用伊維菌素治療紅斑痤瘡的炎性病灶的制作方法
【專利摘要】描述了在個體中安全有效地治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法。所述方法涉及向受影響的皮膚區域一天一次外部施用組合物，所述組合物含有伊維菌素和藥學上可接受的載體。已經證明，在減少炎性病灶數方面，用伊維菌素一天一次的外部治療效果明顯優于用甲硝噠唑一天兩次的外部治療效果。
【專利說明】用伊維菌素治療紅斑痤瘡的炎性病灶
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2014年3月13日提交的美國專利申請號No. 14/209,927的優先權，該申 請根據351].5.(：.§119(6)規定有權要求2013年7月8日提交的美國臨時專利申請號化.61/ 843,540,2013年12月20日提交的美國臨時專利申請號如.61/919,208，以及2014年1月15日 提交的美國臨時專利申請號No. 61 /927，717的優先權，各專利申請的披露內容通過引用的 方式并入本申請中。
[0003] 發明背景
[0004] 紅斑痤瘡是一種估計影響了 1600萬美國人的非常普遍的慢性炎性皮膚病癥η。紅 斑痤瘡是一種常見的慢性和進行性的炎性疾病，其皮膚特征為面部變紅或潮紅、面部紅斑、 丘疹、膿皰、毛細管擴張及有時稱為眼紅斑痤瘡的眼損傷。在嚴重的情況下，尤其在男人中， 可出現肥大性酒渣鼻或鼻子的球狀膨大的現象。紅斑痤瘡會數年內發展，期間可因各種不 同刺激(如溫度變化、酒精、辛辣食物、日照和情緒因素)而誘發惡化。
[0005] 紅斑痤瘡在歐洲人群中的發病率為0.09-22%，峰值的發病年紀在25-70歲之間， 并且在淺膚色人群中更加常見。盡管該病癥通常在男性中更為嚴重，它尤其更影響女性。已 經報道紅斑痤瘡的患病具有家族史。
[0006] 根據主要特征的程度，如血管收縮的面部潮紅、持續性紅斑、丘疹和膿皰、毛細管 擴張，將紅斑痤瘡定義為四種亞型(Wi lkin J等，JAAD，2002，46:584-587)。紅斑血管的紅斑 痤瘡(ETR)的主要特點為血管收縮的面部潮紅和持續性的中央面部紅斑。毛細管擴張通常 可被觀察到，但是這并不是診斷為該亞型的必要條件。中央面部水腫、燒灼或刺痛的感覺、 以及粗糙的片狀皮膚也是有時被報道的癥狀。作為唯一癥狀的潮紅史，通常在患有紅斑血 管的紅斑痤瘡的人群中被發現。
[0007] 丘疹膿皰性的紅斑痤瘡(PPR)的特征為持續性中央面部紅斑和面部中央的短暫的 丘疹和/或膿皰。然而，丘疹和膿皰也可出現在口周區，即，口部、鼻子和眼睛的周圍。丘疹膿 皰性的亞型類似于尋常痤瘡，但沒有黑頭粉刺。同一病人可同時患有紅斑痤瘡和粉刺，在這 種情況下，黑頭粉刺還可出現在表示患有紅斑痤瘡的丘疹和膿皰的周圍。患有丘疹膿皰性 的人有時會抱怨有燒灼或刺痛的感覺。經常在ETR之前或同時觀察到該亞型(包括出現毛細 管擴張）。毛細管擴張可為持續性的紅斑和丘疹以及膿皰所遮蔽，但是它們在成功治療從而 遮蓋這些特征后會變得更加明顯。丘疹膿皰性的紅斑痤瘡(PPR)是炎性病灶的亞型，其與巨 大的生理壓力有關3。已經發現，面部缺陷會嚴重破壞健康相關的生活質量，伴隨有對其他 人負面評價的恐懼4。然而，PPR的特征是存在伴隨耀斑的炎性浸潤，以及涉及中性粒細胞浸 潤和IL-8基因表達升高的增加的免疫應答。（Steinhoff等.J Investig Dermatol Symp Proc 2011;15:2-11)。
[0008] 結塊性紅斑痤瘡的特征在于皮膚增厚、不規則表面的結節狀態和腫大。鼻子通常 最受影響，然而結塊性紅斑痤瘡也可涉及其他區域，如下巴、額頭、面頰和耳朵。患有該亞型 的患者有時表現為受影響區域中明顯的淋巴結腫大以及毛細管擴張。該亞型通常出現在 ETR或PPR之前或同時出現(包括存在持續性紅斑、毛細管擴張、丘疹或膿皰）。在肥大性酒渣 鼻的情況下，這些額外的皮膚紅斑可特別明顯地出現在鼻區。
[0009] 眼部紅斑痤瘡(或眼科紅斑痤瘡)表現的癥狀局限于眼部區域，并患有瞼炎、結膜 炎和角膜炎。當患者表現為一個或多個下述眼部特征或癥狀時，則可考慮診斷為眼部紅斑 痤瘡:濕潤的或充血的眼睛（瞼裂結膜充血）、異物感、燒灼或刺痛感、眼睛干澀或發癢、光 敏、視力模糊、結膜毛細管擴張或眼瞼邊毛細管擴張或眼瞼和眼周區的紅斑。
[0010] 對紅斑痤瘡的發病機理還沒完全了解。其病因學是多因素的。除了外部因素(包括 紫外光、高溫和酒精），它可能繼發于寄生影響(尤其是螨蟲類，毛囊蠕形螨)5<。這些因素激 活神經血管和/或免疫應答，并由此激發了炎性級聯反應。間歇的耀斑可導致慢性紅斑痤 瘡，因為它們與長期的血管舒張、血管周炎癥、水腫和與暴露于細胞因子和細胞浸潤有關。 一些PPR的研究觀察到，與對照組相比更高的螨蟲密度(Forton等，Br J Dermatol 1993; 128(6) :650-9;Karincaoglu等，J Dermatol 2004;31(8):618-26)。受紅斑痤瘡影響的皮膚 具有高度敏感性，更易受刺激7。
[0011] 很難治療紅斑痤瘡，目前最常用的治療方法包括口服抗生素（四環素或其衍生物、 甲硝噠唑和大環內酯類)和口服類視黃醇。目前，對紅斑痤瘡的炎性病灶的治療選擇只有幾 種，并且沒有許多高效和一天一劑的替代方法。最近的Cochrane綜述提到，雖然一些證據支 持局部施用甲硝噠唑、壬二酸和亞抗菌劑量的多西環素在治療中度到重度紅斑痤瘡中是有 效的，但并不清楚哪種最有效8。在一項對紅斑痤瘡的藥物使用者的全國調查中，46%患者 之前通常由于缺少癥狀的改善而更換過藥物9。已經注意到，某些傳統治療的效果慢、不能 完全治愈、并且無復發周期短。
[0012] 伊維菌素是一種抗寄生蟲的藥物，衍生自大環內酯家族，已經自1996年在美國和 自1988年在法國被批準用于治療以及化學預防人類的盤尾絲蟲病和類圓線蟲病。此外，法 國已經批準將其用于治療人類疥瘡。在人與動物的蠕形螨病中，口服伊維菌素可有效減少 毛囊懦形螨(Demodex folliculorum)，并改善懦形螨病。然而，口服給藥時，伊維菌素與隨 后每周局部施用的芐氯菊酯聯用，對患有慢性紅斑痤瘡類蠕形螨病的患者顯示出治療效 果。
[0013] 專利號為No. 5，952，372的美國專利公開了一種治療人的紅斑痤瘡的方法，包括口 服或局部給藥伊維菌素。然而，如美國專利No. 5,952,372所述，由于皮膚屏障的作用，用伊 維菌素進行局部治療預期需要每日給藥一次或兩次，要長達四個星期才能實現足夠的卵泡 滲透，從而具有有效的殺螨活性。它又進一步描述了，在伊維菌素對皮膚毛囊蠕形螨生物體 展現出殺螨活性時，對它們的炎癥反應開始減少，然而殘存的死螨蟲依舊可引發某些臉部 潮紅和損傷形成，直至人體的清除過程將其去除，而該清除過程需6-8周。它建議，在伊維菌 素給藥的最初階段，使用傳統的抗紅斑痤瘡藥物，如口服四環素和局部給藥甲硝噠唑，來抑 制早期的突然潮紅發作并產生早期的臨床反應。美國專利No. 5,952,372沒有局部治療PPR 的具體披露內容。
[0014] 美國專利No. 6,133,310和美國專利No. 8,415,311也公開了局部施用伊維菌素治 療紅斑痤瘡的方法。然而，它們沒有治療紅斑痤瘡或PPR的炎性病灶的具體披露內容。
[0015]因此，需要開發一種一天一次、局部治療紅斑痤瘡炎性病灶的、比現有治療方式具 有早期顯著治療效果且復發時間延長的藥物，以便給需要治療的患者提供安全、更快和更 長持久地減輕癥狀、和更好的依從性。本發明滿足了此類需要。
[0016] 發明概述
[0017] 目前表明，與目前可用的治療方法相比（如外部給藥0.75重量％的甲硝噠唑 (metronidazole))，外部給藥0.5-1.5重量％伊維菌素，可導致更快地減輕紅斑痤瘡的炎性 病灶以及更長時間免于復發。
[0018] 在一個總的方面，本發明的實施方式涉及一種對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶 的方法，所述方法包括一天一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區域外部或局部 (topically)給藥含有0.5-1.5重量％伊維菌素和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其 中，早至初次施用所述藥物組合物的2周，就能觀察到炎癥病灶數的顯著減少。
[0019] 在另一個總的方面，本發明涉及一種對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法， 所述方法包括一天一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區域外部給藥含有1重量％伊維 菌素和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中，早至初次施用藥物組合物的2周，就能觀 察到炎癥病灶數顯著減少，并且伊維菌素血藥濃度在個體中達到了穩定狀態，其中，所述穩 定狀態具有伊維菌素的平均Cmax為2.10 ± 1.04ng/mL，其在0.69-4.02ng/mL的范圍內變化， 平均 AUC。-24hr 為 36 · 14 ± 15 · 56ng · hr/mL，其在13 · 69-75 · 16ng · hr/mL 范圍內變化。
[0020] 在本發明的優選實施方式中，所述個體在治療前患有中度到重度的丘疹膿皰性的 紅斑痤瘡。
[0021] 在本發明優選的實施方式中，所述個體在治療前具有至少10個，較佳地，至少12 個，更佳地，至少15個紅斑痤瘡的炎性病灶。
[0022] 根據本發明所述的實施方式，用伊維菌素一天一次外部治療紅斑痤瘡的炎性病灶 的效果，明顯優于用甲硝噠唑兩天一次外部治療的效果。
[0023] 通過從下述公開的內容，包括發明詳細描述及其優選的實施方式和所附的權利要 求，本發明的其他方面、特點和優點會明顯得出。
[0024]附圖的簡要說明
[0025] 結合所附的附圖，能夠更好的理解本發明的上述概述以及下述詳述。為了詳細闡 述本發明，附圖中顯示的是本發明優選的實施方式。然而，應理解，本發明并不限于附圖顯 示的確切的實施方式。
[0026] 圖1顯示了各種不同局部治療后，在劑量范圍研究中病灶數（ITT-L0CF群體)相對 于基線的百分比變化；
[0027] 圖2描述了各種不同的局部治療后，個體對于"產品改善了我的紅斑痤瘡"作出的 回答情況(被觀察的意向治療者(ITT));
[0028] 圖3顯示了在2個針對伊維菌素局部治療的安全性和有效性的臨床研究中，個體的 情況；
[0029] 圖4描述了達到IGA成功（"清除"或"幾乎清除"）的個體比例：（A)在研究1和2中的 12周；（B)在研究1的2、4、8和12周;和(C)在研究2的2、4、8和12周，其中S00LANTRA是1%的伊 維菌素霜；
[0030] 圖5顯示了炎性病灶數相對于基線的變化（ITT-L0CF):(A)研究1的平均絕對變化 (土標準誤差）；（B)研究2的平均絕對變化（±標準誤差）；（C)研究1的中值百分比變化；和 (D)研究2的中值百分比變化，其中S00LANTRA為1%的伊維菌素霜；
[0031] 圖6顯示了在(A)研究1和(B)研究2的12周時，個體的紅斑痤瘡改善的比率。
[0032]圖7為患者在基線和12周(標準光線）的圖片；
[0033]圖8顯示了在比較用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療的臨床研究中，個體的情況。
[0034] 圖9描述了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，炎性病灶數相對于基線的平均百 分比變化（ITT-LOCF)，*p〈0 · 05，**p〈0 · 001;
[0035] 圖10顯示了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，基于"清除"或"幾乎清除"的IGA 成功率;噸〈0.05，*噸〈0.001;
[0036]圖11顯示了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，個體的紅斑痤瘡的改善比率； [0037]圖12顯示了用伊維菌素(CD5024)和甲硝噠唑成功治療后，首次復發（定義為首次 重出現IGA2 2)的時間；和
[0038]圖13描述了總的平均伊維菌素血藥濃度（土SD，N=15)。
[0039] 發明詳述
[0040] 多種出版物、文章和專利在背景和說明書部分被引用或描述;這些文獻都通過引 用的方式并入本文。文件、法案、材料、設備、文章或類似的討論均包含在本發明中，目的在 于為本發明提供背景。對于，然而，此類討論并非承認，任一部分或全部的這些材料構成了， 相對于所披露的或請求保護的任何發明而言的現有技術。
[0041] 除非另有定義，則本文所用的所有技術性和科學性術語是本領域技術人員普遍理 解的相同含義。否則，本文所用的某些術語具有說明書如前所述的含義。本文所引用的所有 專利、出版的專利申請和出版物均通過引用的方式并入本文，就如同它們在本申請中完全 公開。需注意，如本文和所附的權利要求中所用，單數形式的"一"、"一個"、以及"所述"包括 復數引用，除非上下文另有明確的說明。
[0042]伊維菌素為阿維菌素類的成員，在免疫功能的研究中已經證明，它通過抑制脂多 糖所誘導的炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細胞介素(IL)-lb)生成，并上調抗炎細胞 因子IL-10,來發揮抗炎作用1()。它是一種分離自阿維鏈霉菌（Streptomyces avermitilis) 發酵產物的半合成衍生物，屬于大環內酯的阿維菌素家族。伊維菌素是含有5-0-去甲基- 22,23-二氛阿維菌素 Ala和5-0-去甲基-25-去（I-甲基丙基) -25-( I-甲基乙基)-22,23-_. 氫阿維菌素 Ala的混合物，通常分別稱為22,23-二氫阿維菌素8]^和8113，或!128和!128113。 H2Bla和H2Blb各自的經驗結構式分別為C48H74〇i4和C47H72O14，各自的分子量分別為875.10和 861.07〇
[0043] 伊維菌素是一種大環內酯衍生物，其治療效果被認為主要來自于抗炎特性，類似 于其他的大環內酯類&12。已報道，阿維菌素通過抑制脂多糖誘導的炎癥因子的產生，來發 揮抗炎作用。除了它的抗炎作用方式，伊維菌素具有抗寄生蟲的特性。它的前身，阿維菌素， 為1974年首次分離出的、具有農業重要性的抗寄生蟲藥物13。多個研究支持了，在有效口服 治療皮膚蠕形螨病（與局部的芐氯菊酯霜聯用）和疥瘡以及局部治療頭虱子中伊維菌素的 作用^16。伊維菌素可殺滅寄生蟲，主要通過選擇性和高親和性地結合于無脊椎動物的神經 和肌肉細胞中的谷氨酸門控的氯離子通道。這導致神經沖動的中斷，引起寄生生物體的麻 痹和死亡。已知，伊維菌素可作用于局部和全身都患有蠕形螨病的動物和人類中的蠕形螨。
[0044] 在本發明中，進行了研究，從而評估對伊維菌素在治療紅斑痤瘡(如丘疹膿皰性紅 斑痤瘡(PPR))炎性病灶的有效性和安全性。
[0045] 已發現，早至向個體初次施用含有0.5-1.5% (w/w)伊維菌素的藥物組合物后2周， 即觀察到炎性病灶數顯著減少。
[0046] 如本文所用，"顯著減少"指統計學上（并非僅僅因為幾率）的顯著減少，其p值= 0.05或<0.05。"顯著減少"的口值可以小于0.05、0.04、0.03、0.01、0.005、0.001等。如本文 所用，"炎性病灶數"指與紅斑痤瘡或PPR相關的炎性病灶的數值。炎性病灶可以是丘疹和/ 或膿皰。丘疹為小的、直徑小于1厘米的堅硬凸起，膿皰為小的、局部性皮膚凸起，并含有淺 黃色的滲出液。
[0047] 病灶可以是例如，任何大小(小或大)的丘疹和/或膿皰。例如，用本發明的方法，在 兩個獨立的臨床研究中，用伊維菌素治療病人，在最初治療后的2周，觀察到炎性病灶數中 值（中位數)的約30% (p<0.001)和27.3% (p<0.01)的減少。該減少具有統計學意義，因為 它們的P值<〇. 01或甚至<〇. 001。
[0048]與傳統的治療相比，早期就開始出現了顯著效力是出人意料且令人驚訝的。例如， 在兩個III階段研究中，用15%壬二酸，一天兩次局部治療中度PPR，僅在4周或8周后觀察到 顯著治療差異（Thiboutot等，2003, J.Am Acad Dermatol ,48(6) :836-845)，而在用一天一 次的0.75%或1.0%的甲硝噠唑局部治療中度到重度PPR的研究中（P 2 .29)，在任何評估時 間內都沒有觀察到炎性病灶數中位數或炎性病灶中位數百分比變化的統計學顯著差異 (Dahl等，2001，J.Am Acad Dermatol,45(5):723_730)〇
[0049] 早期就開始出現了顯著效力也是出人意料且令人驚訝的，這是因為現有技術的以 下教導：用伊維菌素外用治療時預期需要一天1次或2次的用量且需長達4周才會達到足夠 的毛囊滲透性以及有效的殺螨活性;并且在伊維菌素殺滅皮膚蠕形螨蟲生物體后，死的螨 蟲殘骸仍會引起潮紅，并形成病灶，直到體內的清除過程去除它們為止，該清除過程需要6- 8周；以及建議在施用伊維菌素的初始階段使用傳統的抗紅斑痤瘡藥物(如口服四環素和外 用甲硝噠唑），以抑制早期的潮紅突然爆發并產生早期的臨床反應(參見，例如，美國專利 No.5,952,372)〇
[0050] 此外，在本發明中已發現，重復局部施用含有0.5-1.5% (w/w)伊維菌素和藥學上 可接受的載體的藥物組合物，伊維菌素的血漿濃度逐漸增加，直止達到一個平臺或穩定狀 態。還觀察到，重復局部施用導致在個體中伊維菌素的終末半衰期比口服施用伊維菌素的 更長，這表明，減少血漿伊維菌素濃度的限速步驟為緩慢且恒定的將伊維菌素從皮膚的施 用區釋放到血液中，而不是從血液中消除伊維菌素的速度，即，"觸發器"現象(Toutain等， 2004，J · Vet · Pharmacol. Therap · 27:427-439)。令人驚奇的是，在用0 · 5-1 · 5 % (w/w)伊維菌 素延長外用治療后，盡管有這種將伊維菌素從皮膚緩慢而恒定的釋放到血液的限速因素， 沒有觀察到伊維菌素的進一步的全身累積作用。因此，用本發明實施方式的外用治療是安 全的，并且只要需要就可以施用，不會引起任何不安全的問題。
[0051] 在本發明中，并行的臨床研究還表明，與傳統的外用治療相比（如用甲硝噠唑），本 發明實施方式中的方法導致炎性病灶更減少，并且炎性病灶復發時間更長。此外，與傳統的 外用治療相比，本發明實施方式的方法也會減少皮膚不良反應的頻率。
[0052]雖然不希望束縛于理論，據信，伊維菌素治療紅斑痤瘡炎性病灶的作用機制可能 與伊維菌素的抗炎效果以及蠕形螨蟲的死亡（已經被報道是引起皮膚炎癥的一個因素)相 關。由于伊維菌素既有抗炎活性，又有抗寄生蟲活性，用伊維菌素治療炎性病灶代表了針對 這些紅斑痤瘡相關致病因素的一種創新療法，因此是對現有的醫療手段的一種新補充。
[0053] 根據本發明所述的實施方式，對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法包括一天 一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區域外部施用含有0.5-1.5重量％的伊維菌素和藥 學上可接受的載體的藥物組合物，其中，早至初次施用藥物組合物后2周，就觀察到炎性病 灶數的顯著減少。
[0054] 如本文所用，"藥學上可接受的載體"指藥學上可接受的載體或稀釋劑，包括易于 將活性化合物加工成藥學上可用的制劑的賦形劑和助劑。
[0055] 本發明所述的藥物組合物適于治療皮膚。它們可以是液體劑型、糊狀或固體劑型， 更優選地為膏劑、霜劑、乳劑、油劑、粉劑、浸漬墊劑、合成洗滌劑、藥巾、溶液劑、凝膠劑、噴 霧劑、泡沫劑、混懸劑、洗劑、貼劑(sticks)、洗發劑或洗滌基料。它們還可以是微球或納米 微球的混懸劑形式、或是脂質或聚合載體形式、或是聚合貼劑形式、以及受控釋放的水凝膠 形式。這些外部應用的組合物可以是無水的劑型、水溶液劑型或乳液劑型。
[0056] 在本發明的一個實施方式中，所述藥物組合物可以制備成乳劑，外部施用的乳劑 包括伊維菌素和選自下組的一個或更多的其他組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環 甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻酸酯，油相還可進一步包括選自下組的脂類物 質:鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂酸、硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳 化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂 醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混 合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇和三乙酸甘油酯；一種或多種凝膠劑，其選自下 組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸鎂(但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾 豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。
[0057]在本發明的一個優選實施方式中，所述藥物組合物包括約1 % (w/w)的伊維菌素， 以及藥學上可接受的載體。
[0058]在本發明的另一個優選實施方式中，所述藥物組合物包括約1 % (w/w)的伊維菌 素，以及選自下組的一個或多個無活性的組分:卡波姆(如B型卡波姆共聚物;鯨蠟醇;檸檬 酸一水合物;二甲聚硅氧烷20Cst;乙二胺四乙酸二鈉;甘油;棕櫚酸異丙酯;尼泊金甲酯；油 醇;苯氧乙醇;聚乙二醇20十六十八醚;丙二醇;對羥基苯甲酸丙酯;純水;氫氧化鈉；山梨醇 單硬脂酸酯和硬脂醇。
[0059] 如本文所用，術語"個體"指任何動物，優選哺乳動物，最優選人類，根據本發明的 實施方式將向其或已向其施用化合物或外用制劑。優選地，個體為所需的、或已經成為治療 或預防紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡的炎性病灶的觀察對象或實驗對象。
[0060] 本領域技術人員已知，"意向治療人群"或"ITT人群"指在臨床研究中隨機化的并 被施用研究藥物的所有對象。"ITT-L0CF"指使用末次觀測值結轉（Last Observation Carried Forward，L0CF)方法的ITT人群，該方法是處理丟失數據的標準方法，用于在現有 數據基礎上估算或填充數值。"ΙΤΤ-ΜΓ指的是使用基于模型中所有可用數據的多重估算 (MI)方法的ITT人群，該方法是本領域技術人員已知的另一種處理數據的方法。"每個協議 人群"或"PP人群"指臨床研究中在研究方案中沒有大的偏差的ITT人群個體。
[0061 ]如本文所用，術語"紅斑痤瘡炎性病灶"包括于紅斑痤瘡的炎性階段相關的任何類 型的皮膚病灶。"紅斑痤瘡炎性病灶"的例子包括與紅斑痤瘡相關的大小不一的丘疹和膿 皰。在本發明的一個優選實施方式中，所述紅斑痤瘡炎性病灶包括丘疹膿皰性紅斑痤瘡 (PPR)，更優選地，中度到重度PPR的炎性病灶。
[0062]在一個實施方式中，"治療"或"治療的"指疾病或病癥、或其至少一種可識別的癥 狀的改善、預防、或逆轉。在另一實施方式中，"治療"或"治療的"指與治療中的疾病或病癥 相關的至少一種可測量的物理參數的改善、預防、或逆轉，并不必然在哺乳動物中或由哺乳 動物辨別。在另一優選實施方式中，"治療"或"治療的"指抑制或減緩疾病或病癥的進程，或 者身體上的（例如，可辨別癥狀的穩定），或生理上的（例如，生理參數的穩定），或兩者兼有。 在另一優選實施方式中，"治療"或"治療的"指延遲疾病或病癥的發作。
[0063] 可以用本領域已知的方法，測定紅斑痤瘡或PPR的炎性病灶是否得到成功治療， 如，通過與治療前基線相比炎性病灶數的減少，通過研究者的全球評估(IGA)分值相對于基 線得以改善，或同時通過減少炎性病灶數和IGA分值的減少。
[0064]由受過訓練的醫療專業人員，利用皮膚狀況的全球調查評估表對患者的皮膚狀況 進行評估，所述IGA分值根據該評估結果予以確定。通常情況下，這種全球評估表由皮膚的 紅斑痤瘡程度表現來給予評分。除了由醫療專業人員做的評估之外，患者對其皮膚狀況的 自述和觀察以及對各種調查的回答(例如，刺痛或燒灼感)也在確定IGA所估分值方面起了 一定作用。例如，所述紅斑痤瘡的IGA分值(表1)可以，例如，在0(清除）到1(幾近清除）到2 (輕度)到3(中度)到4(重度)范圍變化，包括這些數字等級之間的值，如1.5、2.6、3.4等(例 如，間隔為0.1)。
[0065] 表1調查者的紅斑痤瘡嚴重性的全球調查表 [0066]
[0067] 關于本發明公開的內容，可以用本領域已知的診斷標志或方法鑒定皮膚區是否受 紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡炎性病灶的影響，并且可以用本發明實施方式的方法予以 治療。患者可患有輕度到重度的不同階段的丘疹膿皰性紅斑痤瘡。
[0068] 在一個優選的實施方式中，患者患有中度到重度的丘疹膿皰性紅斑痤瘡。如本文 所用，患有"中度到重度丘疹膿皰性紅斑痤瘡"的患者在治療前至少患有中度臉部紅斑痤瘡 和至少10個丘疹膿皰性紅斑痤瘡病灶。例如，在治療前，患者的紅斑痤瘡IGA值可為3或4,以 及至少10、12、15、20、25或更多個丘疹膿皰性紅斑痤瘡病灶。
[0069] 根據本發明的實施方式，對受影響的皮膚區域，外部施用包括伊維菌素和藥學上 可接受載體的藥物組合物，以治療紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡的炎性病灶，并且該治 療導致紅斑痤瘡炎性病灶數相對病灶基線值(治療前)減少，至少1-100個病灶數或更多，比 如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、35、40、50、60、70、80、90或100個病灶數或更多。根據本發明的實施方式，治療 后，觀察到炎性病灶數減少了至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或 100%。取決于炎性病灶的數量和其他因素，比如，患者的狀況，只要需要即治療就可持續， 比如4-12周。
[0070] 根據本發明的其他實施方式，在經治療的個體中，所述治療減少了IGA分值。如本 文所用，臨床研究中的"成功率"指在研究中，在治療后，具有〇( "清除"）或1( "幾近清除"） IGA的個體的百分比。
[0071] 根據本發明的實施方式，與傳統的治療相比（比如，用0.75重量％的甲硝噠唑外部 治療），最初用伊維菌素成功治療后，即IGA為0或1，它復發(即復發至IGA為2或以上)的時間 變長。例如，與服用甲硝噠唑〇.75%BID的成功治愈（IGA0或1)個體相比，在16周內，用伊維 菌素（1%)，一天一次(0D)，導致在統計學上顯著延長的紅斑痤瘡緩解(例如，首次復發的延 遲時間，以及無治療天數的增加）。還存在有利于伊維菌素1 %QD的復發率的數值趨勢。
[0072] 如本文所用，"首次復發的時間"定義為個體中，初始成功治療到紅斑痤瘡IGA為Ο- ? 到 IGA 首次復發到 2 或更高之間的時間段。根據本發明的實施方式，在用伊維菌素治療的個 體中，首次復發的中值時間為約110、115、120、125，130、135、140、145或150天或更多，？值為 0.05 或 <0.05〇
[0073] 本發明另一方面涉及一種對所需個體治療丘疹膿皰性紅斑痤瘡的方法，所述方法 包括：向受丘疹膿皰性紅斑痤瘡影響的皮膚區域一天一次外部施用藥物組合物，所述組合 物包括1重量％的伊維菌素和藥學上可接受的載體，其中，早至給個體初次施用藥物組合物 后2周，即觀察到炎性病灶數有顯著減少。
[0074]優選地，所述個體患有中度到重度的PPR。更優選地，所述個體在治療前有至少15 個PPR的炎性病灶。
[0075] 在另一優選實施方式中，在初始治療后2周，在用伊維菌素治療的個體中，觀察到 炎性病灶數中值有約27 %或更多減少，ρ值為0.01或< 0.01。
[0076] 在本發明的實施方式中，早至給所述個體初次施用藥物組合物后2周，與載體對照 相比，觀察到所述個體的炎性病灶數更為減少。在本發明的其他實施方式中，與向所述個體 外部施用另一含有〇. 75重量％甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述方法能夠將所述個體的炎 性病灶數更為減少。
[0077] 根據本發明的實施方式，在重復施用伊維菌素后，伊維菌素的血漿濃度在個體中 達到了穩定狀態。例如，在一天一次外部施用含有l%(W/w)伊維菌素的藥物組合物，約2周 后，伊維菌素的血漿濃度達到了穩定狀態。在這種穩定狀態下，平均Cmax，即伊維菌素血漿濃 度的最高平均值（土標準偏差），在給藥后的10 ± 8小時達到高峰，為2.10 ± 1.04ng/mL(變化 范圍：0.69-4.02ng/mL)，并且AUCo-2切財最高平均值（土標準偏差）為36.14±15.56ng.hr/mL (變化范圍：13.69-75.16ng. hr/mL)。在穩定狀態條件下所獲得的這些水平，比那些口服伊 維菌素所觀察到的水平低得多。
[0078] 根據本發明的實施方式，在穩定狀態下，在個體中，所述伊維菌素的(^\變化范圍 為0 · 5-1 Ong/mL，AUCo-24M變化范圍為 10-1 OOng · hr/mL。
[0079] 根據本發明的另一實施方式，向個體外部施用藥物組合物導致個體中的伊維菌素 的平均終末半衰期比口服伊維菌素更長。在本發明的一個實施方式中，向個體外部施用藥 物組合物，導致個體中的伊維菌素的平均終末半衰期為約145小時。
[0080] 在本發明的一個實施方式中，一種對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，所 述方法包括：向受炎性病灶影響的皮膚區域一天一次外部施用藥物組合物，所述組合物包 括1重量％的伊維菌素和藥學上可接受的載體，其中，早至向個體初次施用藥物組合物后2 周，即觀察到炎性病灶數的顯著減少，并且，伊維菌素的血漿濃度達到了穩定狀態，并且伊 維菌素的這種穩定狀態的平均值(：_為2.10 ± 1.04ng/mL，其變化范圍為0.69-4.02ng/mL， 而平均值 AUCo-24hr 為 36 · 14 ± 15 · 56ng · hr/mL，其變化范圍為 13 · 69-75 · 16ng · hr/mL。
[0081] 通過引用下述非限制性的實施例，來更好的理解本發明，然而，本領域技術人員應 很容易理解，實施例只是用來描述本發明以及后面所附的權利要求。
[0082] 除非另有說明，則本發明的組分的所有百分比均為重量比(w/w)。
[0083] 實施例1:外用的伊維菌素組合物
[0084]可用于本發明的藥物組合物的例子，在美國專利8，415，311號和美國專利8，470， 788號中有描述，所述文獻通過引用并入本文。在本發明中有用的組合物包括但并不限于如 下組合物：
[0085] 組合物1 組分 重量，狻組合物的總重量計 伊維菌素 ：1.00 丙三醇 4.0
[0086] 硅酸鋁鎂 1.0 對羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 檸檬酸一水合物 0 05 棕櫚酸異丙酯 4.0 甘油酯/PEGL00硬脂酸酯 3. 0 自乳化蠟 2.0 棕櫚硬脂酸 2. 5 硬脂醇聚醚-20 3.0 山梨醇酐硬脂酸酯 2.0
[0087] 二甲聚硅氧烷20 0.5 對羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 10 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 0.5 10%氫氧化鈉 qs pH 水 .qs 10:0
[0088] 組合物2 組分 重量％,按組合物的總重量計 伊維菌素 1 00 丙三醇 4·:0 丙烯酸酯CIO-30丙烯酸烷基酯交 0. 15 聯聚合物 對羥基苯甲酸甲酯 0,2 乙二胺四乙酸二鈉 Q.Q5
[0089] 檸檬酸一水合物 0*05 肉豆蔻酸異丙酯 4,0 十六醇 3.0 十八醇 2.0 自乳化蠟 0.8 棕櫚硬脂酸 05 硬脂醇聚醚-20 2 0 山梨醇酐棕櫚酸酯 1/0 二甲聚硅氧焼20 0.5 對羥基苯甲酸丙酯 .〇. 1 丙二醇 ? ()
[0090] 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 10%氫氧化鈉 qs pH 水 q.s i 00
[0091] 組合物3 組分 重量％，按組合物的總重量計 伊維菌素 1*()() 丙三醇 4.? 硅酸鋁鎂 1.0 對羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 檸檬酸一水合物 〇. ()5 棕櫚酸異丙酯 4.0 甘油酯/PEG100硬脂酸酯 3. 0
[0092] 自乳化蠟 2,0 棕櫚硬脂酸 3.0 硬脂醇聚醚-20 3.0： 山梨醇酐棕櫚酸酯 20 二甲聚硅氧烷20 0.5 對羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 4.0 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 0.S 10%氧氧化鈉 _qs pH
[0093] 水 QS 100
[0094] 組合物4 組分 重量%，按組合物的總重量計 伊維菌素 1.00 丙三醇 4.0 丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聯 0. 2 聚合物 對羥基苯甲酸甲酯： 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.0# 檸檬酸一水合物 〇. 05： 棕櫚酸異丙酯 4.0 十六醇 3...5
[0095] 十八醇 2.5 油醇 2.0 鯨蠟硬脂醇聚醚-20 3.0 山梨醇酐單硬脂酸酯 2.0 二甲聚娃氧焼200 20 es 0. 5 對羥基苯甲酸丙酯 Q. 1 丙二醇 2.0 苯氧乙醇 1.0 10%氫氧化鈉 qs pH 水 qs 100
[0096] 組合物5 組分 重量％，按組合物的總重量計 伊維菌素 1.4
[0097] 丙三醇 4.0 丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交0.2 聯聚合物 對羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0,05 檸檬酸一水合物 0 05 棕櫚酸異丙酯 4.? 十六醇 3. 5 十八醇 2.5 油醇 2. :0
[0098] 鯨蠟硬脂醇聚醚-20 3 0 山梨醇酐單硬臘酸酯 2. 0 二甲聚娃氧焼200 20 cs 0 5 對羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 2.0 苯氧乙醇 1.0 10%氫氧化鈉 qs pH 水 .qs 1.00
[0099] 實施例2:采用伊維菌素對PPR的局部治療的劑量研究
[0100] 進行一個II階段、隨機的、調查中不知情、平行分組、活性成分和載體對照的研究， 以確定用于治療紅斑痤瘡的炎性病變的局部施用伊維菌素膏的最佳的濃度和劑量方案，并 評估療效和安全性。
[0101]合適的患者是患有PPR的成人。基于紅斑痤瘡嚴重程度的IGA，大部分患者患有至 少15個面部的炎性病灶和至少輕微的面部紅斑。表2顯示了患者的人口特征和基線臨床特 征(ITT群）：
[0102] 表2
[0103]
[0104]
[0105] 患者隨機接受如下六種治療方案之一 12周：每日一次(QD)O.l % (w/w)的伊維菌 素，QD 0.3%(w/w)伊維菌素，QD l%(w/w)伊維菌素，每日兩次(BID)l%(w/w)伊維菌素， BID 0.75 % (w/w)甲硝噠唑凝膠，或QD載體。就人口特征和基線疾病特征而言，六組之間是 可比的(表1):大部分是女性、高加索人、具有表型II的皮膚和平均51.9± 14.2歲的年齡。平 均地，患者患有35.4± 23.8個炎性病灶，且大部分(51.0% )具有3級IGA(中度的）。
[0106] 在研究中確定了炎性病灶(丘疹和膿皰的總和)數值、成功率[基于調查者的全面 評估(IGA)的"清除"或"幾乎清除"的患者百分比（％)，該IGA包括從0(清除）到4(嚴重）的級 別]、紅斑[從0(無)到3(嚴重）]、毛細管擴張[從0(無)到3(嚴重）]、不良反應和滿意度調查 問卷(在研究的最后階段）。
[0107] 圖1顯示了相對于基線，病灶數的中值的百分比變化(ITT-L0CF群）。
[0108] 在12周，在基于炎性病灶數相對于基線的百分比變化，在ITT-L0CF分析中，相比于 QD載體，QD和BID的1 % (w/w)伊維菌素均顯著更有效（中值:-78.3%和-78.9%對-60.6% ; 兩者的p〈0.05)(圖1);這在PP分析中也得到確認。盡管BID l%(w/w)伊維菌素比載體顯著 更有效，但是其效果程度并不強于QD l%(w/w)伊維菌素。就炎性病灶數相中值對于基線的 百分比變化而言，也觀察到相比于BID 0.75%甲硝噠唑，QD 1 %伊維菌素具有有利的數值 趨勢[在12周時，-78.3%對-69.2% (ITT-LOCF)];樣本尺寸不夠大，以致無法檢測各組間的 區別。
[0109]相比于載體，所有的伊維菌素劑量方案均導致顯著更高的成功率(在12周時，對于 BID 1%、QD 1%、QD 0.3% 和 QD 0.1% 的伊維菌素，分別為 70·8%，65·4%，63·8% 和 62.7%，而載體為42.0%。所有的ρ〈0.05)。此外，甲硝噠唑的成功率為62.5%。在活性成分 組和對照組之間未觀測到紅斑或毛細管擴張變化的區別。
[0110] 所有的方案均是安全且耐受性良好的，且具有類似的低不良反應發生率。沒有嚴 重相關的不良反應。大部分相關的不良反應是輕微的、短暫的且本質為皮膚性的，伊維菌素 組的最頻繁的不良反應是皮膚不適(4個患者）、皮膚灼燒感(4個患者)和紅斑痤瘡的惡化(3 個患者）。
[0111] 圖2描述了患者對"產品改善了我的紅斑痤瘡"表述的回答情況(被觀察的ITT)。隨 著伊維菌素劑量的提高，更多的患者同意該表述"產品改善了我的紅斑痤瘡"（圖2)，并對該 產品表示滿意(未顯示數據）。相比于BID 0.75%甲硝噠唑組，QD和BID 1%伊維菌素組的結 果更優。在所有的伊維菌素組中，大多數患者認為該產品易于使用(至少95.5%)、樂于使用 (至少77· 3% )且不刺激皮膚(至少70.2% )。
[0112] 在治療PPR中，相比于載體，局部給藥的所有測試的伊維菌素劑量方案（1%BID、 1%QD、0.3%QD和0.1%QD)均導致顯著更高的成功率;相比于BID 0.75%甲硝噠唑組，QD和 BID的1 %伊維菌素組具有更優的結果;并且每日一次局部給藥1 % (w/w)伊維菌素被認為是 最優的劑量方案，因為其是安全的、耐受性良好的，且對于PPR的治療其相比于載體提供了 明顯更強的療效。每日一次局部給藥還是優選的，因為其促成了更好的病人順應性。
[0113] 實施例3:1%伊維菌素膏的療效和安全性研究
[0114] 為了論證每日一次1 % (w/w)伊維菌素膏對患有PPR的患者的療效和安全性，進行 了兩個相同設計的隨機的、雙盲的、設有對照的研究(此后指定為研究1和研究2)。兩個研究 均按照"赫爾辛基宣言和良好臨床實踐"（the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practices)的倫理學準則進行，且均遵守當地的監管要求。
[0115]各研究具有三部分。在研究的第一部分，每日一次使用1%伊維菌素膏（IVM1%)或 載體，在睡前治療患有PPR的患者，持續12周。在研究的第二部分，最初使用IVM 1 %并在睡 前每日一次治療的患者，繼續相同的療法;而使用載體每日一次治療的患者轉為使用15% 壬二酸凝膠在早上和晚上每日兩次局部治療。研究的第三部分為4周的后續的安全性，不進 行治療。
[0116] 合適的患者是18歲或更大，具有顯示為3級（"幾個小的或大的丘疹/膿皰、中度的 紅斑"）或4級（"很多小的和/或大的丘疹/膿皰、重度的紅斑"）IGA的中度的或重度的丘疹膿 皰性紅斑痤瘡、且呈現出15-70個面部炎性病灶(丘疹和膿皰）。總計在研究1中隨機安排683 個患有中度到重度PPR的患者（IVM1 % :451，載體:232)，在研究2中隨機安排688個患者（IVM 1%:459,載體:229)(圖 3)。
[0117] 合適的患者在整個面部接受1 %伊維菌素膏（每日一次，在每天睡前)或者載體膏 (每日一次，在每天睡前），持續12周。他們被教導，如以豌豆尺寸量的膏，施涂薄的膏膜在整 個面部（右臉頰和左臉頰、前額、下巴和鼻子），并避開上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔。患者還 被教導避免紅斑痤瘡誘因，如突然暴露到熱中、特定的食物和過度的太陽照射。在第一項研 究中，研究訪問如下:篩選訪問、基線，在初次給藥后的第2、4、8和12周。
[0118] 每次訪問的療效評估為疾病嚴重程度的IGA和五個面部區域(前額、下巴、鼻子、右 臉頰、左臉頰)各處的炎性病灶數(丘疹和膿皰）。安全評估包括在各研究訪問中貫穿研究的 不良反應(AEs)、以4級規模[從0(無)到3(嚴重）]評估的局部耐受參數(刺傷/燃燒、干燥、瘙 癢），和在治療前后測量的實驗室參數(血液學和生物化學）。其他的評估包括:相比于他們 在開始的情況，在研究最后階段（12周）患者對他們的紅斑痤瘡改善的評價;和兩份在開始 和12周完成的生活質量(QoL)調查問卷[皮膚病專用儀，皮膚病生活質量參數(DLQI)]17和紅 斑痤瘡專用儀RosaQoL?18。
[0119] 在兩項研究中共同的主要的療效觀察終點，是從研究12周時，基于IGA結果的成功 率和炎性病灶數相對于基線的絕對變化。基于IGA評分的成功率[在12周，在IGA級別上獲得 "清除"或"幾乎清除"等級的患者的百分比（ITT-L0CF)]，通過經分析網站分層的科克倫-曼 特爾-亨塞爾(CMH)測試分析，使用通用的聯合統計，加以分析。炎性病灶數從開始到12周的 絕對變化(ITT-L0CF)通過協方差(ANC0VA)分析法進行分析。在ITT群中，在12周遺漏的數據 通過L0CF方法進行估值(impute)。此外，進行靈敏性評估以插補遺漏的數據，從而評估最初 療效結果的穩健性。次要的療效觀察終點為12周時炎性病灶數相對于基線的百分比變化 (ITT-L0CF)。使用Wilcoxon秩和檢驗(Wilcoxon rank sum test)分析QoL調查問卷，且敘述 性分析其他變量。Q〇L調查問卷的高的平均得分，表明低的生活質量。
[0120] 在研究1和2中，絕大多數的患者完成了該項研究（分別為91.4%和92.6 % )。就人 口統計學和基線疾病特征而言，治療組的基線是類似的，平均具有約31-33個炎性病灶且大 多數患有中度紅斑痤瘡(表3)。大多數患者為女性(在研究1和2中分別為68.2 %和66.7 % ) 和高加索人/白種人(96.2%和95.3 % )，具有平均年齡分別為50.4和50.2歲。此外，關于早 期研究中止的比例和理由，治療組之間是可比的（圖3)。
[0121]表3.人口特征和基線臨床特征（ITT群）
[0122]
[0123] 在研究1和研究2中，在12周獲得IGA成功（"清除"或"幾乎清除"）的患者的比例，與 載體分別為11.6%和18.8%相比，1%IVM分別為38.4%和40.1%，（兩者的p〈0.001;圖4A)。 基于IGA，從第4周起，在兩項研究中，在治療組就觀測到顯著的差異（分別為10.9%和 11.8%對5.6%和5.7%;兩者的p〈0.05)，且持續到12周（圖4B和4C)。
[0124] 對于炎性病灶數，在12周時，相對于基線的1 % IVM和載體的差值中位數，在研究1 為-8.13個病灶，且對于研究2為-8.22病灶(對載體，兩者的p〈0.001)，其95 %CI分別為[_ 10.12，-6.13]和[-10.18，-6.25](圖5六和58)。當使用1%1￥]?治療時，在兩項研究中，在第2 周觀測到9個病灶數的中值下降（圖5A和5B)。在兩項研究中，在12周時，炎性病灶數中值相 對于基線的下降分別為76.0%和75.0%，與之相對，兩個載體組為50.0% (p〈0.001)，并且 在第2周觀測到中值下降30%和27.3%的顯著差異（圖5C和5D)。當與來自使用甲硝噠唑或 壬二酸治療的類似數據相比，這一最早在第2周的炎性病灶數的顯著下降是出乎意料的。
[0125] 表4總結了在第一部分中12周研究結束時兩項研究的療效結果
[0126]
[0127] 在研究1和2之間，不良反應的發生率是可比的（1 % IVM組分別為40.5%和36.5%， 相對地，載體組分別為39.4 %和36.5 % )。相比于在載體組中，在1 % IVM組中更少的患者會 出現相關的不良反應(分別為4.2%和2.6%對7.8%和6.5%)，以及相關的皮膚病的不良反 應(3.5%和1.5%對6.9%和5.7%)和相關的導致中止的不良反應（1.3%和0.2%，對兩個 載體組的1.7%)。對1%IVM和載體組，類似的低比例的患者出現嚴重的不良反應(0.7%和 1.5 %對0.4%和1.7% )。沒有相關的嚴重的不良反應。在研究1中，最普通的相關的不良反 應為皮膚燒灼感:在1 % IVM中8個(1.8 % )患者，相對于在載體中6個(2.6 % )。對于研究2，對 1 % IVM最普通的相關的不良反應為瘙癢和皮膚干燥(各3個患者(0.7 % ))，相對地，載體組 中分別為〇個和2個患者(0.9%)。此外，實驗室測試未顯示臨床上重要的異常。
[0128] 在治療實施前在基線處，大部分患者呈現有與紅斑痤瘡一致的局部皮膚癥狀，尤 其是輕微的或中度的皮膚干燥(在研究1和2中分別為，1 % IVM組為63.0 %和57.0 %，而載體 組分別為59.3 %和60.0 % )和輕微的或中度的瘙癢（1 % IVM組為57.3%和49.4%，而載體組 為45.4%和49.1%)。在12周（觀測到的最后獲得的數據），大部分患者不存在所述的2種皮 膚癥狀。在83-86%的1 %IVM患者中（相對于72-76%的載體組患者中）觀測到干燥的消失趨 勢，以及1 % IVM組中82-85% (相對于載體組70-78% )有瘙癢的消失趨勢。
[0129] 以患者為"非常好"或"好"對治療后的改善進行分級，1%IVM組分別為69%和 66.2%，相對地，載體組為38.6%和34.4% (p〈0.001)(圖6)。報道的"非常好"的改善，在1 % IVM組為34.3 %和32.0 %，與之相對，載體組為9.5 %和7.3 %。
[0130] 在12周的治療后，相對于載體組，在1%IVM組中觀測到患者提高了生活質量等級。 對于DLQI，應注意在開始時在治療組之間未觀測到差異。在各研究的結束時，在1 % IVM組 (約53%)的患者比在載體組(約35%)認為他們的疾病對他們整體的生活質量沒有影響(p〈 0.001)。對于RosaQoL?，對1 % IVM，在兩項研究中，從開始的生活質量的改進就更高(-0.64 ±0.7和-0.60±0.6，相比于兩個載體組的-0.35±0.5)(對研究1和2分別地口〈0.001和口 = 0.001)。這一結果表明，相比于使用載體治療的對照組，在使用IVM治療的組中更高比例的 患者感到他們的生活質量未受紅斑痤瘡負面影響。
[0131] 在研究(40周）的第二部分中評估IGA。使用1 % IVM治療、獲得IGA等級0和1的患者 的百分比持續增加，直至第52周，即所述研究的第二部分結束時。在研究1和2中，在第52周， 成功率（IGA = 0或1)分別為71.1%和76%。在兩項研究中，在以1%1￥]?膏〇0和15%壬二酸凝 膠BID治療的兩組的患者中，在涉及的各類別是可比的，包括相關的不良反應、皮膚病的不 良反應、嚴重的不良反應、相關的導致中止的不良反應和感興趣的不良反應的發生率。沒有 嚴重相關的不良反應。
[0132] 在研究的隨后的第三部分，在研究的第二部分使用1%IVM膏QD和15%壬二酸凝膠 BID治療的患者出現的不良反應是可比的。沒有患者出現相關的嚴重的不良反應、相關的導 致中止的不良反應。
[0133] 最頻繁的（在任何組中>0.5%)不良反應為皮膚疾病，且在兩項研究中，相比于 15 %壬二酸凝膠BID，使用1 % IVM膏QD時出現的頻率更低。
[0134] 這兩個關鍵的研究證實了，局部1%伊維菌素膏在治療紅斑痤瘡的炎性病灶中的 療效和安全性，且具有可重復性。在12周（ITT-L0CF)，在所有主要的和次要的觀察終點，效 果是穩健的和高度顯著的(P，〇. 001)。在各同時基于IGA和病灶數的研究中，在第4周觀測到 治療效果的發生。在各基于病灶數的研究中，在第2周觀測到治療效果的發生。在兩項研究 中，1%伊維菌素膏是耐受性良好且安全的。在1%伊維菌素膏QD和相應的載體和15%壬二 酸凝膠BID之間未觀測到顯著的差異。最頻繁的（在任何組中>0.5%)不良反應為皮膚疾病， 且相比于使用各自的被比較對象，使用1 % IVM膏QD時頻率更低。此外，持續每日施用1 % IVM 膏QD長達一年耐受性也是很好的，沒有與長期使用相關的意外的安全性發現。
[0135] 總之，伊維菌素，如1 %伊維菌素膏，在治療丘疹膿皰性紅斑痤瘡中是有效的和安 全的。
[0136] 實施例4:1%伊維菌素膏對0.75%甲硝噠唑膏的療效和安全性的比較
[0137] 這是一個調查者不知情的、隨機的、平行分組的研究，用于比較1 % (w/w)伊維菌素 (以下稱為IVM)膏對0.75% (w/w)甲硝噠唑膏的療效和安全性，包括使用16周的時期A和36 周時期B(用于研究復發）。在時期A的研究訪問如下：篩選訪問，以及在開始(基線）、3周、6 周、9周、12周和16周時。
[0138] 合適的患者是18歲或更大的，具有顯示為3級（"幾個小的或大的丘疹/膿皰、中度 的紅斑"）或4級（"很多小的和/或大的丘疹/膿皰、重度的紅斑"）IGA的中度的或重度的丘疹 膿皰性紅斑痤瘡、且呈現出15-70個面部炎性病灶(丘疹和膿皰）。
[0139] 患者以1:1的比例隨機地接受1 % IVM膏(每日一次，QD，在睡前)或0.75%甲硝噠唑 膏(每日兩次，BID，按照標簽在早上和睡前），持續16周。以薄膜方式在整個面部(右臉頰和 左臉頰、前額、下巴和鼻子)施涂研究的藥物，并避開上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔。就紅斑痤 瘡誘因（如避免環境因素、特定的食物和過度的太陽照射)而言，在整個研究中，患者被教導 以保持一致的生活方式。
[0140] 每次訪問的療效評估為五個面部區域(前額、下巴、鼻子、右臉頰、左臉頰)計算的 炎性病灶數(丘疹和膿皰)和疾病嚴重程度的調查者的全面評估（IGA)。安全評估包括貫穿 研究的不良反應(AEs)、在各研究訪問中以4分評級[從0(無)到3(嚴重）]評估的局部耐受參 數(刺傷/燃燒、干燥、瘙癢），和在開始時、第9周和第16周測量的實驗室參數。其他的評估包 括:相比于他們在基線處的情況，在研究最后階段患者對紅斑痤瘡改善的評價和患者的評 估調查問卷(關于對研究藥物的滿意度）。最后，在開始和研究結束（16周）時完成生活質量 調查問卷(皮膚病生活質量參數(DLQI))。
[0141] ITT群體包括所有隨機的且給予研究藥物的患者。安全性群體包括所有的接受研 究藥物的患者。使用在中心分層的CMH測試以及ridit轉換和平均分差統計（ridit transformation and row mean score difference statistic)，分析主要的療效觀察終 點、從開始到16周的炎性病灶數的百分比變化。次要的療效觀察終點包括成功率(具有IGA 等級為〇( "清除"）或1( "幾乎清除"）的患者的百分比）（使用通用的聯合統計法經中心分層 的CMH測試分析）、IGA和病灶數的絕對變化(使用ANC0VA分析，包括療法和分析中心作為因 素，并以開始值為協變量hLOCF是插補遺漏數據的主要的方法，且多重估算(MI)方法用于 靈敏性。敘述性地分析其他變量。
[0142] 總計篩查1，034個患者且962個隨機接受1%IVM膏（n = 478)或0.75%甲硝噠唑膏 (n = 484);902個(93.8%)完成了該研究（圖8)。就人口特征和基線疾病特征而言，在開始時 治療組之間是可比的，平均有約32個炎性病灶且大部分患有中度的紅斑痤瘡(83.3%具有3 級IG A)(表5)。如所期望的，在甲硝噠唑組（BID施用）中施用的產品的數量為在1 % IV Μ組 (QD)中施用的產品的近兩倍，分別平均為1.31g對0.72g。
[0143] 表5.人口特征和基線臨床特征（ITT群）
[0144]
[0145] 關于主要的觀察終點，在第16周（ITT-L0CF)，就炎性病灶數相對于基線的百分比 降低而言，1 % IVM膏明顯優于0.75%甲硝噠唑膏(83.0%對73.7% ;p〈0.001;圖9)。早在第3 周就觀察到這一差異（ITT-LOCF)(最快在第6周，如果使用ITT-MI)，并且其持續到16周(所 有的P值<0.04)。應注意到，在這一研究中，在第3周之前未進行研究訪問或評估，因此在治 療中的差異本可在第3周以前就觀測到，如果更早地進行第一次研究訪問。IGA成功率(患者 定級為"清除"或"幾乎清除"）中發現類似的結果:在第6周（ITT-LOCF)，1 %IVM膏為84.9% (p〈0.001)，與之相對，0.75%甲硝噠唑膏為75.4%。如圖10所示，IGA的差異在第12周最高 (伊維菌素，14.9%占優)。
[0146] 就IGA而言，相比于0.75%甲硝噠唑，1 % IVM的約13 %多的患者定級為"清除"（分 別為34.9%對21.7%)。此外，在根據IGA嚴重程度的成功率的亞組分析中，在1 % IVM組中， 約20 %更多的在基線處患有重度紅斑痤瘡的患者獲得成功(82.5 %對63.0 % )。
[0147] 各組間不良反應(AEs)的發生率是類似的（在1%IVM和0.75%甲硝噠唑組中，分別 為32.4%對33.1 %患者），以及相關的不良反應(2.3%對3.7% )。此外，相對少數患者經歷 了相關的皮膚病不良反應(在1 % IVM組中，9個患者（1.9% );和在0.75%甲硝噠唑組中，12 (2.5% ))。最普遍相關的不良反應是皮膚刺激(對1 % IVM和0.75%甲硝噠唑組分別為3個患 者(0.6%)對4個患者(0.8%))。13個患者出現嚴重但是不相關的不良反應。在1%IVM組中， 總計3個患者(0.6%)經歷了導致中止的相關的不良反應（由于皮膚刺激和過敏性），相對 地，在0.75 %甲硝噠唑組中為10個患者（2.1 % )(由于皮膚刺激、過敏皮炎、紅斑痤瘡的加 重、紅斑、瘙癢和一般疾病(熱感)）。
[0148] 就局部耐受性，在0.75 %甲硝噠唑組中，相對于基線的惡化的發生率更高，其對刺 傷/燃燒（15.5%￥8 11.1%)、干燥（12.8%￥8 10.0%)和瘙癢（11.4%￥88.8%)。實驗室測 試未出現臨床上顯著的異常。
[0149] 在本研究的時期A的最后，在1 % IVM組中，大部分(85.5% )的患者將他們的整體改 善判定為"非常好"或"好"，相對地，在〇. 75 %甲硝噠唑組中為74.8 %。此外，更多的接受1 % IVM的患者報告其紅斑痤瘡有"非常好"的改善(分別為52.3%對37.0% ;圖11)。關于患者的 評估調查問卷，在1 % IVM組中，更多的患者對研究藥物滿意（76.0 %，相對于0.75 %甲硝噠 唑組的61.3%)。此外，經1%IVM治療的更多患者，傾向于認為該產品易于使用且施藥所需 時間是滿意的，而更多的患者發現0.75%甲硝噠唑是刺激的(數據未顯示）。
[0150] 在開始，各組間平均的DLQI分是類似的（分別對1 % IVM為6.95，和對0.75%甲硝噠 唑為6.05)。與使用0.75%甲硝噠唑治療的病人相比，使用1 % IVM治療的病人在他們的DLQI 分值中顯示出更大幅的數值降低(-5.18對-3.92;p〈. 01)，表明更高的生活質量的改善。在 研究的最后，71 %使用1 % IVM治療的病人報道對他們的生活質量完全無影響（相對地，在 0.75%甲硝噠唑組為64%)，這意味著相比于使用甲硝噠唑的治療組，在使用IVM的治療組 中，更高百分比的患者感到他們的生活質量未受紅斑痤瘡負面影響。就1%IVM，該研究藥物 在癥狀和感受的亞評分上（一點也沒有(not at all)瘙癢、疼痛、不適或刺傷的水平：為 78.7%，而在0.75%甲硝噠唑組中為63.0%;-點也不尷尬或不自然的水平:為70.3%，相 對于60.1 % )。
[0151] 在丘疹膿皰性紅斑痤瘡的治療中，局部0.75% (w/w)甲硝噠唑已是最頻繁使用的 療法之一。在本研究中，就炎性病灶數相對于基線的下降百分比而言，1%IVM膏顯著優于 0.75%甲硝噠唑膏，其療效早至3周就開始，并持續到16周。該發現顯示，伊維菌素比甲硝噠 唑更有效，甚至具有更高的病灶數在病人中也有此傾向。
[0152] 對IVM，觀測到整體的良好的安全情況，且相比于甲硝噠唑其是耐受性良好的。特 別是因為甲硝噠唑的耐受性已知是令人滿意的，因此對于兩個產品而言，病人都經歷了類 似低量的相關不良反應，這是不驚訝的。相對于基線，甲硝噠唑的更高的惡化發生率，該惡 化涉及刺傷/燃燒、干燥和瘙癢，可歸因于紅斑痤瘡的常見信號和癥狀。盡管如此，這影響了 生活質量水平(如DLQI所測的那樣），因為在甲硝噠唑組中更多的患者出現瘙癢、疼痛、不適 或刺傷。
[0153] 對1 % IVM膏，病人報告的結果與其優異療效結果一致。使用IVM的更多病人表示， 該產品易于使用且施用所需時間是令人滿意的，暗示每日施用比甲硝噠唑的每日兩次療法 更方便。相關的生活質量測試，使用IVM的更少病人認為他們自己尷尬或不自然。因此，伊維 菌素似乎適用于紅斑痤瘡的復雜的病因學，且在研究中就炎性病灶下降而言，相對于 0.75%甲硝?達唑膏，1 % IVM膏表現出優異性。如在先前提到的Cochrane綜述中所記載，幾乎 沒有比較局部的甲硝噠唑與其他紅斑痤瘡療法的穩健性研究，且在三個相同的研究中，局 部的甲硝噠唑比壬二酸相比其效果沒有顯著差異或者更差8。雖然在過去甲硝噠唑被用作 紅斑痤瘡的炎性病灶的合理的療法，其療效卻劣于具有每日一次劑量優勢的伊維菌素的療 效。
[0154] 研究了在時期A末的成功治療的個體間，在無治療的時期B(36周）中的復發情況。 在時期A末，只有IGA為"0"或"Γ (清除或幾近清除）的個體才有資格進入時期B。之后，中斷 該治療，對個體進行長達8個月的隨訪(36周）。如果在時期B的任何時間段，IGA回到了至少 為"2"（輕度)的程度，則所述個體用在時期A期間相同的治療方法進行重新治療。IGA-回復 到"〇"或"Γ (清除或幾近清除），就停止治療。重復治療的最大持續時間為16個連續周，以模 仿時期A治療的持續時間段。為了描述復發的特性，對下述參數進行評估：（1)首次復發的時 間（在16周和IGA首次回到2"、"3"或"4"以導致再次治療之間的時間），（2)復發率(在一段無 治療期間后，IGA回復到2"、"3"或"4"的個體的百分比）和(3)無治療的天數。
[0155] 在時期B開始時，治療組與人口特征是可比的。在時期B包括的總共757個個體中 (分別為，399個用1 %的伊維菌素治療，358個用0.75%的甲硝噠唑治療），504(66.6% )為女 性，754(99.6%)為白種人，平均年齡為51.9歲。在疾病特征而言，兩組的平均炎性病灶數相 似（中值2.0)。然而，由于伊維菌素在時期A的治療更為高效，伊維菌素組中的IGA為0的個體 的比例高于甲硝噠唑組(41.6 %對29.1 % )。
[0156] 表6時期A末，進入時期B的個體的疾病特征
[0157]
[0158] 首次復發的時間，定義為16周和IGA首次回復到"2"、"3"或"4"之間所用掉的時間， 根據以下定義對此進行分析：（1)首先，僅基于IGA;和(2)其次，通過插補首次重大偏差的復 發時間，考慮到任何重大的偏離。在中斷所有在周期B早期即無復發停止治療的個體的治療 后，通過插補（imputing)復發4周，來對每個定義進行敏感性分析。復發率遵循與復發時間 相同的常規分析。
[0159] 首次復發的中值時間為1 %伊維菌素 QD的115天和0.75 %甲硝噠唑BID(p = 0.0365)的85天，復發率分別為62.7%和68.4% (表7)。同時參見圖12。當通過向早期無復發 而中斷治療的個體插補復發4周后，進行敏感性分析時，中值為114天和85天(p = 0.0594)， 并且復發率分別為66.2%和70.4%。當同時考慮首次重大偏差時，獲得了相似的結果。
[0160] 表7
[0161]
[0162] 復發僅基于IGA
[0163] (l)Logrank 測試
[0164] 對參加周期B的各個個體，沒有治療的天數被定義為IGA評估為0或1的訪問和下一 次訪問之間的時間間隔。沒有治療的天數是滿足這一要求的周期B中所有訪問的總和。還通 過從沒有治療的天數扣除訪問間的任何時間間隔進行了額外的分析，該訪問為當IGA為0或 1的患者存在重大的協議偏差。
[0165] 基于IGA評分，顯示沒有治療的平均天數對1 %伊維菌素 QD為183天，與之相對，對 甲硝噠唑為170天(p = 0.026)。當考慮到協議偏差，1 %伊維菌素 QD仍占優，沒有治療的平均 天數保持幾乎相同的181天，相對于168天(p = 0.021)。
[0166] 當與在成功治療（IGA為0(清除)或1 (幾乎清除））16周的患者中的0.75%甲硝噠唑 BID相比時，1%伊維菌素膏QD的治療導致統計學顯著延長的紅斑痤瘡的緩解期（即延長第 一次復發的時間，并增加了沒有治療的平均天數）。就復發率，1%伊維菌素膏QD，還有數值 上的有利趨勢(在1 %伊維菌素組和〇. 75 %甲硝噠唑組分別為62.7 %和68.4 % )。應注意，在 周期B就1%伊維菌素觀測到的差異，與周期A結束時甲硝噠唑觀測到的情況相比，可推測為 伊維菌素具有更高的療效，在伊維菌素組，具有更高百分比的患者具有IGA = 0(伊維菌素和 甲硝噠唑組分別為41.6 %和29.1 % )。
[0167] 相對于0.75%甲硝噠唑膏BID，1 %伊維菌素膏QD在所述研究的一年期間（周期A& B)的整體的藥物經濟學效應是可觀的，當注意如下因素的總和時:在周期A的最后觀測的伊 維菌素優于甲硝噠唑的益處（在伊維菌素組84.9 %的成功率，與之相對，在甲硝噠唑組為 75.4 % )、首次復發的時間（115對85天）、復發率(62.7 %對68.4 % )和無治療天數（183.4對 170.4)〇
[0168] 實施例5血漿藥代動力學研究
[0169] 進行多中心、開放標記、單次治療的研究，以評估患有嚴重PPR的個體中的1 % (w/ w)伊維菌素霜的藥代動力學(PK)圖。涂在臉上的最大劑量約2mg/cm2(lg，1 % (w/w)伊維菌 素，等同于每次施用l〇mg伊維菌素），一天一次，4周。隨后是28天的隨訪期。
[0170] -共有17個個體接受至少一個劑量的治療。所有個體在某些時間點提供了 Μ參 數，然而15(9名女性，6名男性)位個體在第0天、14天、28天提供了全部的PK圖。在基線(預處 理），這15位個體有27-88個炎性病灶數，并患有嚴重的丘疹-膿皰性紅斑痤瘡（IGA分數為 4)〇
[0171] 在施用前的第0天、7天、14天、21天和28天(相對于Cmin的給藥前樣品），從所有的個 體中采集用于確定伊維菌素在血漿中水平的血樣。在施用后的第0天、14天和28天的第1、3、 6、9和12小時，又采集了額外血樣。在治療的第28天末，在后續隨訪期間，在第29天、30天、32 天、35天、38天、42天、49天和56天采集了血樣。分離血漿，冷凍(_20°C)，等待分析。
[0172]進行藥代動力學分析。用非分割的方法(Kinetica?軟件，版本4.3, InnaPhase公 司，費城，USA)確定個體血漿濃度的藥代動力學參數。
[0173] 在治療期間，對下述參數進行測定：
[0174] (1 )Cmin:給藥前，藥物的血漿濃度，在第0天(DO后的24小時，給藥前第一天）、7、14、 21 和 28;
[0175] (2) Cmax :經觀察的在第0、14和26天的藥物濃度的峰值；
[0176] (3) Tmax: Cmax在第0、14和28天出現的時間；
[0177] (4) AUCo-24H:在濃度-時間曲線下，從施用前(T0)經過24小時的給藥后，對應于該給 藥間隔的面積。用混合線性-對數梯形法，在第0、14和28天計算AUCo-^j^BLQ在個體PK圖中 估算為0。
[0178] 在后續隨訪期間，對下述參數進行測定：
[0179] (1 )AUC〇-t:用混合線性-對數梯形法，從T0到采樣時間，相當于最后可定量的濃度 (Clast)，來計算濃度-時間曲線下面積；
[0180] (2)Kel:用至少3個數據點（不包括Cmax，否則kel無法確定），用濃度-時間分布對數 線性末期的線性回歸獲得消除速率常數值(kel)。用于確定kel的可接受標準是回歸系數大 于或等于〇. 98，當kel未確定時，AUC〇-inf和tl/2無報告。
[0181] (3)tl/2:用方程式ln2/kel計算終末半衰期值(tl/2);
[0182] (4)AUC0-inf:用混合線性-對數梯形法，從T0和經外推至時間無窮大，來計算血衆 濃度-時間曲線下面積:AUCOinf=AUC0t+Clast/kel。
[0183] 當外推法表示超過20%時，AUCo-inf和t1/2出現報告。對平均值、標準差(SD)、最低個 體值(Min)、最大個體值(Max)和變異系數(CV)進行了計算，并報告了每個變量(AUC、Cmax、 Tmax的算術平均值和t1/2的調和均值）。與技術手冊相反，未計算和報告平均數的標準誤差 (SEM)。此外，對伊維菌素的具體參數(包括累積比例)進行了統計分析。
[0184] -共有17個個體接受至少一個劑量的治療。所有個體在某些時間點提供了 Μ參 數，然而15(9名女性，6名男性)位個體在第0、14和28天提供了全部的PK圖。來自全部個體的 PK參數出現于報告中（在第0/1天的17位個體和隨后幾天的15位個體）。
[0185] 在實際和理論采樣時間（根據預定義的可接受的范圍）之間，無不可接受的偏差。 因此，理論采樣時間被用于PK分析。在治療期間對個體伊維菌素血漿濃度的確定總結在表 8〇
[0186] 表8不同治療期間的藥代動力學參數:平均值土 SD(N= 15)
[0187]
[0189] (a)N=17,(b)N=13,(c)N=14
[0190] 28天治療應用的伊維菌素血漿曲線的算術平均值如圖13所示。所有采樣天數的平 均值土 30和(^、(^和AUCo-24/W的范圍(Min-Max)值列于表8中。
[0191] 在單一外部涂敷1 %的伊維菌素霜，在17位治療個體的血漿中發現了可量化的伊 維菌素水平。觀察到了高的個體間的變異，正如變異系數(CV)在57-71 %的范圍內變化所證 實的那樣。單次外部涂抹(第〇天)后，在給藥間隔觀察到了平坦的PK曲線。在給藥后9小時， 伊維菌素的血漿濃度達到了峰值(0.69ng/mL，范圍變化:0.19-1.76ng/mL)，之后在給藥后 24小時，緩慢降低到0.37ng/mL。
[0192] 在一天一次，外部涂敷1 %的伊維菌素 28天后，系統暴露量比單次涂敷的高。在重 復給藥后，可觀察到個體間的變異性，CV在39 % -46 %的范圍變化。
[0193] 第14天（AUC。-24側：36· 14±15.56叫上/11^)和第28天的（厶1](：。-24樹：35.43± 14.42ng.h/mL)計算的給藥間隔的系統暴露量相似，這表明，在最初給藥的14天就達到了穩 定狀態。在給藥前的血漿濃度中觀察到類似的趨勢。分別在第14、21和28天，給藥前的伊維 菌素濃度的平均值（土 SD)為1 · 26 ±0 · 53ng/mL、1 · 36 ±0 · 66ng/mL 和1 · 36 ±0 · 63ng/mL。
[0194] 最后一次涂敷伊維菌素后(第28天），來自14個登記個體的表觀終末半衰期確定為 145小時（在92-238小時的范圍內變化），在涂敷約24天后，可觀察最后的可量化的濃度。此 外，在第28天總的系統暴露量(AUCo-inf)為312±173ng.h/mL。該延長的表觀半衰期表明，中 止伊維菌素的治療后，伊維菌素能從血漿中被緩慢清除掉
[0195] 在為期28天，一天一次外部涂敷1%的伊維菌素霜后，在整個給藥間隔期間，第14 天計算的伊維菌素(AUCo-24H: 36.14± 15.56ng.h/mL，范圍 13.69-75.16ng.h/mL)和第 28 天計 算的伊維菌素(AUCo-24H: 35 · 43 ± 14 · 42ng ·h/mL，范圍：12 · 89-70 · 08ng·h/mL)的系統暴露量 相似，這表明，在第14天達到了穩定狀態。在這種穩定狀態下(治療2周后），在給藥后的10土 8小時，伊維菌素的血漿濃度的最高平均值（土標準偏差)達到了峰值(Cmax:2.10±1.04ng/ 1^范圍：0.69-4.02邱/1^)，八1](：0-241^的最高平均值（±標準偏差）為36.14±15.56呢.1^/ mL(范圍：13.69-75.16ng.hr/mLh在穩定狀態條件下獲得的這些水平比隨后口服伊維菌素 (16%相對生物利用度)所觀察到的要更低。在一個更長的治療周期（階段3研究）的額外系 統暴露量證實，在整個52周的治療周期，未見伊維菌素在血漿中累積，這表明，伊維菌素是 安全的，并且可以長期使用。
[0196] 在最后的28天的使用期間，伊維菌素被緩慢地從血漿中清除，其表觀血漿終末半 衰期為145小時，在使用后約24天觀察到最后的可量化濃度。這個終末半衰期比已經公開的 口服伊維菌素的要更長。通常，口服伊維菌素的t1/2在約18小時，變化范圍大概在12-20小時 ((Fink等，Guzzo等）。外部給藥的這種延長的終末半衰期表明，血漿中伊維菌素濃度降低的 限速步驟是由于伊維菌素從給藥位點消失，而不是消除速率的影響。術語"觸發器"用于描 述這種現象(Toutain 等，2004，supra)
[0197] 總之，用1%的伊維菌素一天一次進行外部治療是安全的，并且可即需即用，不會 引發任何安全問題。
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[0227] 本領域技術人員應理解，在不脫離本發明的廣義概念基礎上，可以對上述實施方 式進行更改，因此，應理解，本發明不局限于公開的【具體實施方式】，而是旨在涵蓋在本發明 的精神和范圍內的，由所附權利要求所限定的所有修改。
【主權項】
1. 一種對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，所述方法包括：向紅斑痤瘡炎性病 灶影響的皮膚區域一天一次，外部施用一藥物組合物，所述藥物組合物包括0.5-1.5重量％ 的伊維菌素和藥學上可接受的載體，其中，早至初次施用藥物組合物后2周，即可觀察到炎 性病灶數的顯著減少。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，與向個體兩天一次外部施用另一種包括0.75 重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導致個體中的炎性病灶數減少得更多。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，與兩天一次，向個體外部施用另一種包括 〇. 75重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導致個體中紅斑痤瘡炎性病灶的無復 發期更長。4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述治療具有到首次復發的110天或更長的 中值期。5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個體有中度到重度的丘疹膿 皰性紅斑痤瘡。6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個體有15個或更多個炎性病 灶。7. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，早至向個體初次施用藥物組合物后2周，伊維 菌素的血漿濃度達到了穩定狀態，其中，在個體中，所述穩定狀態的伊維菌素 Cmax*0.5-1 Ong/mL，并且AUCo-24hr 為 10-1 OOng · hr/mL。8. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括1重量％的伊維菌素。9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括選自下組的一個或多 個組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻酸 酯，油相還可進一步包括選自下組的脂類物質:鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂酸、 硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、山 梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和 鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇和 三乙酸甘油酯;一種或多種凝膠劑，其選自下組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸鎂 (但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。10. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，向個體外部施用所述藥物組合物，導致個體 中伊維菌素的平均終末半衰期為約145小時。11. 一種對所需個體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，其特征在于，所述方法包括：向受 炎性病灶影響的皮膚區域一天一次外部施用一藥物組合物，所述組合物包括1重量％的伊 維菌素和藥學上可接受的載體，其中，早至向個體初次施用藥物組合物后2周，即觀察到炎 性病灶數的顯著減少，并且，伊維菌素的血漿濃度達到了穩定狀態，并且這種穩定狀態的伊 維菌素(：麗平均值為2.10 ± 1.04ng/mL，變化范圍為0.69-4.02ng/mL，而AUCo-24hr平均值為 36.14 ±15.56ng.hr/mL，變化范圍為13.69-75· 16ng.hr/mL。12. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，與向所述個體一天兩次外部施用另一種含 有0.75重量％甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療將所述個體的炎性病灶數更為減少。13. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，與向個體一天兩次外部施用另一種包括 〇. 75重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導致個體中的紅斑痤瘡炎性病灶的無 復發期更長。14. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療具有到首次復發的110天或更長 的中值期。15. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個體患有中度到重度的丘 疹膿皰性紅斑痤瘡。16. 如權利要求15所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個體有15個或更多的炎性 病灶。17. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括選自下組的一個或 多個組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻 酸酯，油相還可進一步包括選自下組的脂類物質：鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂 酸、硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、 山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21 和鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇 和三乙酸甘油酯;一種或多種凝膠劑，其選自下組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸 鎂(但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。18. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括:卡波姆（如B型卡 波姆共聚物;鯨蠟醇;檸檬酸一水合物;二甲聚硅氧烷20Cst;乙二胺四乙酸二鈉;甘油;棕櫚 酸異丙酯；尼泊金甲酯；油醇；苯氧乙醇；聚乙二醇20十六十八醚;丙二醇;對羥基苯甲酸丙 酯;純水;氫氧化鈉；山梨醇單硬脂酸酯和硬脂醇。19. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，向所述個體外部施用所述的藥物組合物， 導致個體中伊維菌素的平均終末半衰期約為145小時。20. 如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療導致炎性病灶數中值減少了約 27%或更多。
【文檔編號】A61K9/00GK105828825SQ201480039404
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年7月8日
【發明人】J·賈科維拉, J-P·查普伊斯, N·索德羅旺格納, A·卡爾克霍夫, M·格瑞伯, L·薩靈, M·龐塞特, P·布里昂塔伊斯, K·本卡利
【申請人】高德美國際公司