.90(m，14H)，1.47(s，3H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.94(t，3H)d)反式-4-氨基〔(S)-N-〔2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨甲基環己烷鹽酸鹽在0℃，在由c)得到的化合物3.9g(6.7mmol)的氯仿(5ml)溶液中，滴入4當量鹽酸醋酸乙酯溶液(37ml)。直接攪拌1小時后，蒸出溶劑。將得到的殘渣，用醚洗滌、過濾，得到標題化合物d)3.1g(收率90％)。NMR(CDCl3)8.34(br，3H)，7.21(t，1H)，5.61(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，2.36(m，1H)，2.20-1.40(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2974，2876，1689，1637，1527，1448，1313，1240，1060
用相同的方法，得到以下的實施例2～39所示的化合物。
實施例2反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.50)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.22(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.71(m，1H)，3.20-2.89(m，4H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，2.05(m，3H)，1.90～1.20(m，5H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.34～1.21(m，9H)，1.05～0.91(m，2H)IR3352，2934，2872，1693，1637，1535，1444，1367，1302，1242實施例3反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.97)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.30(d，1H)，4.10(m，2H)，3.93(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(dd，6H)，1.05-0.90(m，2H)IR3354，2957，2868，1691，1639，1535，1444，1386，1242，1055實施例4反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.52)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.24(t，1H)，5.53(d，1H)，4.82(m，1H)，4.59(m，1H)，4.28(d，1H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，3.12-2.85(m，4H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，2.15-1.40(m，8H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2935，2866，1685，1637，1523，1446，1242，1111，1043實施例5反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙基硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.12)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.68(d，1H)，4.57(d，1H)，4.35(d，1H)，3.91(m，1H)，3.74(m，1H)，3.69(s，3H)，3.22-2.94(m，3H)，2.70-2.45(m，3H)，2.40-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3383，2935，2872，1701，1637，1541，1448，1298，1244，1057實施例6反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.49)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(t，1H)，5.67(d，1H)，4.58(d，1H)，4.33(d，1H)，3.94(m，1H)，3.70(m，1H)，3.69(s，1H)，3.20-2.94(m，4H)，2.37(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2934，2868，1701，1643，1535，1446，1300，1242，1053實施例7反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.163)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.21(t，1H)，5.64(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(d，1H)，3.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，4H)，2.38(m，1H)，2.20-1.20(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3362，2955，2868，1701，1639，1535，1446，1298，1242，1055實施例8反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲磺酰氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.23)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.13(br，3H)，6.99(t，1H)，5.97(d，1H)，4.52(d，1H)，4.25(t，1H)，4.15(d，1H)，4.03-3.81(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，3.08(s，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.29-1.16(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3383，2934，2866，1637，1543，1450，13171151，1035，983實施例9反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-氨基-3-乙硫基-3甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.8)二鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.72(br，3H)，8.31(t，1H)，8.18(br，3H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，4.06(d，1H)，3.83-3.60(m，4H)，3.13(m，1H)，3.04-2.87(m，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.24-1.40(m，8H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.29-1.22(m，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3476，3285，3084，2941，1647，1493，1446，1346，1116，1049實施例10反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.30)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，3.91(m，1H)，3.76(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.34(m，3H)，2.14(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3358，2935，2866，1703，1643，1533，1446，1298，1240，1055實施例11反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.96)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.16(t，1H)，5.64(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.91(m，1H)，3.75(m，1H)，3.69(s，3H)，3.20-2.90(m，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.98(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3429，2957，2868，1701，1639，1541，1448，1321，1244，1055實施例12反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.13)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.17(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.91(m，1H)，3.82(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.22-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.22(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR3354，2934，2872，1701，1637，1523，1444，1298，1242，1057實施例13反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.31)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.18(t，1H)，5.57(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.47(m，2H)，2.36(m，1H)，2.25-1.40(m，12H)，1.49(s，3H)，1.43(s，3H)，1.30(t，3H)，1.00(t，3H)，1.16-0.91(m，2H)IR3441，2939，1641，1533，1442，1300，1242，1192，1170，1055
實施例14反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.164)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.23(t，1H)，5.60(d，1H)，4.59(d，1H)，4.31(d，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.22-2.94(m，4H)，2.36(m，1H)，2.26-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，1.27(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2939，2868，1695，1641，1533，1444，1300，1240，1055實施例15反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.214)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.35-7.24(m，5H)，7.16(t，1H)，5.57(d，1H)，4.56(d，1H)，4.22(d，1H)，4.20-4.05(m，2H)，3.85(m，1H)，3.78(d，2H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.32(m，1H)，2.25-1.40(m，10H)，1.46(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(t，3H)，1.20-0.90(m，2H)IR3348，2935，2874，1697，1637，1541，1448，1298，1242，1055實施例16反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.32)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.19(t，1H)，5.57(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.34(m，1H)，2.15(m，2H)，2.10-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2964，2878，1695，1639，1529，1442，1296，1240，1060實施例17反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.165)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.21(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.13-3.93(m，3H)，3.74(m，1H)，3.21-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.25-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3348，2959，2870，1693，1641，1529，1446，1294，1240，1060實施例18反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.98)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.25(t，1H)，5.61(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.07-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3356，2934，2883，1693，1637，1527，1448，1298，1240，1060實施例19反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.79)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.56(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10-3.90(m，3H)，3.74(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.34(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.95(t，3H)，0.92(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3344，2934，2874，1695，1641，1529，1439，1296，1240，1060實施例20反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環己基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.241)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.20(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.30(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.47-2.30(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.20(m，19H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3350，2926，2852，1697，1639，1533，1448，1302，1240，1060
實施例21反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.126)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.19(t，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.29(d，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.75(m，1H)，3.22-2.92(m，3H)，2.51-2.32(m，3H)，2.25-1.20(m，17H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3358，2972，2874，1697，1639，1535，1440，1294，1240，1060實施例22反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙基)硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.182)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.27(t，1H)，5.65(d，1H)，4.60(d，1H)，4.24(d，1H)，4.16-3.88(m，3H)，3.67(m，1H)，3.22-3.00(m，2H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.17(m，2H)，2.10-1.40(m，17H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，0.98(t，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3425，2966，2878，1701，1641，1537，14461292，1240，1060實施例23反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.216)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.33(br，3H)，7.32(m，5H)，7.21(br，1H)，5.52(br，1H)，4.80(m，1H)，4.58(d，1H)，4.21(d，1H)，3.80(m，3H)，3.61(m，1H)，3.22-2.90(m，3H)，2.40-2.18(m，3H)，2.10-1.76(m，4H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.62-1.39(m，4H)，1.26(m，6H)，0.99(m，2H)IR3349，2978，2935，1692，1644，1497，1453，1242，1111實施例24反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.33)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.20(br，1H)，5.50(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.11(m，2H)，2.98(m，1H)，2.50(m，2H)，2.37(m，1H)，2.20(m，2H)，2.07-1.78(m，5H)，1.56(m，5H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.99(t，3H)，0.98(m，2H)IR3345，2936，1688，1640，1534，1447，12421111實施例25反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.80)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.21(br，1H)，5.51(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.53(m，2H)，2.38(m，1H)，2.17(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.51(m，5H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.92(t，3H)IR3346，2934，2872，1686，1638，1541，1439，1242，1111實施例26反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.99)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.23(br，1H)，5.51(d，1H)，4.82(m，1H)，4.58(d，1H)，4.29(d，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，1H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.42(m，1H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，5H)，1.51(m，2H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(d，3H)，0.98(d，3H)，0.98(m，2H)IR3345，2957，1688，1640，1626，1449，1242，1111實施例27反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.172)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.23(br，1H)，5.53(d，1H)，4.83(m，1H)，4.59(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.09(m，3H)，2.94(m，1H)，2.39(m，1H)，2.19(m，2H)，1.99(m，5H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.54(m，7H)，1.46(s，3H)，1.39(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00(m，2H)IR3349，2942，2868，1692，1640，1530，1447，1240，1111實施例28反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.167)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.21(t，1H)，5.62(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.85(m，4H)，2.40-1.40(m，20H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.94(d，6H)IR3356，2966，2874，1701，1637，1541，1458，1296，1240，1059實施例29反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.54)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.2l(t，1H)，5.63(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.34(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2935，2876，1699，1637，1527，1448，l292，1240，1053實施例30反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲丁硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.255)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.59(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.15-3.90(m，3H)，3.80(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.35(m，1H)，2.30-1.40(m，15H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，0.95(t.3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3354，2934，2874，1701，1637，1541，1439，1298，1240，1060實施例31反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.35)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(d，1H)，3.89(dd，2H)，3.77(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.62-2.45(m，2H)，2.34(m，1H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2962，2878，1693，1637，1527，1448，1294，1240，1053實施例32反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.101)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(t，1H)，5.60(d，1H)，4.58(d，1H)，4.31(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.75(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.18(m，2H)，2.10-1.40(m，10H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，0.98(dd，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2959，2870，1701，1637，1533，1448，1294，1242，1053實施例33反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.17)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.18(t，1H)，5.62(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，2.70-2.50(m，2H)，2.35(m，1H)，2.20-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(t，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，2962，2874，1697，1643，1529，1446，1294，1240，1055實施例34反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.15)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.26(t，1H)，5.69(d，1H)，4.82(m，1H)，4.55(d，1H)，4.32(d，1H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.18-2.85(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.31(m，1H)，2.20-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.28-1.17(m，9H)，1.10-0.90(m，2H)IR3406，2978，2874，1687，1637，1541，1448，1255，1111，1039實施例35反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.34鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.34(d，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.16-2.94(m，3H)，2.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.18(m，2H)，2.00(m，4H)，1.84(m，2H)，1.58(m，7H)，1.48-1.30(m，2H)，1.43(s，3H)，1.39(s，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)IR3428，3349，2961，2936，1690，1640，1535，1449，1242，1065實施例36反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.53)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.32(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.58(d，1H)，4.32(d，1H)，4.11(m，1H)，3.97(m，2H)，3.75(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.16(m，2H)，2.08(m，4H)，1.84(m，4H)，1.61(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)IR3349，3341，2959，2934，1690，1638，1524，1449，1242，1065實施例37反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.81)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.30(br，3H)，7.18(br，1H)，5.58(d，1H)，4.55(d，1H)，4.33(d，1H)，4.08(m，1H)，4.04-3.86(m，2H)，3.70(m，1H)，3.12-2.90(m，3H)，2.52(m，2H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，1.98(m，3H)，1.80(m，2H)，1.64-1.30(m，9H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)IR3345，2959，2872，1692，1640，1535，1449，1242，1065實施例38反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.100)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.31(br，3H)，7.19(br，1H)，5.58(d，1H)，4.57(d，1H)，4.32(d，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，2H)，3.78(m，1H)，3.09(m，2H)，2.99(m，1H)，2.41(m，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.99(m，3H)，1.89-1.75(m，3H)，1.62(m，3H)，1.58-1.36(m，4H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(d，6H)，0.94(t，3H)IR3445，2959，1686，1638，1541，1449，1242，1065實施例39反式-4-氨基-〔(S)-N-〔(S)-2-戊氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.56鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.34(br，3H)，7.20(br，1H)，5.60(d，1H)，4.60(d，1H)，4.31(d，1H)，4.09(m，2H)，4.03(m，1H)，3.80(m，1H)，3.28-3.06(m，4H)，2.46(m，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，4H)，1.92(m，4H)，1.70(m，4H)，1.62-1.46(m，2H)，1.48(s，3H)，1.41(s，3H)，1.32(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.92(t，3H)IR3428，3347，2957，2934，1690，1640，1524，1449，1240，1055實施例40反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.410)鹽酸鹽a)反式-4-N-芐氧羰基氨基甲基-環己基腈在反式-4-氨基甲基環己基羧酸25g(159mmol)和碳酸鈉20g(191mmol)的水(300ml)溶液中，在0℃下，加入芐氧羰基氯27ml(190mmol)。攪拌6小時后，加入1當量鹽酸，使pH達到2，過濾析出的白色固體，進行水洗、干燥。將得到的白色固體溶解在THF(300ml)中，在0℃下，加入CDI(21g，130mmol)。攪拌3小時后，在0℃下，將反應混合物滴入到濃氨水(50ml)和THF(150ml)的混合液中。攪拌5小時后，蒸出溶劑，加入水(500ml)，過濾析出的白色固體，進行水洗、干燥。
在得到的化合物的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中，加入亞硫酰氯19ml(260mmol)，加熱到內溫70℃。攪拌5小時后，將反應混合物注入冰水中，用1當量氫氧化鈉水溶液進行中和。進行氯仿萃取，將有機層，用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌1次，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，將得到的粗生成物進行重結晶(己烷-醋酸乙酯)，得到標題化合物a)22.8g(53％)。mp為90～92℃。b)反式-4-(S)-脯氨酰氨甲基-環己腈將由a)得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在鈀黑(1g)存在下、常溫常壓下，進行接觸還原。反應終了后，過濾催化劑，蒸出溶劑。
在(S)-N-芐氧羰基脯氨酸20.7g(83mmol)的THF(150ml)溶液中，在0℃下，加入CDI(13.5g，83mmol)。攪拌3小時后，在0℃下，加入由上述還原反應得到的化合物THF(200ml)溶液。攪拌12小時后，蒸出溶劑，在得到的殘渣中，加入氯仿(400ml)。將有機層，用水洗滌3次，用飽和食鹽水洗滌1次后，用硫酸進行干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)，精制得到的殘渣。
將得到的化合物，溶解在乙醇(250ml)中，在鈀黑(1g)存在下，在常溫、常壓下，進行接觸還原。反應終了后，過濾催化劑，蒸出溶劑，得到標題化合物b)18.8g(收率95％)。NMR(DMSO-d6)0.88-1.06(m，2H)，1.38-1.52(m，3H)，1.68-2.03(m，7H)，2.20-2.40(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，4.03-4.10(m，1H)，7.53(br，1H)，8.65-8.70(m，1H)c)反式-4-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己腈在由b)得到的化合物1.04g(4.4mmol)、(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酸1.20g(4.3mmol)及三乙胺1.5g(14.8mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，在0℃下，滴入二乙基磷酰氰化物(DEPC)0.85g(5.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。升溫到室溫后，進一步攪拌24小時。在反應液中，加入水，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸鈉干燥有機層。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)，精制得到的殘渣，得到標題化合物c)1.77g(收率83％)。NMR(CDCl3)7.18(t，1H)，5.58(d，1H)，4.61(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.85(m，3H)，3.73(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-1.20(m，12H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)d)反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷鹽酸鹽在由c)得到的化合物0.70g(1.42mmol)的氯仿(2ml)溶液中，在0℃下，加入氯化氫飽和乙醇溶液(10ml)，進而，在0℃下，放置48小時。蒸出反應液的溶劑，將得到的殘渣，溶解到甲醇(15ml)中，在0℃下，加入碳酸銨1.0g(10.4mmol)。升溫到室溫，繼續攪拌6小時，然后，蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)精制得到的殘渣，得到標題化合物d)0.71g(收率92％)。NMR(CDCl3)8.87(br，2H)，8.57(br，2H)，7.48(t，1H)，6.00(d，1H)，4.59(d，1H)，4.34(m，1H)，4.13(m，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.15(m，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.28(dd，6H)，0.93(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3325，3084，2930，2874，1693，1637，1521，1446，1240，1062用相同的方法，得到以下實施例40-76所示的化合物。
實施例41反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-(1′-乙丙硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.514)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.72(br，2H)，7.52(t，1H)，5.98(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，2.10-1.40(m，17H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)，0.96(dt，6H)IR3298，3063，2964，2868，1685，1647，1521，1444，1240，1055
實施例42反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.393)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.52(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.50-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.13(m，1H)，2.94(m，1H)，2.65(m，1H)，2.65-2.40(m，2H)，2.19(m，1H)，2.15-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(t，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3074，2932，2872，1693，1639，1523，1444，1242，1055實施例43反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.452)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.72(br，2H)，7.55(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.06(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(t，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3086，2959，2930，2870，1687，1639，1527，1444，1242，1055實施例44反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.378)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.59(t，1H)，5.83(d，1H)，4.82(m，1H)，4.57(d，1H)，4.39(d，1H)，3.93(m，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.15-2.90(m，2H)，2.70-2.45(m，4H)2.30-1.40(m，9H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)1.25(d，6H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3323，3067，2930，2866，1685，1639，1516，1446，1242，1111實施例45反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.411)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，2H)，8.68(br，2H)，7.62(t，1H)，5.84(d，1H)，4.83(m，1H)，4.57(d，1H)，4.36(d，1H)，3.98(m，1H)，3.71(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.62(m，1H)，2.50-1.40(m，11H)，1.46(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(dd，6H)，1.26(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3292，3092，2932，2872，1685，1637，1516，1446，1253，1047實施例46反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基環己烷(表1的化合物No.377鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.65(br，2H)，7.54(t，1H)，6.06(d，1H)，4.60(d，1H)，3.98(d，1H)，4.20-3.65(m，4H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.30-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3288，3061，2924，2876，1685，1641，1520，1444，1240，1062實施例47反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.375)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，4H)，7.53(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.35(d，1H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.22(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70-2.40(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3072，2932，2864，1689，1639，1527，1446，1242，1059實施例48反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.419)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.84(br，2H)，8.77(br，2H)，7.49(t，1H)，6.17(d，1H)，4.62(d，1H)，4.35(d，1H)，3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(m，1H)，2.87(m，1H)，2.53(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(dd，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3072，2930，2876，1689，1639，1523，1446，1242，1053
實施例49反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.392)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.79(br，4H)，7.26(t，1H)，6.25(d，1H)，4.61(d，1H)，4.36(d，1H)，4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.74(s，3H)，3.24(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(m，1H)，2.48(q，2H)，2.21(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3082，2932，2872，1685，1637，1524，1448，1242，1055實施例50反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-甲氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.451)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，4H)，7.54(t，1H)，6.24(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，3.16(m，1H)，2.89(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.43(s，3H)，1.36(s，3H)，0.98(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3329，3090，2934，2872，1682，1637，1523，1448，1242，1055實施例51反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.376)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.81(br，2H)，8.72(br，2H)，7.58(t，1H)，6.05(d，1H)，4.61(d，1H)，4.38(d，1H)，4.23-4.05(m，2H)，3.94(m，1H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.99(m，1H)，3.70-3.50(m，3H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，10H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.22(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3323，3076，2932，2870，1685，1637，1521，1444，1242，1059實施例52反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.499)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.84(br，2H)，8.71(br，2H)，7.54(t，1H)，6.01(d，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.96(m，1H)，3.74(m，1H)，3.25-3.00(m，2H)，2.91(m，1H)，2.59(m，1H)，2.21(m，1H)，2.20-1.40(m，18H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3312，3070，2937，2868，1689，1637，1521，1446，1242，1055實施例53反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-乙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.529)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.69(br，2H)，7.49(t，1H)，7.38-7.20(m，5H)，5.97(d，1H)，4.60(d，1H)，4.21(d，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.62(m，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.54(m，1H)，2.18(m，1H)，2.15-1.40(m，10H)，1.47(s，3H)，1.37(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3315，3062，2932，2866，1685，1639，1518，1446，1240，1055實施例54反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.500)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.79(br，2H)，8.70(br，2H)，7.55(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.92(m，3H)，3.75(m，1H)，3.20-2.80(m，3H)，2.62(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，20H)，1.46(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3283，3080，2935，2870，1685，1647，1521，1446，1238，1060實施例55反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.394鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.09(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.79(m，1H)，3.11(m，1H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)2.60-2.45(m，2H)，2.19(m，1H)，2.10-1.40(m，14H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3084，2937，2874，1689，1637，1523，1444，1238，1062實施例56反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.453)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，4H)，7.58(t，1H)，6.06(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.18-3.90(m，3H)，3.78(m，1H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.63(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.20-1.40(m，14H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.98(d，6H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3335，3086，2926，2874，1685，1637，1521，1448，1242，1062實施例57反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.435)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.68(br，2H)，7.53(t，1H)，6.05(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.08(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.77(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.57(m，1H)，2.50-2.45(m，2H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，16H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(t，3H)，0.91(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3269，3067，2932，2863，1685，1635，1521，1446，1238，1062
實施例58反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環己基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.554)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.83(br，2H)，8.65(br，2H)，7.49(t，1H)，6.01(d，1H)，4.58(d，1H)，4.34(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.78(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，1H)，2.61(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.29(m，1H)，2.02(m，2H)，1.95-1.10(m，21H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，0.95(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3346，3088，2926，2852，1693，1655，1543，1523，1448，1238，1062實施例59反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-環丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.469)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.71(br，2H)，7.56(t，1H)，6.03(d，1H)，4.60(d，1H)，4.33(d，1H)，4.20-3.90(m，3H)，3.77(m，1H)，3.55(m，1H)，3.12(m，1H)，2.94(m，1H)，2.62(m，1H)，2.40-2.25(m，2H)，2.20-1.40(m，17H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H)，0.94(t，3H)，1.10-0.90(m，2H)IR3296，3072，2932，2874，1685，1639，1521，1444，1240，1060實施例60反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-1′-乙基丙硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.515)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.81(br，2H)，8.75(br，2H)，7.52(t，1H)，5.99(d，1H)，4.60(d，1H)，4.27(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.70(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70-2.45(m，2H)，2.21(m，2H)，2.10-1.40(m，19H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.90(m，8H)IR3329，3067，2934，2878，1685，1637，1521，1448，1238，1060實施例61反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.503)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.82(br，2H)，8.64(br，2H)，7.54(t，1H)，6.03(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10-1.40(m，19H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3082，2961，2872，1685，1643，1518，1446，1238，1053實施例62反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.413)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，6.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.38(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.09(m，1H)，3.08-2.85(m，2H)，2.62(m，1H)，2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，11H)，1.48(s，3H)，1.38(s，3H)，1.29(dd，6H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3271，3069，2934，2876，1685，1641，1518，1448，1238，1053實施例63反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丙氧羰基氨基-3-(3′-甲基丁硫基)-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.572)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.80(br，2H)，8.67(br，2H)，7.49(t，1H)，6.04(d，1H)，4.59(d，1H)，4.36(d，1H)，4.20-3.95(m，3H)，3.73(m，1H)，3.15(m，1H)，2.93(m，1H)，2.70-2.45(m，3H)，2.20(m，1H)，2.10-1.40(m，15H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(t，3H)，0.90(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3074，2930，2872，1685，1637，1523，1240，1062實施例64反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.397)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，2H)，8.68(br，2H)，7.56(t，1H)，6.07(d，1H)，4.58(d，1H)，4.39(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，2.10-1.40(m，13H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(t，3H)0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3314，3069，2935，2874，1685，1637，1521，1448，1240，1053
實施例65反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.456)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.56(t，1H)，0.06(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.08(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.17(m，1H)，2.10-1.40(m，12H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，0.99(d，6H)，0.94(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3306 3067，2961，2874，1685，1645，1518，1321，1240，1053實施例66反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丁氧羰基氨基-3-乙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.380)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.74(br，2H)，8.70(br，2H)，7.58(t，1H)，6.08(d，1H)，4.58(d，1H)，4.41(d，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.07(m，1H)，2.97(m，1H)，2.75-2.50(m，3H)，2.20-1.40(m，12H)，1.43(s，3H)，1.37(s，3H)，1.21(t，3H)，0.93(d，6H)，1.10-0.90(m，2H)IR3279，3076，2934，2874，1695，1637，1521，1446，1240，1055實施例67反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.455鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.66(br，2H)，7.55(br，1H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，4.14(m，1H)，3.99(m，1H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，2H)，2.22(m，1H)，2.18-1.74(m，8H)，1.62(m，4H)，1.50-1.33(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.08-0.95(m，2H)，0.98(d，6H)，0.93(t，3H)IR3316，3084，2959，2932，1686，1638，1522，1449，1242，1065實施例68反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.437)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.72(br，4H)，7.57(br，1H)，5.99(d，1H)，4.56(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H)，3.97(m，2H)，3.73(m，1H)，3.02(m，2H)，2.68-2.44(m，4H)，2.51(m，2H)，2.22(m，1H)，2.08-1.70(m，8H)，1.64-1.59(m，3H)，1.54-1.49(m，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.10-0.96(m，2H)，0.93(t，3H)，0.91(t，3H)IR3299，3084，2959，2932，1686，1638，1520，1449，1242，1065實施例69反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.412)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.69(br，2H)，7.57(br，1H)，5.97(d，1H)，4.58(d，1H)，4.38(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.99(m，1H)，2.64(m，1H)，2.35-2.00(m，7H)，2.00-1.90(m，4H)，1.62(m，4H)，1.47(s，3H)，1.38(s，3H)，1.31(d，3H)，1.26(d，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.93(t，3H)IR3328，3079，2961，2932，1686，1644，1518，1449，1242，1065實施例70反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.396)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.67(br，2H)，7.56(br，1H)，5.98(d，1H)，4.56(d，1H)，4.39(d，1H)，4.13(m，1H)，3.98(m，2H)，3.80(m，1H)，3.00(m，2H)，2.61(m，1H)，2.50(m，2H)，2.30-1.78(m，10H)，1.55(m，5H)，1.42(s，3H)，1.41-1.32(m，2H)，1.37(s，3H)，1.04-0.88(m，2H)，0.99(t，3H)，0.93(t，3H)IR3318，3084，2963，2934，1686，1642，1518，1449，1242，1065實施例71反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-環戊硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.501)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.77(br，2H)，8.64(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.38(d，1H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，3.06(m，1H)，3.01(m，1H)，2.62(m，1H)，2.19(m，2H)，2.03(m，9H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，4H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(d，6H)，1.00(m，2H)IR3329，3086，2936，1686，1638，1510，1149，1244，1111實施例72反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-異丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.454)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.63(br，2H)，7.59(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.57(d，1H)，4.37(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.02(m，2H)，2.62(m，1H)，2.40(m，2H)，2.26-1.92(m，8H)，1.90-1.78(m，4H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)，1.25(d，6H)，1.10-1.00(m，2H)，0.98(d，6H)IR3318，2961，2932，1686，1642，1514，1244，1111實施例73反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丁硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.436)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.78(br，2H)，8.61(br，2H)，7.58(br，1H)，5.80(d，1H)，4.83(m，1H)，4.56(d，1H)，4.38(d，1H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，3.02(m，12H)，2.70-2.44(m，3H)，2.24(m，1H)，2.16-1.80(m，7H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.41(s，3H)，1.39(m，2H)，1.36(s，3H)，1.25(d，3H)，1.08(m，2H)，0.91(t，3H)IR3314，2961，2932，1684，1640，1516，1447，1252，1111實施例74反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-丙硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.395)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.88(br，2H)，8.54(br，2H)，7.55(br，1H)，5.80(d，1H)，4.84(m，1H)，4.55(d，1H)，4.38(d，1H)，3.93(m，1H)，3.78(m，1H)，3.00(m，2H)，2.64-2.42(m，3H)，2.30-1.86(m，9H)，1.55(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.99(t，3H)IR3329，2973，2932，1686，1638，1522，1449，1246，1111實施例75反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-異丙氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.531)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.75(br，2H)，8.63(br，2H)，7.56(br，1H)，7.33-7.22(m，5H)，5.81(d，1H)，4.82(m，1H)，4.56(d，1H)，4.31(d，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，2.99(m，2H)，2.80(m，1H)，2.18(m，1H)，2.07-1.76(m，7H)，1.66(m，2H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)，1.26(d，3H)，1.24(d，3H)，0.98(m，2H)IR3329，3084，2980，2932，1686，1647，1508，1451，1242，1111實施例76反式-4-脒基-〔(S)-N-〔(S)-2-丁氧羰基氨基-3-苯基甲硫基-3-甲基丁酰基〕脯氨酰基〕氨基甲基環己烷(表1的化合物No.532)鹽酸鹽NMR(CDCl3)8.76(br，2H)，8.65(br，2H)，7.53(br，1H)，7.33-7.21(m，5H)，5.97(d，1H)，4.57(d，1H)，4.31(d，1H)，4.11(m，1H)，4.01(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，3.65(m，1H)，3.06(m，1H)，2.95(m，1H)，2.56(m，1H)，2.24-1.76(m，10H)，1.62(m，3H)，1.46(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，1.39(s，3H)，1.04-0.91(m，2H)，0.93(t，3H)IR3337，3086，2961，2934，1686，1638，1522，1451，1242，713試驗例1凝血酶活性的測定i)合成基質(S-2238)的水解抑制測定法將S-2238(Kabi社)，溶解在Tris鹽酸緩沖液(pH8.3)中，配制成濃度80μM的S-2238 0.4M Tris鹽酸溶液。在其中的175μl中，加入本發明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分鐘后，添加10μl的牛凝血酶(持田社)4.4單位/ml溶液。在37℃下，測定405nm的吸光度變化求出基質的水解反應速度。求出不加入抑制劑(本發明化合物)時的表示1/2的吸光度的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
ii)大白鼠血漿的凝固抑制測定法將本發明化合物溶解在水或生理食鹽水中，取總體為0.1ml，在其中，加入白鼠血漿0.1ml，在37℃下，培育30秒鐘。在其中，加入牛凝血酶(持田社)8單位/ml溶液0.1ml，在37℃下，測定凝固時間。求出不加入抑制劑(本發明化合物)時的凝固時間延長到2倍的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
iii)大白鼠口服給藥時的血漿中抗凝血酶活性的測定法對于停止進食1夜的白鼠，以水溶液或懸浮液，使用經口探測器，口服給藥本發明化合物30mg/kg。
1小時后及3小時后，從腹部大靜脈取血液2ml，使用上述ii)的方法，測定其血漿中的抗凝血酶活性。與不給與抑制劑(本發明化合物)的白鼠血液相比較，凝固時間延長效果的控制以凝血酶時間延長率表示。
試驗例2抗胰蛋白酶活性的測定i)合成基質(S-2222)的水解抑制測定法將S-2222(Kabi社)溶解在Tris鹽酸緩沖液(pH8.3)中，配制濃度400μM的S-2222 0.4M Tris鹽酸溶液。在其中的175μl中，加入本發明化合物的水溶液515μl，在37℃下，培育1分鐘后，添加10μl的牛胰蛋白酶(Sigma社)1～2mg/ml溶液。在37℃下，測定405nm的吸光度變化，求出基質的水解反應速度。求出不加入抑制劑(本發明化合物)時的，表示1/2的吸光度的抑制劑濃度，作為I50(μM)。
以上的試驗例1及2的結果，如表2所示。
表2實施例抗凝血酶活性 抗胰蛋白酶活性 經口給藥時凝血編號I50(μM)酶的時間延長率合成基質法 大白鼠血漿法I50(μM) 1小時 3小時1 0.045 0.044412.1610.362 0.051 0.057481.4610.313 0.091 0.068383.19 2.804 0.070 0.048521.84 3.725 0.14 0.11 336 0.080 0.082327 0.13278 0.024 7.59 0.29 6810 0.10 32 2.8911 0.09731 1.6712 0.08137 5.9813 0.07623 6.1314 0.07922 2.7915 0.36126 1.2916 0.06921 5.9217 0.08929 4.0218 0.11 33 4.0919 0.14 38 3.9120 0.57 71 1.3621 0.11 22 5.4622 0.06815 4.1323 0.48134 1.3624 0.09527 6.0725 0.14 41 3.2626 0.12 35 3.1027 0.08634 2.3228 0.08125 2.1929 0.07031 3.4030 0.22 62 2.5631 0.07824 5.2132 0.10 28 2.9233 0.09330 4.7734 0.074 0.06829 2.35 7.2235 0.11 31 3.7636 0.07430 4.1137 0.16 34 3.2138 0.10 24 4.4139 0.08432 4.9040 0.0546.441 0.0736.642 6.843 0.0927.444 0.0761245 0.07246 0.07247 0.14 6.848 0.11 8.549 0.14 4.250 0.13 6.6
產品上的可利用性本發明的青霉胺酰胺衍生物或其鹽，對于凝血酶具有強的抑制活性，口服吸收性優良，所以作為可經口給藥的抗凝血酶劑即抗凝固劑是有用的。
權利要求
1.用通式(I)表示的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
(在上述式中，n表示1或2，R1表示也可用C3～C10的環烷基或羧基取代的C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基，也可具有取代基的C7～C12的芳烷基；R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、-COR4(R4表示氫原子、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C3～C10的環烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基，或表示C7～C12的芳烷氧基。)或-SO2R5(R5表示C1～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基。)；R3表示氨基或脒基，但除去以下的化合物。R1表示甲基、R2表示乙氧羰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示甲基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示乙基、R2表示甲磺酰基、R3表示氨基、n表示1的化合物；R1表示異丙基、R2表示乙氧羰基、R3表示脒基、n表示1的化合物)。
2.權利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，可以取代的取代基是由C1～C6的烷基、C1～C6的鹵烷基、C1～C6的烷氧基、羥基、羧基、C2～C7的羧烷基、C2～C7的羧烷氧基、C2～C7的酰基、C2～C7的酰氧基、C2～C7的烷氧羰基、C2～C7的烷氧羰氧基、C8～C10的芳烷氧羰基、C7～C9的烷氧羰基烷氧基及鹵原子中選出的基。
3.權利要求1所述的化合物或其鹽、或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R1表示C4～C10的烷基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、R3表示脒基。
4.權利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R3表示氨基。
5.權利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R2表示氫原子、C1～C10的烷基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或-COR4(R4與上述定義相同)
6.權利要求1所述的化合物或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物，其中，R2表示-COR4(R4表示C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、也可具有取代基的C6～C10的芳基、也可具有取代基的C6～C10的芳氧基、也可具有取代基的C3～C10的環烷基、也可具有取代基的C3～C10的環烷氧基、也可具有取代基的C7～C12的芳烷基、或也可具有取代基的C7～C12的芳烷氧基)。
7.反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-丙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁酰基)脯氨酰基)氨基甲基環己烷或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
8.反式-4-氨基-((S)-N-((S)-2-乙氧羰基氨基-3-異丙硫基-3-甲基-丁酰基)脯氨酰基)氨基甲基環己烷或其鹽，或者它們的水合物或溶劑化物。
9.醫藥，其是含有由權利要求1～8中任何一項所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質。
10.醫藥組合物，其是含有權利要求1～8中任何一項所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質和醫學上可容許的添加物。
11.權利要求10所述的醫藥組合物，其是作為抗凝固劑使用的。
12.用于制造權利要求10或11所述的醫藥組合物的由權利要求1～8中任何1項所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出物質的使用。
13.蛋白分解酶抑制劑，其是含有由權利要求1～8中任何1項所述的化合物及其鹽，以及它們的水合物及溶劑化物組成群選出的物質。
全文摘要
用通式(Ⅰ)表示的化合物,(其中n表示1或2;R
文檔編號C07K5/065GK1197454SQ96197200
公開日1998年10月28日 申請日期1996年7月19日 優先權日1995年7月26日
發明者大島正裕, 巖瀨德道, 稻越直人, 菅原浩一, 興津操 申請人:三菱化學株式會社