含有托格列凈的固體制劑及其生產方法
【專利摘要】本發明提供了用于生產藥物組合物的方法，所述藥物組合物是包含托格列凈(tofogliflozin)作為活性成分的片劑，所述方法包括混合添加劑和托格列凈以制備粉末混合物以及通過直接壓片由所述粉末混合物獲得片劑，其中所述添加劑包括至少一種填料。
【專利說明】
含有托格列凈的固體制劑及其生產方法
技術領域
[0001 ] 本發明涉及固體制劑，其含有托格列凈(tofogliflozin)，即1，1-脫水(anhydro)- l-C-[5-(4-乙基苯基）甲基-2-(羥甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖，其是一種螺縮酮衍生物， 以及生產所述制劑的方法。
【背景技術】
[0002] -種具有一定結構的螺縮酮衍生物已知為可用于預防或治療糖尿病（專利文獻1 和2)。例如，WO 2006/080421(專利文獻1)公開了由下式（I)表示的化合物，其通用名是托格 列凈(化學名：1，1-二酐-l_C-[5-(4-乙基苯基）甲基-2-(羥甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖）， 并陳述該化合物對于SGLT2具有優異的抑制活性。
[0003] [化學式1]
[0004]
[0005] 此外，WO 2009/154276(專利文獻2)公開了由式（I)表示的化合物的含一分子結晶 水晶體(一水合物晶體，monohydrate crysta 1 )、與乙酸鈉的共晶和與乙酸鉀的共晶。該文 獻進一步公開了所述含一分子結晶水晶體（以下稱為晶型I)在X-射線粉末衍射圖中具有在 約3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4° 和24.4°的衍射角（29)處的 峰;所述與乙酸鈉的共晶在X-射線粉末衍射圖中具有在約4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、 14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°的衍射角（2Θ)處的峰;并且所述與乙酸鉀 的共晶在X-射線粉末衍射圖中具有在約5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、 2〇.1°、21.4°和25.2°的衍射角（20)處的峰。
[0006] 此外，W0 2012/115249(專利文獻3)公開了由式（I)表示的化合物的含一分子結晶 水晶體，并且所述含一分子結晶水晶體（以下簡稱為晶型II)被表征為在X射線粉末衍射圖 中具有在約4.0°、7.5°、10.8°、12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5° 和22.7° 的衍射角 (2Θ)處的峰。該文獻進一步公開了由式（I)表示的化合物的丙酮-水溶劑化物晶體（以下簡 稱為晶型III)在X-射線粉末衍射圖中具有在約11.0°、12.3°、19.2°、20.2°和21.6°的衍射 角(2Θ)處的峰。
[0007] 含有低熔點藥物的藥物制劑由于在高溫儲存期間藥物的熔化而使質量顯著變差， 并且這已成問題。在粉劑或顆粒劑中，藥物的熔化導致凝結。在片劑中，藥物的熔化引起問 題，如在儲存期間藥物滲出、起斑或變色，以及在壓制時片劑材料粘附于壓片機（粘著 (sticking))。為了應對這樣的問題，JP A(專利文獻4)公開了由吸附性載體 如硅酸鈣、氫氧化鎂-氫氧化鋁共沉淀物或合成水滑石與低熔點藥物的混合物生產顆粒劑， 作為處理這些問題如在高溫下存儲時出現的低熔點物質的滲出與粉末和顆粒的凝結以及 壓片缺陷如粘著的手段。此外，JP H10-287561 A報道了一種通過將具有熔點低的布洛芬 (ibuprof en)吸附在多孔賦形劑如娃酸|丐或輕質娃酸酐上而獲得的固體制劑。
[0008] JP S56-145214 A(專利文獻6)公開了通過以下方式獲得片劑，即將硅酸鹽加入到 低熔點物質中作為穩定劑以增高低共熔點并防止所述物質熔化，從而減少片劑與片劑之間 低熔點物質含量的變化并減少在性質如溶出和硬度方面的變化。JP S63-243034 A(專利文 獻7)公開了一種通過如下方式獲得的固體制劑，即將低熔點物質與吸附該物質的硅酸鈣共 混，由此減少粘著。JP A(專利文獻8)公開了一種藥物組合物，其使用輕質硅 酸酐降低例如粘著和對刺激性組分(例如，苦味）的影響來造粒。JP A(專利文 獻9)公開了一種通過以下方式獲得的組合物，即由起始將低熔點物質與硅酸鈣共混來熔化 所述低熔點物質，以防止由低熔點物質熔化引起的在壓制時片劑與片劑之間藥物含量的變 化或防止延長的崩解時間（以改善儲存期間的穩定性）。
[0009] 從生產的角度來看，片劑大致分為以下幾組:壓制片劑，其通過將藥物壓縮成一定 形狀而生產，和模制片劑，其通過將藥物成分用溶劑潤濕并將所述潤濕的混合物成型或模 塑成一定形狀。所述壓制片劑的生產是所有劑型中最高的。壓制片劑的典型生產方法的實 例包括直接粉末壓制(直接壓片）和濕法制粒壓片。直接壓片是這樣一種方法，通過其將粉 末形式的藥物試劑和添加劑混合并將該混合物直接壓制成片劑。這種方法需要的步驟最少 并且是經濟的，然而它可能會引起問題如片劑硬度不夠、片劑表面粉狀，并且缺少片劑與片 劑之間或每個片劑內的含量均一性。濕法制粒是一種這樣的方法，其中藥物試劑和添加劑 通過濕法進行造粒并將所述顆粒壓制成片劑。雖然這種方法需要許多步驟，但由于它提供 許多優點而被廣泛使用；例如，藥物試劑易于均勻分布在片劑中，并且用親水性聚合物(粘 合劑)覆蓋水溶性差的藥物試劑表面能夠改進所述片劑的溶出和硬度以及防止粉末出現在 所述片劑表面上(非專利文獻1)。
[0010] 引用列表
[0011] 專利文獻
[0012] 專利文獻 1:W0 2006/080421
[0013] 專利文獻2:TO 2009/154276
[0014] 專利文獻3:W0 2012/115249
[0015] 專利文獻4:JP A
[0016] 專利文獻5:JP H10-287561A
[0017] 專利文獻6:JP S56-145214A
[0018] 專利文獻7:JP S63-243034A
[0019] 專利文獻8:JP A
[0020] 專利文獻9:JP A
[0021] 非專利文獻
[0022] 非專利文獻 1:Yamamoto，K主編；〃Basics of Science of Drug Formulation(藥 物制劑科學基礎）〃；Elsevier Japan;December 5,2008;ppl26_129

【發明內容】

[0023] 技術問題
[0024] 關于托格列凈的固體制劑還沒有任何報道，托格列凈是一種可以用作藥物的低熔 點化合物(晶型I具有約71°C的熔點）。另外，本申請的發明人已經考察了托格列凈的固體制 劑的生產，并且已發現，常規的生產方法和制劑將不會得到具有足夠崩解和溶出性質的固 體托格列凈制劑。
[0025] 鑒于前述，本發明的一個目的是提供具有改進的崩解和溶出性質的含有托格列凈 的固體制劑。
[0026]解決問題的方案
[0027]本發明的發明人已發現，將托格列凈與至少一種填料、至少一種崩解劑和/或至少 一種潤滑劑混合，然后通過直接壓片將混合物制成片劑，可以生產具有改進的崩解和溶出 性質的片劑。此外，本發明的發明人已經發現，所述崩解和溶出性質能夠通過將硅酸鈣的重 量比調節至某一低水平而得到改善。
[0028] 本發明基于這樣的發現達成，并且更具體地，本發明提供了以下[1]至[27]。
[0029] [1] -種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的托格列凈的其中所述 組合物是通過對至少一種添加劑與托格列凈的粉末混合物直接壓片而獲得的片劑，并且所 述添加劑包括至少一種賦形劑。
[0030] [2][1]所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自由以下各項組成的組:玉米淀粉、 馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉(rice starch)、部分α淀粉(partial alpha starch)、α淀 粉、乳糖水合物（lactose hydrate)、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、無水磷酸氫媽(anhydrous dibasic calcium phosphate)、結晶纖維素和沉淀碳酸|丐。
[0031] [3][1]或[2]所述的藥物組合物，其中所述添加劑還包括至少一種崩解劑。
[0032] [4] [3]所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自由以下各項組成的組：乙醇酸淀 粉鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮 (crospovidone)、低取代輕丙基纖維素 （low substituted hydroxypropylcellulose)和輕 丙基淀粉。
[0033] [5][1]至[4]中任一項所述的藥物組合物，其中所述添加劑還包括至少一種潤滑 劑。
[0034] [6][5]所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自由以下各項組成的組:硬脂酸鎂、 硬脂酸1丐、滑石、鹿糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉和氫化油(hydrogenated oi 1)。
[0035] [7][1]至[6]中任一項所述的藥物組合物，所述組合物基本上不含硅酸鈣。
[0036] [8][1]至[7]中任一項所述的藥物組合物，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、 晶型III、與乙酸鈉的共晶、與乙酸鉀的共晶、非晶型（非晶體形式或無定型，amorphous form)或其混合物。
[0037] [9][8]所述的藥物組合物，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、非晶型或其混 合物。
[0038] [10][1]至[9]中任一項所述的藥物組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所 述活性成分托格列凈的重量比范圍為2.5至40重量％。
[0039] [11][5]至[10]中任一項所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑占小于所述組合物 總重量的4.0重量％。
[0040] [12][3]至[11]中任一項所述的藥物組合物，其中所述賦形劑占所述組合物總重 量的20至80重量％，并且所述崩解劑占所述組合物總重量的1.0至4.0重量％。
[0041] [13][1]至[12]中任一項所述的藥物組合物，其中所述添加劑含有賦形劑、崩解劑 和潤滑劑，所述賦形劑是乳糖水合物和結晶纖維素，所述崩解劑是交聯羧甲纖維素鈉，并且 所述潤滑劑是氫化油、硬脂酸鎂或其混合物。
[0042] [14]-種用于生產藥物組合物的方法，所述藥物組合物是包含托格列凈作為活性 成分的片劑，其中所述方法包括：
[0043] 混合添加劑和托格列凈以制備粉末混合物，和
[0044] 通過直接壓片由所述粉末混合物獲得片劑，
[0045] 其中所述添加劑包括至少一種賦形劑。
[0046] [15][14]所述的方法，其中所述賦形劑選自由以下各項組成的組:玉米淀粉、馬鈴 薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、無水磷 酸氫鈣、結晶纖維素和沉淀碳酸鈣。
[0047] [16][14]所述的方法，其中所述添加劑還包括至少一種崩解劑。
[0048] [17][16]所述的方法，其中所述崩解劑選自由以下各項組成的組：乙醇酸淀粉鈉、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、低取代羥丙 基纖維素和羥丙基淀粉。
[0049] [18][14]至[17]中任一項所述的方法，其中所述添加劑還包括至少一種潤滑劑。
[0050] [19][18]所述的方法，其中所述潤滑劑選自由以下各項組成的組:硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉和氫化油。
[0051] [20][14]至[19]中任一項所述的方法，其中所述組合物基本上不含硅酸鈣。
[0052] [21][14]至[20]中任一項所述的方法，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、晶 型III、與乙酸鈉的共晶、與乙酸鉀的共晶、非晶型或其混合物。
[0053] [22][21]所述的方法，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、非晶型或其混合物。
[0054] [23][14]至[22]中任一項所述的方法，其中相對于所述組合物的總重量，所述活 性成分托格列凈的重量比范圍為2.5至40重量％。
[0055] [24][18]至[23]中任一項所述的方法，其中所述潤滑劑占小于所述組合物總重量 的4.0重量％。
[0056] [25][16]至[24]中任一項所述的方法，其中所述填料占所述組合物總重量的20至 80重量％，并且所述崩解劑占所述組合物總重量的1. 〇至4.0重量％。
[0057] [26][14]至[25]中任一項所述的方法，其中所述添加劑包括乳糖水合物、結晶纖 維素、交聯羧甲纖維素鈉、和氫化油和/或硬脂酸鎂。
[0058] [27]-種固體制劑，所述固體制劑包含托格列凈(作為活性成分）、乳糖水合物、結 晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、和氫化油和/或硬脂酸鎂。
[0059] [28][27]所述的固體制劑，所述固體制劑具有選自片劑、膠囊或顆粒劑的劑型。
[0060] 本領域的技術人員將理解，本發明包括以上實施方案中的任一個或兩個以上的任 意組合，只要它們基于本領域那些技術人員的公知技術常識在技術上彼此一致。
[0061] 發明的有利效果
[0062] 根據本發明，提供了具有改進的崩解和溶出性能的固體制劑。此外，本發明提供了 一種具有改進的崩解和溶出性能的固體制劑，其中通過將作為所述固體制劑的添加劑的硅 酸鈣的重量比調節至低水平。使用本發明的方法使得可以提供允許藥物組分快速釋放的固 體制劑。
[0063] 附圖簡述
[0064] 圖1是圖表，其顯示對于其中片劑通過直接壓片生產的情形和其中片劑通過濕法 造粒生產的情形，含有20重量％的活性成分托格列凈水合物（晶型I)的片劑的硬度和溶出 時間之間的關系(試驗例2)。
[0065]利用試驗例8中獲得的f2函數值，使用質量工程學(Taguchi方法，L18)進行因子分 析。圖2是使用表6中所示的條件水平(配制條件)的因果圖。
[0066]圖3是圖表，其顯示對于通過直接壓片生產的含有40重量％活性成分托格列凈水 合物（晶型I)的片劑的初始產品和加速產品各自的崩解時間和壓制壓力之間的關系(試驗 例1)0
[0067] 圖4是圖表，其顯示對于通過濕法造粒生產的含有40重量％活性成分托格列凈水 合物（晶型I)的片劑的初始產品和加速產品各自的崩解時間和壓制壓力之間的關系(試驗 例1)0
【具體實施方式】
[0068] 本發明涉及包含托格列凈作為活性成分的藥物組合物，所述組合物是通過對至少 一種添加劑與托格列凈的粉末混合物直接壓片而獲得的片劑，所述添加劑包括至少一種填 料。此外，本發明涉及生產該組合物的方法。
[0069] 如本發明中使用的，術語"托格列凈"是指這樣的化合物，其具有化學名稱1，1_脫 水-1-C-[5_(4-乙基苯基）甲基-2-(羥甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖并由式（I)表示。
[0070] [化學式2]
[0071]
[0072] 如本發明中使用的，"填料"的實例為糖(例如，乳糖，乳糖水合物，果糖，葡萄糖）， 糖醇(例如，甘露糖醇），淀粉(例如，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，小麥淀粉，米淀粉，部分α淀粉、α 淀粉），纖維素(例如，結晶纖維素)和無機鹽(例如，硅酸鈣，無水磷酸氫鈣，沉淀碳酸鈣），更 具體地，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡 萄糖、甘露糖醇、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素和沉淀碳酸鈣，并且更優選地，乳糖和結晶纖維 素。
[0073]如本發明中使用的，"崩解劑"的實例為淀粉、乙醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、低取代羥丙基纖維素和羥丙基淀粉。 更優選地，這樣的崩解劑例如是交聯羧甲纖維素鈉。
[0074] 如本發明中使用的，"潤滑劑"的實例為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、 硬脂酰富馬酸鈉和氫化油。更優選地，這樣的潤滑劑例如是硬脂酸鎂或氫化油。
[0075] 除了以上所述成分之外，根據本發明的固體制劑可以含有通常使用的試劑如粘合 劑、潤滑劑和著色劑，或調味劑，并且還可以根據需要含有穩定劑、乳化劑、吸收促進劑 (absorbefacient)、表面活性劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧化劑等。固體制劑可以通過將通常 用作固體制劑的原料的成分進行組合而配制。
[0076] 如本發明中使用的，"添加劑"意圖是指通常用作固體制劑的原料的成分，其實例 可以包括填料、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、潤滑劑和著色劑、調味劑、穩定劑、乳化劑、吸收促 進劑、表面活性劑、pH調節劑、防腐劑和抗氧化劑。
[0077] 如本文使用的，"固體制劑"是指諸如片劑、散劑（powders)、細顆粒劑（fine granu 1 e s )、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、干糖楽;、含片、栓劑的劑型。劑型是指其最終藥物產品 等的形式本身。根據本發明的固體制劑的劑型優選是膠囊劑、片劑或顆粒，并更優選是膠囊 或片劑，但可以使用其他形式，只要它們具有在藥物制劑領域內通常使用的成分以及典型 形狀和尺寸。
[0078] 片劑的硬度可以根據例如在制備片劑中使用的添加劑的類型或壓制壓力進行調 節。在形成本發明的藥物組合物中使用的壓制壓力的范圍例如為5至20kN，更具體地，為6.5 至18.5kN，并且更加具體地，為8至12kN。此外，本發明的藥物組合物的片劑的硬度范圍例如 為20至200N，更具體地，為30至150N，并且更加具體地，為50至100N不等。
[0079] 允許添加到藥物中的著色劑都可以用于所述組合物中。待使用的調味劑可以包括 可可粉、薄荷醇、芳香粉(aromatic powder)、薄荷油、莰醇(Borneo camphor)和肉桂粉。
[0080] 當然，如何合適，這樣的片劑或顆粒劑可以用糖包衣或其它合適包衣進行包衣。此 外，在生產液體制劑如糖漿或注射液中，如果合適，可以將諸如pH調節劑、溶劑和等張劑的 試劑，加上諸如增溶劑和穩定劑的試劑加入至根據本發明的化合物或其藥用鹽以配制所述 制劑。
[0081] 如本發明中所用的，"晶型Γ是指由式（I)表示的化合物的含一分子結晶水晶體。 該含一分子結晶水晶體被公開在X-射線粉末衍射圖中具有在約3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、 16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4° 和24.4°的衍射角（20)處的峰(專利文獻2)。
[0082] 如本發明中所用的，"晶型II"是指由式（I)表示的化合物的含一分子結晶水晶體。 據公開，該含一分子結晶水晶體表征為在X-射線粉末衍射圖中具有在約4.0°、7.5°，10.8°、 12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5° 和22.7° 的衍射角（2Θ)處的峰(專利文獻3)。
[0083] 如本發明中所用的，"晶型III"是指由式（I)表示的化合物的丙酮-水溶劑化物晶 體。公開了該丙酮-水溶劑化物晶體在X-射線粉末衍射圖中具有在約11.0°、12.3°、19.2°、 20.2°和21.6°的衍射角(2Θ)處的峰(專利文獻3)。
[0084]如本發明中所用的，"與乙酸鈉的共晶"是指由式（I)表示的化合物的與乙酸鈉的 共晶。據公開，該與乙酸鈉的共晶在X-射線粉末衍射圖中具有在約4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、 12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6° 和22.0° 的衍射角（2Θ)處的峰（專利文獻 2)〇
[0085]如本發明中所用的，"與乙酸鉀的共晶"是指由式（I)表示的化合物的與乙酸鉀的 共晶。據公開，該與乙酸鉀的共晶在X-射線粉末衍射圖中具有在約5.0°、10.0°、10.4°、 12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4° 和25.2°的衍射角（20)處的峰(專利文獻2)。
[0086] 優選地，本發明的固體制劑中使用的托格列凈選自由以下各項組成的組：晶型I， 晶型II，晶型III，與乙酸鈉的共晶，與乙酸鉀的共晶，非晶型或其混合物。更優選地，固體制 劑中使用的托格列凈選自由以下各項組成的組：晶型I，晶型II，非晶型或其混合物。更加優 選地，所述固體制劑中使用的托格列凈是晶型I。托格列凈中所含晶型的比例可以通過使用 NRI測定法、固態NMR、X-射線粉末衍射法、拉曼光譜法等進行確定。
[0087] 本發明的固體制劑通過以下方式生產，即不僅混合托格列凈和至少一種填料而且 還混合至少一種崩解劑和/或至少一種潤滑劑，然后直接壓片該混合物。此外，本發明提供 了一種用于生產固體制劑的方法，所述固體制劑包含托格列凈、至少一種填料和至少一種 崩解劑和/或至少一種潤滑劑，并且其通過直接壓片而形成。
[0088] 如在本發明中使用的，"直接壓片"是指這樣的工藝，通過該工藝將粉末形式的活 性成分和添加劑進行混合并將該混合物直接壓制成片劑。"濕法造粒"是指這樣的工藝，其 中藥物試劑和添加劑通過濕法造粒并將所述顆粒壓制成片劑。所述"濕法"是指通過以下方 式生產顆粒物質的工藝，即混合藥物試劑與添加劑，然后直接在粉末混合物上噴水或將其 中已溶解或分散了粘合劑的糊狀水溶液置于所述粉末混合物上。
[0089] 在片劑制備中使用的壓制壓力可以根據片劑的成分或所需的硬度進行調節。片劑 硬度可以根據例如在制備片劑中使用的添加劑的類型或壓制壓力進行調節。在形成本發明 的藥物組合物中使用的壓制壓力的范圍例如為5至20kN，更具體地，為6.5至18.5kN，并且更 加具體地，為8至12kN不等。此外，本發明的藥物組合物的片劑硬度的范圍例如為20到200N， 更具體地，為30至150N，并且更加具體地，為50至100N不等。
[0090] 根據本發明的固體制劑的劑量可以基于癥狀水平、年齡、性別、體重、施用途徑、鹽 類型、具體疾病類型等進行選擇。
[0091] 如本發明中所用的，"基本上不含硅酸鈣"是指固體制劑通過直接壓片生產使得所 述制劑中硅酸鈣的重量比優選小于2.5%或小于2.0%，更優選小于1.75%，小于1.5 %，小 于1.25%，小于1.0%，或小于0.75%。
[0092] 在本發明的一個非限制性的實施方案中，優選但不限于，固體制劑基本上不僅不 含硅酸鈣，而且不含輕質硅酸酐、水合二氧化硅、硅酸鈣、氫氧化鎂-鋁氫氧化物共沉淀物、 合成硅酸鋁、合成水滑石或硅酸鋁鎂。
[0093] 如本發明中使用的，"重量比"是指將活性成分或添加劑的重量與藥物制劑的總重 量相比的比率。
[0094] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中托格列凈的重量比優選，但不限于，在 1.0重量％至80重量％，1.0重量％至70重量％，1.0重量％至60重量％，1.0重量％至50重 量％，2.5重量％至40重量％，10重量％至40重量％或20重量％至40重量％的范圍內。所述 制劑可以通過使用托格列凈水合物制備，并且在那種情況下，托格列凈的重量比基于包含 在所述水合物中的托格列凈的重量進行計算。
[0095]從防止壓片缺陷的角度，固體制劑中托格列凈的重量比優選，但不限于，為60重 量％以下，50重量％以下，40重量％以下，30重量％以下或20重量％以下。此外，該比率優 選，但不限于，1 .〇重量％以上，2.5重量％以上或5.0重量％以上。
[0096] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中填料的重量比優選，但不限于，在5.0重 量％至95重量％，10重量％至90重量％，15重量％至85重量％或20重量％至80重量％的范 圍內。
[0097] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中乳糖水合物和結晶纖維素的總重量比優 選，但不限于，在5.0重量％至95重量％，10重量％至90重量％，15重量％至85重量％或20重 量％至80重量％的范圍內。
[0098]在本發明的一個實施方案中，固體制劑中崩解劑的重量比優選，但不限于，為50重 量％以下，30重量％以下，20重量％以下，10重量％以下，8.0重量％以下，6.0重量％以下， 4.0重量％以下，2.0重量％以下或1.0重量％以下。
[0099] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中交聯羧甲基纖維素的重量比優選，但不 限于，為10重量％以下，8.0重量％以下，6.0重量％以下，4.0重量％以下，2.0重量％以下或 1.0重量％以下。此外，該比率優選，但不限于，為至少0.1重量％或至少0.5重量％。
[0100] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中潤滑劑的重量比優選，但不限于，為小于 20重量％，小于10重量％，小于8.0重量％，小于6.0重量％，小于5.0重量％，小于4.0重 量％，小于3.0重量％或小于2.0重量％。此外，該比率優選但不限于為至少0.1重量％，至少 0.5重量％或至少1.0重量％。
[0101] 在本發明的一個實施方案中，固體制劑中氫化油和硬脂酸鎂的總重量比優選，但 不限于，為小于10重量％，小于8.0重量％，小于6.0重量％，小于5.0重量％，小于4.5重 量％，小于4.0重量％，小于3.5重量％，小于3.0重量％或小于2.5重量％。此外，該比率優 選，但不限于，為至少0.1重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％或至少1.5重量％。
[0102] 本發明的一個非限制性實施方式提供一種片劑，其含有重量比為20%的活性成分 托格列凈、重量比為55%的乳糖水合物、重量比為20%的結晶纖維素、重量比為2%交聯羧 甲纖維素鈉以及重量比共計為3%的氫化油和硬脂酸鎂。
[0103] 當術語"和/或"在本說明書中在表達添加劑的組合的情況下使用時，該術語是指 "和"與"或"的任何可能組合。更具體地，例如，表述"填料、崩解劑和/或潤滑劑"是指以下添 加劑的變化：（a)填料，（b)崩解劑，（c)潤滑劑，（d)填料和崩解劑，（e)填料和潤滑劑，（f)崩 解劑和潤滑劑，以及(g)填料、崩解劑和潤滑劑。
[0104] 本領域的技術人員將理解的是，本發明包括上述實施方案中的任一個或兩個以上 的任意組合，只要它們基于本領域技術人員的公知技術常識彼此在技術上相一致。
[0105] 所引用的現有技術文獻以其整體通過引用結合于本文中。
[0106] 實施例
[0107] 比較例1 (濕法造粒，托格列凈水合物濃度=40 % )
[0108]按照表1所示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維 素、低取代羥丙基纖維素和羥丙基纖維素在研缽中充分混合，然后將3.5g凈化水加入到混 合物中以生產濕顆粒。使所述顆粒通過710μπι網眼的篩網，并隨后在溫度為50°C的烘箱中干 燥4小時。接著，將干燥的顆粒在一個塑料袋(poly bag)中與硬脂酸鎂混合。所得混合物使 用壓片機以5001^匕10001^廠15001^€和20001^抒勺壓制壓力的每一個進行壓片以形成扁平 片劑(直徑:7.5mm，片劑重量:200mg)。在壓制壓力500kgf和lOOOkgf下觀察到粘著。在壓制 壓力1500kgf和2000kgf下觀察到輕微粘著。
[0109] [表 1]
[0110] 表1:配方和用量
[0111]
[0112] 實施例1 (直接壓片，托格列凈水合物濃度=40% )
[0113] 根據表2中所示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維 素和低取代羥丙基纖維素在V-型混合機中充分混合，并且加入硬脂酸鎂并再次混合，得到 粉末共混物。將該粉末共混物使用壓片機以5001^匕10001^廠15001^€和20001^€的壓制壓 力的每一個進行壓片以形成扁平片劑(直徑:7.5mm，片劑重量:200mg)。在所述壓力每一個 下都觀察到粘著。
[0114] [表 2]
[0115] 表2:配方和用量
[0116]
[0117] 試驗例1(比較例1和實施例1的崩解試驗和片劑硬度測量的結果)
[0118] 崩解試驗和片劑硬度測量在比較例1和實施例1中獲得的片劑上進行。表3顯示了 結果。在片劑的硬度方面，兩個實施例之間幾乎沒有觀察到差異。然而，比較例1中的崩解時 間為14.5至20.6分鐘，而實施例1中的崩解時間為5.2至9.6分鐘。該結果證實，在含有40重 量％托格列凈水合物（晶型I)的固體藥物的生產中，通過直接壓片生產的片劑比通過濕法 造粒制備的片劑具有更短的崩解時間，盡管它們具有相同水平的片劑硬度。
[0119] [表 3-1]
[0120]表3-1:崩解試驗結果(未包衣片劑）
[0121]
[0122] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差
[0123] [表 3-2]
[0124] 表3-2:片劑硬度試驗結果(未包衣片劑）
[0125]
[0126] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差。
[0127] 為了評價加速條件(苛刻條件)對于在比較例1和實施例1中獲得的片劑的影響，利 用通過在40°C_75%RH下儲存所述片劑4h并隨后在60°C下儲存另外2h而制備的樣品進行崩 解試驗。結果示于表3-3、3-4以及圖3和4。該結果表明，加速的產品的崩解時間可能在比較 例1和實施例1中都增加。所述藥物物質是低熔點化合物，并且因此推斷片劑中的藥物物質 的部分即使在不高于所述物質的熔點的溫度下在儲存期間熔化，導致崩解延遲。
[0128] [表 3-3]
[0129] 表3-3:崩解試驗結果(初始的）
[0130:
[0131] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差。
[0132] [表 3-4]
[0133] 表3-4:崩解試驗結果(加速的）
[0134]
[0135] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差。
[0136] 比較例2(濕法造粒，托格列凈水合物濃度=20 % )
[0137] 根據表4中所示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維 素、低取代羥丙基纖維素和羥丙基纖維素在研缽中充分混合，然后將5.0g凈化水添加至混 合物中以生產濕顆粒。使所述顆粒通過710μπι網眼的篩網，然后在50°C的溫度下在烘箱中干 燥4小時。隨后，將干燥的顆粒與硬脂酸鎂在塑料袋中混合。所得的混合物用壓片機以 3001^廠5001^廠10001^€和15001^€的壓制壓力的每一個進行壓片以形成扁平片劑(直徑：7.5_，片劑重量:200mg)。在所述壓力的任一個下都沒有觀察到粘著。
[0138] [表 4]
[0139] 表4:配方和用量
[0140]
[0141] 實施例2 (直接壓片，托格列凈水合物濃度= 20%)
[0142] 根據表5中所示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維 素和低取代羥丙基纖維素在V形混合機中充分混合，并且加入硬脂酸鎂并再次混合，得到粉 末共混物。將所述粉末共混物使用壓片機以500kgf、1000kgf和1500kgf的壓制壓力中的每 一個進行壓片以形成扁平片劑(直徑:7.5mm，片劑重量:200mg)。在所述壓力的任一個下都 沒有觀察到粘著。
[0143] [表 5]
[0144] 表5:配方和用量
[0145]
[0146] 試驗例2(在比較例2和實施例2上的崩解試驗和片劑硬度測量的結果)
[0147] 在比較例2和實施例2中獲得的片劑上實施崩解試驗和片劑硬度測量。表6顯示了 結果。在比較例2中崩解時間范圍為1.5至17.5分鐘，而在實施例2中其范圍為0.7到2.7分 鐘。在比較例2中片劑硬度范圍為81.7至190.7N，而在實施例2中其范圍為94.4至136.3N。由 于該兩個實施例的片劑硬度不同，所以將硬度和崩解時間的關系在所述兩種生產方法之間 進行比較。這顯示在圖1中。結果證實，在相同硬度下，通過直接壓片生產的片劑的崩解時間 比通過濕法造粒生產的片劑的崩解時間顯著更短。
[0148] [表 6-1]
[0149] 表6-1:崩解試驗結果(未包衣片劑）
[0150]
[0151] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差。
[0152] [表 6-2]
[0153]表6-2:片劑硬度試驗結果(未包衣片劑）
[0154：
[0155] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的數值是標準偏差。
[0156] 實施例3~9(直接壓片:考察配方的影響，藥物物質濃度= 20%)
[0157] 改變配方中崩解劑和潤滑劑的用量，其通常已知影響藥物制劑的崩解性質，以評 價對崩解時間的影響。在下面的實施例中，通過調節托格列凈水合物(晶型I)的用量制備藥 物以使活性成分托格列凈按照表中顯示的量被包含。在該工藝中，由于水合的水所致托格 列凈水合物的重量比增大，通過調節乳糖水合物的重量比進行調節，以使總重量比為 100%〇
[0158] 根據表7中顯示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維 素和交聯羧甲纖維素鈉在轉鼓式混合機中充分混合，隨后加入氫化油和硬脂酸鎂，并再次 混合，獲得粉末共混物。將該粉末共混物使用旋轉式壓片機在壓制壓力6kN、8kN、10kN、12kN 和14kN的每一個下壓片而形成R片劑(直徑:6.0mm，片劑重量：100mg)。缺陷如粘著和粉狀片 劑表面在所述壓力的任一個下都沒有觀察到。
[0159] [表 7-1]
[0160] 表 7-1:配方
[0161]
[0162] [表 7-2]
[0163] 表 7-2:用量
[0164]
[0165] 試驗例3(對實施例3至9的崩解試驗和片劑硬度測量的結果)
[0166] 在實施例3至9中獲得的片劑上實施崩解試驗和片劑硬度測量。表8顯示了結果。在 硬度方面，盡管配方不同，但片劑之間沒有觀察到大的差異。崩解時間在所述實施例的任一 個中都在5分鐘內，這證實所述片劑快速崩解。特別地，看到利用其中潤滑劑（即，氫化油和 硬脂酸鎂)的總重量比小于4.0重量％的配方生產的片劑(實施例3、4、5、6和8)，比利用其中 潤滑劑的總重量比為4.0重量％以上的配方的片劑(實施例7和9)更快崩解，盡管前者的片 劑硬度高于后者。
[0167] [表 8-1]
[0168] 表8-1:崩解試驗結果(未包衣片劑）
[0169]
[0170] *1 :n = 6,單位=min;目標時間=在5min內；在"土"之后的數值是標準偏差。
[0171] [表 8-2]
[0172] 表8-2:片劑硬度結果(未包衣片劑）
[0173]
[0174] *1 :n = 20;單位=N，目標= 50N以上;在"土"之后的數值是標準偏差。
[0175] 試驗例4(實施例3至9的溶出試驗結果)
[0176] 對在實施例3至9中在10kN的壓制壓力下獲得的片劑進行溶出試驗。表9顯示了結 果。在所有這些實施例中，證實85%以上的托格列凈在15分鐘內溶出并且藥物組分快速釋 放。
[0177] [表 9]
[0178] 表9:溶出試驗結果
[0179]
[0180] *1 :n = 6;目標=至少85%在15min內溶出；在"土"之后的數值是標準偏差。
[0181] 實施例3A(直接壓片:考察加速對溶出性質的影響，藥物物質濃度=20 % )
[0182] 為了評價加速對在15min內的溶出速率的影響，根據表9-1和9-2中現實的配方和 用量(配方與實施例3的相同），將托格列凈水合物(晶型I)、乳糖水合物、結晶纖維素和交聯 羧甲纖維素鈉在轉鼓式混合機中充分混合，隨后加入氫化油和硬脂酸鎂，并再次混合，獲得 粉末共混物。調節使用的托格列凈水合物(晶型I)的用量，以使活性成分托格列凈以表中所 示的量被包含。在該工藝中，由于水合的水所致，托格列凈水合物的重量比的增加通過調節 乳糖水合物的重量比進行調節，以使總重量比為100%。將粉末共混物使用旋轉式壓片機在 壓制壓力10kN、14kN和18kN的每一個下壓片而形成R片劑(直徑，6 · 0mm;片劑重量，100mg)。 在所述壓力的任一個下都沒有觀察到粘著。
[0183] [表 9-1]
[0184] 表9-1:配方（％ )
[0185]
[0186] [表 9-2]
[0187] 表 9-2:用量
[0188]
[0189] 試驗例4A(實施例3A的溶出試驗結果)
[0190] 將在實施例3A中在10kN、14kN或18kN的壓制壓力下獲得的片劑在密封容器中在40 °C、75%RH下儲存1或3個月以進行溶出試驗。結果如表9-4中所示。在所有的樣品中，證實 85 %以上的托格列凈在15分鐘內溶出并且藥物成分快速釋放。
[0191] [表 9-3]
[0192] 表9-3:溶出試驗結果(在15min內的溶出速率）
[0193]
[0194] *1:單位=% ;n = 3;目標=在15min內至少85%溶出；在"土"之后的數值是標準偏 差。
[0195] 實施例10至12(直接壓片:考察藥物物質晶型的影響，藥物物質濃度=20 % )
[0196] 片劑生產中使用的托格列凈水合物含有三種晶型：晶型I、晶型II和非晶型。片劑 通過使用三種類型的藥物物質生產，其各自以較高的比例含有所述晶型之一，以評價對崩 解時間和片劑硬度的影響。在生產以下實施例中的藥物中，調節托格列凈水合物(晶型I，晶 型II和非晶型）的用量，以使活性成分托格列凈以表中所示的量被包含。在該工藝中，由于 水合的水所致，托格列凈水合物的重量比的增加通過調節乳糖水合物的重量比進行調節， 以使總重量比為100 %。
[0197] 根據表10中所示的配方和用量，將托格列凈水合物、乳糖水合物、結晶纖維素和交 聯羧甲纖維素鈉在轉鼓式混合機充分混合，隨后加入氫化油和硬脂酸鎂，并再次混合，獲得 粉末共混物。將所述粉末共混物使用旋轉式壓片機在壓制壓力6kN、8kN、10kN、12kr^P14kN 的每一個下壓片而形成R片劑(直徑，6.0mm;片劑重量，100mg)。在所述壓力的任一個下都沒 有觀察到粘著。
[0198] [表 10-1]
[0199] 表10-1:使用的藥物物質中晶型的比例
[0200]
[0201] [表 10-2]
[0202] 表10-2:配方和用量:實施例10-12中共同使用的
[0203]
[0204] 試驗例5 (實施例10至12的溶出試驗和片劑硬度測量的結果)
[0205]對在實施例10至12中獲得的片劑進行溶出試驗和片劑硬度測量。表11顯示了結 果。在硬度方面，盡管配方存在差異，但在這些片劑之間沒有觀察到大的差異，證實在所述 實施例的任一個中崩解時間都在5分鐘內，并且這些片劑都快速崩解。
[0206] [表 1H]
[0207] 衷11-1:崩解試驗結果（未包衣片劑）
[0208:
[0209] *1 :n = 6,單位=min;目標時間=在5min內；在"土"之后的數值是標準偏差。
[0210][表 11-2]
[0211] 表11-2:片劑硬度結果(未包衣片劑）
[0212]
[0213] *l:n = 20;單位=N;目標=至少50N;在"土"之后的數值是標準偏差。
[0214]比較例3(使用專利文獻中的信息作為指導制備的試驗制劑)
[0215]如試驗例1中所述，結果表明，含有托格列凈(其晶形I具有的熔點為約7ΓΟ的固 體制劑，在特定對低熔點化合物的配方中具有問題，即片劑崩解延遲。因此，本發明的發明 人嘗試通過將托格列凈水合物（晶型I)與硅酸鈣混合(參考"【背景技術】"中描述的專利文獻） 來解決配方中的可能問題。根據表12中顯示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳 糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和硅酸鈣在V形混合機中充分混合，并加入硬脂 酸鎂、滑石和氫化油，并再次混合，獲得粉末共混物。調節托格列凈水合物（晶型I)的用量， 使得活性成分托格列凈以表中所示的量被包含。在該工藝中，由于水合的水所致，托格列凈 水合物的重量比的增加通過調節乳糖水合物的重量比進行調節，以使總重量比為100%。將 所述粉末共混物使用單個壓片機在lOOOkgf·的壓力下進行壓片而形成R片劑(直徑，6mm;片 劑重量，l〇〇mg)。在評價處理(片劑重量變化）、粘著和開裂中沒有觀察到壓片缺陷。
[0216] [表 12]
[0217] 表12:配方和用量
[0218]
[0219] 試驗例6(比較例3的溶出試驗結果)
[0220]關于在比較例3中獲得的片劑，對初始產品和通過將初始產品在50 °C -75 % RH下儲 存2周而獲得的加速產品進行溶出試驗。此外，初始產品和加速產品的f 2函數由在5、10、15 和20分鐘內的溶出速率進行計算，其中在速率中出現最大的變化(如果f 2函數為50以上，則 將加速前后的樣品視為在溶出性質上相當）。結果顯示在表13中。對于初始產品的85%溶出 的時間為9.3分鐘，這證實了藥物組分的快速溶出。另一方面，對于加速產品的85 %溶出的 時間為39.4分鐘，這證實了所述加速導致在這種配方的片劑中大的溶出延遲。
[0221] [表 13]
[0222] 表13:溶出試驗結果
[0223]
[0224] 樣品1至18(用于考察溶出延遲的原因的配方)
[0225] 根據表14和15中所示的配方和用量，將托格列凈水合物（晶型I)、乳糖水合物、結 晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和硅酸鈣在V形混合機中充分混合，并且加入硬脂酸鎂、滑石 和氫化油，并再次混合，得到粉末共混物。調節托格列凈水合物(晶型I)的用量，以使活性成 分托格列凈以表中所示的量被包含。在該工藝中，由于水合的水所致，托格列凈水合物的重 量比的增加通過調節乳糖水合物的重量比進行調節，以使總重量比為100%。將所述粉末混 合物使用單個壓片機在lOOOkgf的壓力下進行壓片而形成R片劑（直徑，6mm;片劑重量， lOOmg)。在評價處理(片劑重量變化）、粘著和開裂中沒有觀察到壓片缺陷。
[0226] [表 14-1]
[0227] 表 14-1:配方（％ )
[0228]
[0229] [表 14-2]
[0230] 表 14-2:配方（％ )
[0231]
[0232] [表 15-1]
[0233] 表 15-1:用量(g)
[0234]
[0235] [表 15-2]
[0236] 表 15-2:用量(g)
[0237]
[0238] 試驗例7(樣品1至18的溶出試驗結果)
[0239] 關于樣品1至18的片劑，對初始產品和通過將初始產品在50 °C -7 5 % RH下儲存2周 而獲得的加速產品進行溶出試驗。此外，初始產品和加速產品的f 2函數由在5、10、15和20分 鐘內的溶出速率進行計算，其中在所述速率中出現最大的變化。結果顯示在表16中。初始產 品的85 %溶出的時間范圍為7.4至12.1分鐘，這證實了藥物組分的快速溶出。另一方面，加 速產品的85%溶出的時間范圍為8.1至38.11分鐘。對于樣品6、9、15和18,用于85%溶出的 溶出時間超過15分鐘。這證實了所述配方在加速條件下具有大的溶出延遲。
[0240] [表 16-1]
[0241] 表16-1:用于85%藥物組分溶出的時間(min)
[0242]
[0243] [表 16-2]
[0244] 表16-2:用于85%藥物組分溶出的時間(min)
[0245]
[0246] *l:n = 3;目標=在15min內至少85%溶出。
[0247] 試驗例8
[0248] 使用試驗例7中獲得的f2函數，利用質量工程學（Taguchi方法，正交矩陣L18:2X 37)進行因子分析以說明溶出延遲的原因。條件水平(配方條件）顯示在表17中并且因果圖 顯示在圖2中。圖2顯示SN比率(f2值）隨著所述水平從C1進行至C3而減小。這表明f2值隨著 硅酸鈣增加而降低，這表明在加速后硅酸鈣影響溶出延遲。
[0249] [表 17-1]
[0250] 表17-1:分析因子和條件水平
[0251] Luzdzj L 衣"-Z」
[0253] 表17-2:比較例4至21的分配表
[0254]
[0255][參考例1]崩解試驗方法
[0256] 使用（Toyama Sangy 〇 Co ·的）崩解試驗儀，根據日本藥典（Japane s e Pharmacopoeia)中所述的程序，在指定量的片劑上進行試驗，以確定對于每個片劑的溶出 時間。試驗液體是溫度為37±2°C的水。根據所獲得的測量結果，計算平均值和標準偏差。
[0257] [參考例2]片劑硬度測量方法
[0258] 使用(Pharma Test Co.的）片劑硬度測試儀，在指定量的片劑上進行試驗，以確定 每個片劑的硬度。根據所獲得的測量結果，計算平均值和標準偏差。
[0259] [溶出試驗方法]
[0260] 在以下條件下，使用(Hanson Co.的）溶出測試儀對一定量的片劑確定溶出時間。 試驗液體是水(900mL，37 ± 2°C )。槳葉旋轉設定為50rpm并且取樣時間設定為2、5、10、15、 20、30和60分鐘。所獲得的樣品通過使用高效液相色譜法進行分析。
[0261] [F2函數計算方法]
[0262] 根據以下公式，計算f2函數。將在5、10、15和20分鐘(其中速率發生最大的變化)的 溶出速率用于所述公式中，從而評價初始和加速片劑的曲線的相似性。
[0263] [公式 1]
[0264]
[0265] 工業實用性
[0266] 使用本發明的方法使得可以提供允許藥物組分快速釋放的固體制劑。
【主權項】
1. 一種用于生產藥物組合物的方法，所述藥物組合物是包含托格列凈作為活性成分的 片劑，其中所述方法包括： 混合添加劑和托格列凈以制備粉末混合物，和 通過直接壓片由所述粉末混合物獲得片劑， 其中所述添加劑包括至少一種填料。2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述填料選自由以下各項組成的組:玉米淀粉、馬 鈴薯淀粉、小麥淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、無水 磷酸氫鈣、結晶纖維素和沉淀碳酸鈣。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所述添加劑還包括至少一種崩解劑。4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述崩解劑選自由以下各項組成的組：乙醇酸淀粉 鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮、低取代 羥丙基纖維素和羥丙基淀粉。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述添加劑還包括至少一種潤滑劑。6. 根據權利要求5所述的方法，其中所述潤滑劑選自由以下各項組成的組:硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉和氫化油。7. 根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述組合物基本上不含硅酸鈣。8. 根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、晶 型III、與乙酸鈉的共晶、與乙酸鉀的共晶、非晶型或其混合物。9. 根據權利要求8所述的方法，其中所述托格列凈包括晶型I、晶型II、非晶型或其混合 物。10. 根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中相對于所述組合物的總重量，所述活 性成分托格列凈的重量比范圍為2.5至40重量％。11. 根據權利要求5至10中任一項所述的方法，其中所述潤滑劑的重量比范圍為小于所 述組合物總重量的4.0重量％。12. 根據權利要求3至11中任一項所述的方法，其中所述填料的重量比范圍為所述組合 物總重量的20至80重量％，并且所述崩解劑的重量比范圍為所述組合物總重量的1.0至4.0 重量％。13. 根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述添加劑包括乳糖水合物、結晶 纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和氫化油和/或硬脂酸鎂。14. 一種藥物組合物，所述藥物組合物是通過根據權利要求1至13中任一項所述的方法 生產的片劑。15. -種固體制劑，所述固體制劑包含作為活性成分的托格列凈、乳糖水合物、結晶纖 維素、交聯羧甲纖維素鈉和氫化油和/或硬脂酸鎂。
【文檔編號】A61K31/7048GK105828826SQ201480070348
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月26日
【發明人】和田健太, 平山智章, 酒井憲, 酒井憲一, 吉村志保
【申請人】中外制藥株式會社