具有κ活性的阿片受體拮抗劑和沃替西汀用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的用圖
【專利摘要】本發明涉及具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發明進一步涉及具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的組合，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發明還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組合物。
【專利說明】具有K活性的阿片受體拮抗劑和沃替西訂用于治療具有憂郁 特征的抑郁障礙的用途 發明領域
[0001] 本發明涉及具有κ活性的用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的阿片拮抗 劑。本發明進一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮 抗劑和沃替西汀的組合。本發明還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組 合物。
[0002] 發明背景
[0003] 阿片拮抗劑是對阿片受體起作用的受體拮抗劑。納洛酮和納曲酮是常用的阿片拮 抗劑，它們是不會激活受體的競爭性拮抗劑。這有效阻斷了受體，從而防止身體對鴉片劑和 內啡肽做出響應。
[0004] -些阿片拮抗劑不是純拮抗劑，但是事實上的確產生一些弱阿片部分激動劑效 應，并且當以高劑量向阿片初試個體給予時，可以產生止痛作用。此類化合物的實例包括烯 丙嗎啡和左洛啡烷。
[0005] 對于一些目的而言，弱的部分激動劑效應可以是有用的，并且先前已經用于以下 目的，如使用烯丙嗎啡對前阿片成癮者的長期維持;然而，它還可以具有以下缺點，如加重 已經服用過量非阿片鎮靜劑（如酒精或巴比妥酸鹽）的患者的呼吸抑制。另一方面，納洛酮 沒有部分激動劑效應，并且事實上是μ阿片受體的部分反向激動劑，并且因此是用于治療阿 片服藥過量的優選解毒藥。
[0006] 納曲酮也是部分反向激動劑，并且在阿片成癮的治療中利用了這種特性，因為持 續療程的低劑量納曲酮可以逆轉改變的穩態，改變的穩態由阿片激動劑藥物的長期濫用造 成。
[0007] 丁丙諾啡是既具有部分激動劑作用又具有拮抗劑作用的阿片。去甲-雙納托啡亞 胺(nor-binal torphimine)(去甲-ΒΝΙ)是選擇性κ-阿片受體詰抗劑。
[0008] 作為阿片拮抗劑的實例的納美芬[17_(環丙基甲基)-4,5_α-環氧-6-亞甲基嗎啡 喃-3,14-二醇]具有以下分子通式：
[0009]
[0010] 并且可以使用本領域中熟知的方法制備，例如通過從去甲羥基嗎啡酮生產納曲 酮，如在W0 2012/059103中所述的，并且隨后從納曲酮生產納美芬，例如通過維蒂希 (Wittig)反應，如在W0 2010/136039中所述的。鹽酸納美芬二水合物披露于W0 2010/ 136039 中。
[0011] 納美芬是具有不同μ、δ和K受體譜的阿片系統調節劑。體外研究已經證明，納美芬 是對μ和δ受體具有拮抗劑活性并且對κ受體具有部分激動劑活性的選擇性阿片受體配體。
[0012]納美芬的主要特征在于它在1.6nM的Ki/EC5Q下對K-阿片受體具有活性。對μ-阿片 受體和δ-阿片受體的活性分別為（1.8ηΜ的Ki/EC5Q)和(40ηΜ的Ki/EC5Q)。對κ阿片系統在介 導心境中的作用的理解在過去十年中大幅增長。κ-選擇性阿片激動劑（包括U-69593和U- 50488)在嚙齒動物模型（包括顱內自我刺激和強迫游泳測試）中產生興趣缺乏和促抑郁表 型。在人類中，κ激動劑給予(例如，MR2034或丹酚(salvinorin)A)產生穩健的解離效應和認 知分裂，它們和與經典血清素能致幻劑相關的癥狀部分地但不完全地重疊。此外，嚙齒動物 中的通過應激或κ受體激活產生的促抑郁表型通過κ拮抗劑或通過強啡肽或κ阿片受體的基 因缺失被阻斷。
[0013] 已經在由靈北公司（Lundbeck)進行的三個III期研究(兩個確認性的6個月的療效 研究和一個 1 年的安全研究）（Mann(曼）等人.Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence:A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene(擴展 酒精依賴的治療方案：按需納美芬的隨機對照研究）.Biol.Psychiatry.(生物精神病學） (2013)73(8) :706_713;Gual(瓜爾）等人.A random ised，double-blind, placebo- controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use, in patients with alcohol dependence (納美芬的隨機、雙盲、安慰劑對照療效研究，在患有酒精依賴的患者中按需使 用）·Eur ·Neuropsychopharmacol ·(歐洲神經精神藥理學）（2013)11:1432-1442)以及由 Biotie公司進行的五個酒精使用障礙研究(Karhuvaara(卡爾胡瓦拉)等人.Alcohol .Clin Exp Res.(酒精中毒-臨床與實驗研究）（2007)31:1179-1187)中評估了納美芬在酒精依賴 的治療中的療效和耐受性。
[0014] 在2013年2月在歐盟(EU)準予了用于減少患有酒精依賴的成年患者的酒精消耗的 口服納美芬（商品名Selincro?)的上市許可，這些患者具有高飲酒風險水平(DRL)而沒有軀 體戒斷癥狀并且不需要立即解毒。
[0015] 沃替西汀[卜[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪]具有以下分子通式：
[0016]
[0017] 包括W0 03/029232和W0 2007/144005在內的國際專利申請披露了沃替西汀及其 藥學上可接受的鹽。沃替西汀從前在文獻中被稱為LU AA21004。
[0018] 沃替西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受體的拮抗劑，是5-HTl^體的激動劑和5-肌授 體的部分激動劑并且是血清素轉運體抑制劑。另外，已經證明沃替西汀在腦的特定區域中 增強神經遞質血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿以及組胺的水平。所有這些活性被 認為是臨床相關的并且可能涉及該化合物的作用機制（J.Med. Chem.(藥物化學雜志） (2011)，54:3206-3221;Eur .Neuropshycopharmacol ·(歐洲神經精神藥理學）（2008)，18(增 刊4) :S321;歐洲神經精神藥理學（2011)，21(增刊4) :S407-408;Int.J.Psychiatry Clin Pract.(精神病學與臨床實踐國際雜志）（2012)，5:47)。
[0019]在臨床試驗中已經顯示沃替西汀是一種用于抑郁的安全且有效的治療。由阿爾瓦 雷其iKAlvares)等人（A double-blind, randomized , placebo-control led, active reference study of Lu AA21004in patients with major depressive disorder(在患 有重性抑郁障礙的患者中進行的L u A A 210 0 4的雙盲、隨機、安慰劑對照活性參考研究） .Int · J.Neuropsychopharmacol ·(國際神經精神藥理學雜志）（2012); 15(5): 589-600)描述 了來自一項概念驗證研究的結果，該研究在患有重性抑郁障礙(MDD)的患者中評估該化合 物的療效和耐受性。來自這一在每組中具有大約100位患者的為時六周、隨機的、以安慰劑 為對照的研究的結果顯示，沃替西汀與安慰劑在治療患有MDD的患者的抑郁和焦慮癥狀中 區別顯著。還報道了，在臨床實驗室結果、生命體征、體重或ECG參數中未見到臨床上相關的 變化。來自一項長期研究的結果還顯示，沃替西汀可有效預防罹患MDD的患者的復發 (Eur .Neuropsychopharmacol ·(歐洲神經精神藥理學）21 (增刊3)，S396-397，2011)。在國際 臨床精神藥理學雜志（Int · Cl in · Psychopharm · (2012)，27: 215-227)中報道的關于老年抑 郁患者的研究顯示，沃替西汀可以用來治療認知功能障礙。
[0020] 在2013年9月，FDA批準了在商品名Brintellix?下的用于治療重性抑郁障礙的沃 替西汀。
[0021] 特征在于心境消極、動機降低以及有時興趣缺乏和精力減少的重性抑郁每年影響 全球幾乎5 %的人。當前的抗抑郁藥對于一些患者而言效果良好，但是約60 %的患者遭受未 解決的殘余癥狀或不足的治療應答。
[0022] 在精神疾病診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第5版（DSM-V)，美國精神病學協會（American Psychiatric Association)， 2013)中；具有憂郁特征的抑郁障礙的特征在于例如：
[0023] A.以下項之一：
[0024] 1.對所有或幾乎所有活動喪失愉悅感；
[0025] 2.對通常可產生愉悅感的刺激缺乏反應性(即使當遇到好事時仍不感到好受些）； [0026] B.以下項中的三項或更多項：
[0027] 1.深深的沮喪，絕望
[0028] 2.在早晨常常更糟糕的抑郁 [0029] 3.清晨覺醒
[0030] 4.顯著的精神運動性阻滯或激動 [0031] 5.明顯的食欲減退或體重減輕 [0032] 6.過度的或不當的內疚。
[0033]如果在發作的最嚴重階段存在這些特征，則應用指示語"具有憂郁特征"。幾乎完 全沒有愉悅能力，不僅僅是減少。用于評估缺乏心境反應性的準則是即使高度期望的事件 也與心境的豁然開朗無關。心境一點也不開朗，或它僅部分地開朗（例如，每次僅持續數分 鐘，達到正常的20%_40% )。特征為"具有憂郁特征"指示語的心境的"獨特特性"與在非憂 郁抑郁發作期間的體驗存在質的不同。被描述為僅僅更嚴重、持續更長時間或無理由性存 在的抑郁的心境在特性上不被認為是獨特的。精神運動變化幾乎總是存在并且可被其他人 觀察到。憂郁特征僅在同一個體中展現出適度傾向的跨發作重復。相對于門診患者，它們在 入院患者中更頻繁;與更嚴重的重性抑郁發作相比，不太可能出現在較輕的抑郁發作中；并 且更可能出現在具有精神病特征的那些中（精神疾病診斷與統計手冊，第5版(DSM-V)，美國 精神病學協會，2000)。
[0034]酒精依賴和抑郁障礙的共發病是常見的并且主要地是基于來自對在一方面為酒 精依賴并且在另一方面為心境障礙之間的共發病的復雜性進行說明的流行病學研究的發 現(Grant(格蘭特)和Hartford(哈特福德），Drug and Alcohol Dependence(藥物與酒精依 賴），（1995)，第39卷：197-206. ;Swendsen(斯文德森）等人，Comprehensive Psychiatry(綜 合精神病學），（1998)，第38卷（4) : 176-184;斯文德森和Merikangas(梅里凱加斯）， Clin .Psychol .Rev.(臨床心理學評論），（2000)，第 20 卷(2) :173-189 ;Kessler (凱斯勒)等 人，Arch.Gen.Psychiatry(普通精神病學檔案），（1997)，第 54 卷:313-321)。
[0035]這些研究還已經顯示，抑郁障礙與酒精依賴之間存在高水平的終生共發病。與未 患抑郁的患者相比，患有抑郁障礙的患者具有增加的患上酒精依賴的風險。同樣地，與未患 酒精依賴的患者相比，患有酒精依賴的患者具有增加的共患抑郁障礙的風險。
[0036] -項最近的研究估計16%的抑郁患者還患有可診斷的成癮障礙（Sher(謝爾）等 人，J.Clin.Psychiatry(臨床精神醫學雜志），69(2008)，第907-915頁）。這樣的共發病將患 者置于更大的風險。抑郁患者中的共患物質使用與更大的癥狀嚴重性、不足的治療應答、更 差的預后（包括增加的自殺風險）以及抑郁癥狀的持久性相關（Thase (薩塞）等人， 夂(：1丨11.?87吐丨&廿7(臨床精神醫學雜志），62(增刊20)(2001)，第32-41頁以及81 &11(3〇(布蘭 科)等人，臨床精神醫學雜志，73(2012)，pp.865-873)。因此，對有效治療抑郁癥狀和酒精依 賴兩者的藥物療法存在極大需要。
[0037] κ-阿片受體及其內源神經肽配體強啡肽A密集地定位于包含腦獎賞系統和應激系 統的邊緣區和皮質區中，并且在調節這些區域的神經傳遞中發揮關鍵作用。在臨床前模型 中，應激產生了促抑郁表型，其被認為與!c-阿片受體的激活和后續下游信號傳導事件相關。 應激效應（應激）增加強啡肽（一種κ-阿片受體內源配體）的釋放（Knoll (克諾爾）和 Carlezon(卡爾索恩），Brain Res(腦研究）（2010)，1314:56-73)。通過強啡肽激活1〇-阿片受 體將降低伏核中的多巴胺濃度，從而引起缺乏快感的抑郁癥狀。κ-阿片受體拮抗劑給藥將 緩解這種效應。
[0038] 與這種假設一致，κ受體激動劑在動物和人類體內產生致焦慮樣效應和促抑郁樣 效應（Pfeiffer (普菲弗爾）A、Brantl(布蘭特）V、Herz (赫茨）A、Emrich (埃姆里奇）HM (1986)，Science(科學）233:774-776P和Todtenkopf (托德登科普夫)MS、Marcus(馬庫斯） JF、Portoghese(波圖格黑塞）PS和Carlezon(卡爾索恩)WA Jr (2004)，Psychopharmacology (精神藥理學）172 :463-470，但是還參見Μ. T. Harden (哈登）、S.E. Smith (史密斯）、 了.八.附611〇打（尼霍夫）、〇.1?.]\1。〇1^(17(麥柯迪）、6.1'.1&71〇1'(泰勒）（2012)，13611&￥；[011『已1 Pharmacology(行為藥理學），23(7)第710-715頁），然而κ受體詰抗劑在預測心情和情感域 中的療效的動物模型中可靠地展現出抗抑郁樣效應(Mague (瑪古埃）SD、PI iakas (普拉卡 斯)AM、托德登科普夫MS、Tomasiewicz (托馬西艾維奇)HC、Zhang(張)Y、Stevens (史蒂文斯） WC Jr、Jones(瓊斯)RM、波圖格黑塞PS和卡爾索恩WA Jr(2003)，J Pharmacol Exp Ther(藥 理學和實驗治療學雜志）305 :323-330 ;B.B. Land (蘭德）、M.R.Bruchas (布魯查斯）、 S · Schattauer(沙陶爾）、W. J.Giardino(吉爾迪諾）、M. Aita(艾塔）、D .Messinger(梅辛杰） (2009)，PNAS(美國國家科學院院刊）106(45)第 19168-19173頁和Carr(凱爾)GV、Bangasser (班加瑟)DA、Bethea(貝薩)T、Young(楊)M、Valentino(瓦倫蒂諾)RJ、Lucki(呂克）1(2010)， Neuropsycho-pharmacology(神經精神藥理學）35:752-763)。
[0039] 雖然一些阿片拮抗劑在酒精中毒動物模型中是有效的，但是它們在動物或人類體 內不產生可靠的抗抑郁樣效應或抗焦慮樣效應，可能是由于在μ與!c受體之間的功能對抗。 類似地，抗抑郁藥在減少患有共患成癮障礙的抑郁患者的酒精消耗方面是微弱且不一致地 有效的。因為κ拮抗劑在預測心境和成癮障礙中的療效的動物模型中展示出療效，所以它們 具有治療患有共患酒精依賴的患者的潛力。
[0040] 對用于在患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者中使用的新治療存在需要。此外， 對用于在患有具有憂郁特征的抑郁障礙的、患有酒精依賴的患者中使用的新治療存在需 要。具體而言，對與現有治療相比可以產生例如像改進的療效和/或不同的副作用譜等優點 的新治療存在需要。
[0041] 發明概述
[0042] 本發明涉及具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑，用于治療具有憂郁特征的抑郁障 礙。
[0043] 本發明進一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ-阿片受 體活性的阿片拮抗劑，其中所述使用包括以下步驟：
[0044] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0045] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ-阿片受體活性的所述阿片 拮抗劑和任選地治療有效量的沃替西汀。
[0046] 本發明進一步涉及用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的具有κ-阿片受體活性的 阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0047] 本發明進一步涉及包含具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑和沃替西汀連同藥學 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0048]附圖簡要說明
[0049] 圖1和圖2說明了運載體和測試化合物對雄性威斯達(Wistar)大鼠的慢性輕度應 激的作用(對照大鼠和暴露于慢性輕度應激的大鼠）。
[0050] X軸:治療周數;Y軸:蔗糖攝入(g)。值是平均值+/-SEM。
[0051 ] S1.
[0052] 使用運載體和丙咪嗪的慢性治療的效果（10mg/kg，IP，每日一次）。
[0053] 〇=對照/運載體;?=對照/丙咪嗪；?=應激的/運載體;?=應激的/丙咪嗪。
[0054] *-p〈0.05，**_p〈0.01，***_p〈0.001;相對于經運載體或經藥物處理的對照組。
[0055] #-p〈0.05，##_p〈0.01，###_p〈0.001;相對于第0周的經藥物處理的應激動物。
[0056] ^2.
[0057] 使用運載體、沃替西汀（10mg/kg，IP，每日一次）、納美芬（lmg/kg，IP，每日一次)和 聯合給予兩種藥物的慢性治療的效果。
[0058] 〇=對照/運載體;Λ =對照/沃替西汀;?=對照/納美芬；
[0059] ▽=對照/沃替西汀+納美芬;# =應激的/運載體;▲=應激的/沃替西汀；
[0060] ?=應激的/納美芬;▼=應激的/沃替西汀+納美芬。
[0061 ] **-ρ〈0.01，***-ρ〈0.001;相對于經運載體或經藥物處理的對照組。
[0062] #-ρ〈0 · 05，##_ρ〈0 · 01，###_ρ〈0 · 001;相對于第0周的經藥物處理的應激動物。
[0063] 定義
[0064] 貫穿本說明書，"具有!c-阿片受體活性的阿片受體拮抗劑"、"具有!c-阿片受體活性 的阿片拮抗劑"、"具有K活性的阿片受體拮抗劑"和"具有K活性的阿片拮抗劑"可互換地使 用。所有都旨在包括選自但不限于以下各項的具有K活性的阿片拮抗劑:納美芬、納曲酮、納 洛酮、去甲-BNI (去甲-雙納托啡亞胺）、丁丙諾啡、納曲苯(naltriben)、烯丙嗎啡、左洛啡 烷、LY2456302((S)-3-氟4-(4-( (2-(3,5-二甲基苯基）吡咯烷-1-基）甲基）苯氧基)苯甲酰 胺）、強啡肽、JDTic((3R)-7-羥基-N-{(lS)-1-{[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基-1- 哌啶基]甲基}-2-甲基丙基}-l，2,3,4-四氫-3-異喹啉-甲酰胺）以及其他具有κ活性的阿片 拮抗劑。在一個實施例中，本發明的具有κ活性的阿片拮抗劑選自納美芬、納曲酮、納洛酮、 去甲-BNI(去甲-雙納托啡亞胺）、丁丙諾啡、烯丙嗎啡以及左洛啡烷。特別提及的是納美芬。
[0065] 貫穿本說明書，術語"納美芬"旨在包括該化合物的任何形式，例如游離堿和藥學 上可接受的鹽。游離堿和藥學上可接受的鹽包括無水形式和溶劑化形式(如水合物）。無水 形式包括無定形形式和結晶形式，并且溶劑化物包括結晶形式。在一個具體實施例中，納美 芬處于鹽酸鹽的形式。在一個更具體實施例中，納美芬處于鹽酸鹽二水合物的形式。貫穿本 說明書，當針對納美芬指定一個劑量時，所述劑量計算為游離堿，即當該納美芬劑量是18mg 時，這對應于18mg的納美芬游離堿。
[0066] 貫穿本說明書，術語"沃替西汀"旨在包括該化合物的任何形式，例如游離堿和藥 學上可接受的鹽。特別提及的是HBr鹽和(DL)-乳酸鹽。貫穿本說明書，當針對沃替西汀指定 一個劑量時，所述劑量計算為游離堿，即當該沃替西汀劑量是l〇mg時，這對應于10mg的沃替 西汀游離堿。
[0067] 在本背景下，藥物載體和藥用賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以 及不同有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿 拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限于，糖漿、 花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體可以包括單獨 或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。
[0068] 在本背景下，"藥物組合物"是指一種劑型，例如口服劑型，如固體口服劑型，典型 地是片劑或膠囊劑。"本發明的藥物組合物"是指由權利要求書和說明書涵蓋的所有藥物組 合物。
[0069] 在本背景下，"單位劑型"是指藥物組合物的配制單位，例如一片片劑或一個膠囊 劑。
[0070] 在本背景下，當一種化合物(例如具有1C活性的阿片拮抗劑，如納美芬)與另一種化 合物(例如沃替西汀)組合使用時，在一個實施例中這指示所述兩種化合物可以例如在包含 兩種化合物的藥物組合物中同時給予。在另一個實施例中，當一種化合物(例如具有K活性 的阿片拮抗劑，如納美芬)與另一種化合物(例如沃替西汀)組合使用時，這指示所述兩種化 合物在適合的單獨的藥物組合物中分開給予。這些單獨的組合物可以例如以固定間隔在早 上或晚上每天同時給予一次，或者它們可以獨立地給予，例如一種化合物以固定間隔在早 上每天給予一次并且另一種化合物以固定間隔在晚上每天給予一次。
[0071 ]在本背景下，當具有κ活性的阿片拮抗劑(例如納美芬)被用作"獨立治療"時，這指 示具有K活性的所述阿片拮抗劑在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中不與沃替西汀組合使 用，即具有Κ活性的所述阿片拮抗劑用在未用沃替西汀進行治療的患者中。
[0072]如在此所述的化合物的"治療有效量"意指足以在包括給予所述化合物的治療性 介入中治愈、緩解或部分阻止給定疾病及其并發癥的臨床表現的量。將足以實現以上的量 定義為"治療有效量"。"治療有效量"將尤其取決于疾病及其嚴重性，以及取決于有待治療 的患者的年齡、體重、身體狀況以及反應性而變化。在具有κ活性的阿片拮抗劑被用作獨立 治療時和在具有κ活性的阿片拮抗劑與沃替西汀組合使用時兩者情況下，"治療有效量"還 將取決于具有κ活性的阿片拮抗劑的選擇而變化。具有κ活性的阿片拮抗劑的"治療有效量" 可以進一步取決于具有κ活性的阿片拮抗劑是與沃替西汀組合使用還是被用作獨立治療而 變化。此外，如果具有κ活性的阿片拮抗劑或具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀與一種或 多種其他化合物組合，則"治療有效量"可以變化。
[0073]在本背景下，"治療"和"進行治療"是指管理并護理患者用于抗擊病癥（例如疾病 或障礙)的目的。該術語旨在包括對患者所患的給定病癥的治療的完整范圍，例如給予活性 化合物以緩解癥狀或并發癥、以延遲疾病、障礙或病癥的進展、以緩解或減輕癥狀及并發 癥、和/或以治愈或消除疾病、障礙或病癥以及以預防病癥，其中將預防理解為管理并護理 患者用于抗擊疾病、病癥或障礙的目的并且包括給予活性化合物以預防癥狀或并發癥的發 作。在本發明的一個方面，"治療"和"進行治療"是指預防性(防預性)治療。在另一個方面， "治療"和"進行治療"是指(治愈性)治療。待治療的患者優選是哺乳動物，特別是人。
[0074]術語"具有憂郁特征的抑郁障礙"被描述于例如第5版的精神疾病診斷與統計手冊 (精神疾病診斷與統計手冊，第5版(DSM-V)，美國精神病學協會，2013)中。術語"具有憂郁特 征的抑郁障礙"在此的特征在于例如：
[0075] Α.以下項之一：
[0076] 1.對所有或幾乎所有活動喪失愉悅感；
[0077] 2.對通常可產生愉悅感的刺激缺乏反應性(即使當遇到好事時仍不感到好受些）； [0078] Β.以下項中的三項或更多項：
[0079] 1.深深的沮喪，絕望
[0080] 2.在早晨常常更糟糕的抑郁
[00811 3.清晨覺醒
[0082] 4.顯著的精神運動性阻滯或激動
[0083] 5.明顯的食欲減退或體重減輕
[0084] 6.過度的或不當的內疚
[0085]如果在發作的最嚴重階段存在這些特征，則應用指示語"具有憂郁特征"。
[0086]術語"興趣缺乏"和"興趣缺乏癥狀"可互換地使用并且被定義為不能從通常發現 令人愉快的活動(例如鍛煉、愛好、音樂、性活動或社交）中體驗到愉悅感。術語"興趣缺乏" 和"興趣缺乏癥狀"與"具有憂郁特征的抑郁障礙"的以上定義中的標準A. 1.密切相關并且 貫穿本說明書與臨床前實驗的描述相關地進行說明。
[0087] 術語"具有憂郁特征的抑郁障礙的治療"包括對抑郁障礙和與其相關的憂郁特征 兩者的治療。
[0088] 術語"酒精依賴"對于本領域的普通技術人員而言是公知術語，被描述于例如修訂 的第4版的精神疾病診斷與統計手冊(DSM-IV-TR)(精神疾病診斷與統計手冊，第4版文本修 訂，美國精神病學出版公司（American Psychiatric Publishing)，2000)中。如在此使用， 術語"酒精依賴"被定義為在同一 12個月期間中，存在與酒精有關的七個生活損害方面中的 三個或更多個。這些損害包括1)耐受性，2)戒斷，3)經常以比預期更大的量或更長的時間服 用酒精，4)持續性的欲望或削減或控制酒精攝入的不成功的努力，5)在獲得酒精、攝入酒精 或從其效應中恢復所需的活動中花費大量時間，6)由于酒精消耗而放棄或減少重要的社 會、工作或休閑活動，7)盡管認識到具有可能由酒精消耗導致或惡化的持續性或反復性生 理或心理問題，仍繼續使用酒精。
[0089]發明詳細說明
[0090] 本發明的諸位發明人已經鑒定出具有κ活性的阿片拮抗劑(納美芬)在慢性輕度應 激(CMS)模型中是有效的，這表明具有κ活性的阿片拮抗劑可以用于治療具有憂郁特征的抑 郁障礙。此外，諸位發明人另外鑒定出當將具有4舌性的所述阿片拮抗劑(納美芬)與沃替西 汀在所述CMS模型中組合時，實現了更快的起效(實例1)。
[0091] 因此，本發明涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有1C-阿片受體 活性的阿片受體拮抗劑。
[0092] 本發明進一步涉及用于與沃替西汀組合在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用 的具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑。
[0093]本發明進一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有!c-阿片受 體活性的阿片拮抗劑，其中所述使用包括以下步驟：
[0094] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0095] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ-阿片受體活性的所述阿片 拮抗劑和任選地治療有效量的沃替西汀。
[0096] 本發明進一步涉及包含具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑和沃替西汀連同藥學 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0097] 在一個實施例中，具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去 甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡烷，它們全部是本領域的普通技術人員已知的化合物 并且可通過直接購買和/或從本領域已知的制備方法獲得。
[0098] 在一個優選實施例中，具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0099] 已經通過如概述于實例1中的在蔗糖偏好測試(慢性輕度應激）中測試納美芬和納 美芬與沃替西汀的組合評估了具有κ活性的阿片拮抗劑作為獨立治療和與沃替西汀組合對 具有憂郁特征的抑郁障礙的治療的效果，特別是對興趣缺乏的效果。當單獨給予時，納美芬 在CMS模型中是有效的，而沃替西汀在CMS模型中是無效的。沃替西汀和納美芬兩者的注射 與單獨給予納美芬相比在該模型中給出更快的起效。
[0100] 用于評估在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中的效果的另外的非臨床模型是如 概述于實例2-3中的對天然強化物做出響應的累進比率和/或嚙齒動物顱內自我刺激 (ICSS)測試。
[0101] 根據本發明，可以按任何適合的方式給予具有κ活性的阿片拮抗劑和任選地沃替 西汀或這兩種化合物中任一者的藥學上可接受的鹽，例如口服地、經粘膜地或非經腸地，并 且具有κ活性的阿片拮抗劑和/或沃替西汀可以按任何適合這樣的給予的形式呈現。在一個 實施例中，并且根據本發明的目的，具有K活性的阿片拮抗劑和任選地沃替西汀均以固體藥 物實體的形式(適合地作為片劑或膠囊劑)或以用于注射的懸浮劑、溶液或分散劑的形式給 予。
[0102]根據本發明的藥物組合物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已 知的佐劑和賦形劑根據常規技術配制，這些常規技術是例如以下披露的技術:《雷明頓:藥 學科學與實踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，郝博 (Hauber)編輯，利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins)， 2006。片劑可以因此通過將活性成分與普通載體(如輔助劑和/或稀釋劑)混合，并且隨后在 壓片機中壓縮混合物來制備。
[0103]適合的藥物載體和賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機 溶劑。固體載體的非限制性實例是玉米淀粉、乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果 膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的非限制性實例是糖 漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。
[0104] 還可以使用任何其他輔助劑或添加劑，如著色劑、芳香劑和防腐劑，其條件是它們 與活性成分兼容。本發明的藥物組合物因此典型地包含有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑 和/或沃替西汀以及一種或多種藥學上可接受的載體。
[0105] 通過組合本發明中使用的化合物與藥學上可接受的載體而形成的藥物組合物接 著以多種適于所披露的給予途徑的劑型容易地給予。
[0106] 在本發明中使用的活性藥物成分（即，具有κ活性的阿片拮抗劑和任選地沃替西 汀)可以單劑量或多劑量作為純化合物單獨給予或者與藥學上可接受的載體或賦形劑組合 給予。
[0107] 藥物組合物可以被具體配制以通過任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、 經肺、局部(包括經頰和舌下）、經皮以及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、腹膜內和皮內）途 徑，經口途徑是優選的。將領會的是，優選途徑將取決于欲治療的受試者的一般狀況及年 齡、欲治療的病癥的性質以及所選活性成分。
[0108] 用于經口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、 粉劑以及顆粒劑。適當時，可以用包衣制備它們。
[0109] 用于經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿、滴劑以及酏劑。
[0110] 用于非經腸給予的藥物組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮 液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復水的無菌散劑。
[0111]其他適合的給予形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼 片、植入物等。
[0112] 對于非經腸給予，可以采用這些化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素 E 或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩沖此類水溶液并且首先用足夠鹽水或葡萄 糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適于靜脈內、肌內、皮下及腹膜內給藥。所采用的無 菌水性介質都可通過本領域的普通技術人員已知的標準技術容易地獲得。
[0113] 適于經口給予的本發明的配制品能以不連續單位形式呈現，例如各自含有預定量 的活性成分并且可包括適合的賦形劑的膠囊劑或片劑。此外，經口可用配制品可以呈散劑 或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
[0114] 若將固體載體用于經口給予，則該制劑可以處于片劑形式或以粉劑或丸粒形式置 于硬明膠膠囊中、或處于糖錠或錠劑形式。固體載體的量可變化，但通常是從約25mg至約 lg〇
[0115] 若使用一種液體載體，則該制劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體 (例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
[0116] 可以通過混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，隨后在常規壓片機中壓緊該混 合物來制備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、 乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用于此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色 劑、調味劑、防腐劑等，其條件是它們與活性成分兼容。
[0117] 納美芬的一種適合的口服配制品描述于W0 2012/059103中。沃替西汀的一種適合 的口服配制品描述于W0 2011/136376中。
[0118] 當設想具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的同時給予時，包含具有κ活性的阿片 拮抗劑和沃替西汀兩者的組合物可以是特別方便的。可替代地，具有κ活性的阿片拮抗劑和 沃替西汀可以按適合的組合物的形式分開給予。這些組合物可以如上文所述的制備。在本 發明的一個實施例中，同時給予具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的分開的單位形式，例 如兩種化合物以固定間隔在早上或晚上每天給予一次。在另一個實施例中，獨立地給予具 有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的分開的單位形式，例如沃替西汀以固定間隔在早上每 天給予一次并且具有κ活性的阿片拮抗劑以固定間隔在晚上每天給予一次，或反之亦然。
[0119] 本發明還包括試劑盒，其包含含有具有κ活性的阿片拮抗劑的不連續單位劑型和 含有沃替西汀的不連續單位劑型，所有單位劑型都被包含在相同的容器或包裝(例如泡罩 包裝）中。
[0120] 根據本發明的藥物組合物和試劑盒優選地包含治療有效量的具有κ活性的阿片拮 抗劑和/或沃替西汀。納美芬的每日劑量優選在lmg與30mg之間，更優選在5mg與20mg之間， 如18mg。沃替西汀的每日劑量優選在lmg與30mg之間，更優選在5mg與20mg之間，如5mg、 10mg、15mg或20mg〇
[0121] 在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請、以及專利）均通過引用以其全部 內容由此結合，并且引用的程度如同每個文獻被個別地并且明確地指示通過引用結合并且 以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度），而不考慮在此其他地方做出的特定文件 的任何單獨提供的結合。
[0122] 除非在此另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明的上下文中，術語"一 個/種"和"該"以及類似指稱對象的使用應解釋為包括單數和復數二者。例如，除非另外指 示，否則短語"該化合物"應理解為是指本發明的多種"化合物"或具體描述的方面。
[0123] 除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如 "包括（comprising)"、"具有(having)"、"包括（including)"或"包含（containing)" 的本發 明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供對"由那一種或多種特定要素組成"、"基本上由 那一種或多種特定要素組成"或"基本上包含那一種或多種特定要素"的本發明的類似一方 面或多方面的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述的包含特定要 素的組合物應理解為也描述由那個要素組成的組合物）。
[0124] 應理解的是，在此提到的本發明的多個方面、實施例、實施方式以及特征可以單獨 地或以任何組合要求保護。
[0125] 根據本發明的實施例
[0126] 在下文披露本發明的實施例。第一實施例表示為E1，第二實施例表示為E2，等等。
[0127] E1.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃 替西汀。
[0128] E2.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃 替西汀，其中所述使用包括以下步驟：
[0129] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0130] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑、和 沃替西汀。
[0131] E3.根據實施例1-2中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中具 有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和 左洛啡燒。
[0132] E4.根據實施例3所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中具有κ活性的所 述阿片拮抗劑是納美芬。
[0133] E5.根據實施例4所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。
[0134] E6.根據實施例5所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量在5mg與20mg之間。
[0135] E7.根據實施例6所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量是18mg。
[0136] E8.根據實施例1-7中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃 替西汀的劑量在lmg與30mg之間。
[0137] E9.根據實施例8所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃替西汀的劑 量在5mg與20mg之間。
[0138] E10.根據實施例9所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃替西汀的劑 量是 5mg、1 Omg、15mg 或 20mg 〇
[0139] Ell.根據實施例1-10中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 同時給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0140] Ε12.根據實施例1-10中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 獨立地給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0141] Ε13.根據實施例1-12中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0142] Ε14.根據實施例1-11中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0143] Ε15.根據實施例1-14中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 所述治療包括具有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0144] Ε16.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0145] Ε17.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其 中所述使用包括以下步驟：
[0146] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0147] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑。
[0148] E18.根據實施例16-17中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性 的所述阿片拮抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨立治療。
[0149] Ε19.根據實施例16所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用。
[0150] Ε20.根據實施例17所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用;其中步驟b)進一步包括向 步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的沃替西汀。
[0151] E21.根據實施例16-20中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性 的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡 烷。
[0152] E22.根據實施例21所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑是納美芬。
[0153] E23.根據實施例22所述的納美芬，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。
[0154] E24.根據實施例23所述的納美芬，其中納美芬的劑量在5mg與20mg之間。
[0155] E25.根據實施例24所述的納美芬，其中納美芬的劑量是18mg。
[0156] E26.根據實施例19-25中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 詰抗劑，其中沃替西汀的劑量在lmg與30mg之間。
[0157] E27.根據實施例26所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中 沃替西汀的劑量在5mg與20mg之間。
[0158] E28.根據實施例27所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中 沃替西汀的劑量是5mg、1 Omg、15mg或20mg。
[0159] E29.根據實施例19-28中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中同時給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0160] Ε30.根據實施例19-28中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中獨立地給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0161] Ε31.根據實施例19-30中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0162] Ε32.根據實施例19-29中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0163] Ε33.根據實施例16-32中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中所述治療包 括具有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0164] Ε34.用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的方法，該方法包括向有需要的患者給予 治療有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0165] Ε35.用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的方法，該方法包括以下步驟；
[0166] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0167] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0168] E36.根據實施例34-35中任一項所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑在 具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨立治療。
[0169] E37.根據實施例34所述的方法，其中所述方法進一步包括給予治療有效量的沃替 西汀。
[0170] E38.根據實施例35所述的方法，其中步驟b)進一步包括向步驟a)中鑒定的該患者 給予治療有效量的沃替西汀。
[0171] E39.根據實施例34-38中任一項所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選 自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0172] E40.根據實施例39所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0173] E41.根據實施例40所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量在lmg與30mg之間。
[0174] E42.根據實施例41所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量在5mg與20mg之間。
[0175] E43.根據實施例42所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量是18mg。
[0176] E44.根據實施例37-43中任一項所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量在 lmg與30mg之間。
[0177] E45.根據實施例44所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量在5mg與20mg之 間。
[0178] E46 .根據實施例45所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量是5mg、10mg、 15mg或20mg〇
[0179] E47.根據實施例37-46中任一項所述的方法，其中同時給予具有κ活性的所述阿片 拮抗劑和沃替西汀。
[0180] Ε48.根據實施例37-46中任一項所述的方法，其中獨立地給予具有κ活性的所述阿 片拮抗劑和沃替西汀。
[0181 ] Ε49.根據實施例37-48中任一項所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和 沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0182] Ε50.根據實施例37-47中任一項所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和 沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0183] Ε51.根據實施例34-50中任一項所述的方法，其中所述治療包括具有憂郁特征的 抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0184] Ε52.具有κ活性的阿片拮抗劑在生產用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的藥物中 的用途。
[0185] Ε53.具有κ活性的阿片拮抗劑在生產用于治療患者的具有憂郁特征的抑郁障礙的 藥物中的用途，其中所述患者已經被診斷患有具有憂郁特征的抑郁障礙。
[0186] Ε54.根據實施例52-53中任一項所述的用途，其中所述藥物進一步包括沃替西汀。
[0187] Ε55.根據實施例52-54中任一項所述的用途，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選 自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-ΒΝΙ、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0188] Ε56.根據實施例55所述的用途，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0189] Ε57.根據實施例56所述的用途，其中所述藥物包括lmg-30mg的納美芬。
[0190] E58.根據實施例57所述的用途，其中所述藥物包括5mg-20mg的納美芬。
[0191] E59.根據實施例58所述的用途，其中所述藥物包括18mg的納美芬。
[0192] E60.根據實施例54-59中任一項所述的用途，其中所述藥物包括lmg-30mg的沃替 西汀。
[0193] E61.根據實施例60所述的用途，其中所述藥物包括5mg-20mg的沃替西汀。
[0194] E62.根據實施例61所述的用途，其中所述藥物包括5mg、10mg、15mg或20mg的沃替 西汀。
[0195] E63.根據實施例52-62中任一項所述的用途，其中所述治療包括具有憂郁特征的 抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0196] E64.包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀連同藥學上可接受的賦形劑的藥 物組合物。
[0197] E65.根據實施例64所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納 美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡烷。
[0198] E66.根據實施例65所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美 芬。
[0199] E67.根據實施例66所述的藥物組合物，包含lmg-30mg的納美芬。
[0200] E68.根據實施例67所述的藥物組合物，包含5mg-20mg的納美芬。
[0201] E69.根據實施例68所述的藥物組合物，包含18mg的納美芬。
[0202] E70.根據實施例64-69中任一項所述的藥物組合物，包含lmg-30mg沃替西汀。
[0203] E71.根據實施例70所述的藥物組合物，包含5mg-20mg沃替西汀。
[0204] E72.根據實施例71所述的藥物組合物，包含5mg、10mg、15mg或20mg沃替西汀。
[0205] E73.根據實施例64-72中任一項所述的藥物組合物，包含5mg-20mg的納美芬和 5mg-20mg的沃替西汀。
[0206] E74.包含具有κ活性的阿片拮抗劑連同沃替西汀的試劑盒。
[0207] E75.根據實施例74所述的試劑盒，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、 納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0208] E76.根據實施例75所述的試劑盒，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0209] E77.根據實施例74-76中任一項所述的試劑盒，其被適配用于同時給予具有κ活性 的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0210] E78.根據實施例74-76中任一項所述的試劑盒，其被適配用于獨立地給予具有κ活 性的所述阿片拮抗劑和所述沃替西汀。
[0211] 實例
[0212] 如概述于實例1中的在慢性輕度應激模型(CMS)中評估了具有κ活性的阿片拮抗劑 (納美芬)和沃替西汀對興趣缺乏的治療效果。
[0213] 實例1:蔗糖偏好測試(慢性輕度應激模型(CMS))。
[0214] 嚙齒動物固有地對甜的食物或液體有興趣。暴露于應激條件降低了對甜的食物或 溶液的興趣，從而指示對獎賞的敏感性降低。這可以例如在蔗糖偏好測試中進行評估，在該 測試中應激誘導的蔗糖溶液攝入減少被用作興趣缺乏(對獎賞的敏感性降低）的量度。大鼠 中的這種應激誘導的蔗糖攝入減少是良好建立的興趣缺乏動物模型(NielSen(尼耳森）、 Arnt(阿恩特）和Sanchez(桑切斯）· Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences(在慢性輕度應激之后顏內自我刺激和鹿糖攝入隨享 樂措施而變化：品系間和個體間差異）.Behav.Brain.Res.(行為腦研究）（2000)，107(1-2): 2 卜 33)〇
[0215] 材料與方法
[0216] 動物。
[0217] 在實驗開始之前一個月將雄性威斯達大鼠（查爾斯河實驗室(Charles River)，德 國）帶到實驗室。除了如下所述的，使這些動物單獨居住，食物和水可自由獲取，并且維持在 12-h光暗循環(在08.00開燈）和恒定溫度(22°C ± 2°C)和濕度(50 % ± 5 % )條件下。在此項 研究中使用的所有程序都符合86/609/EEC指令(86/609/EEC Directive)的規則和原則，并 且得到了位于波蘭克拉科夫的波蘭科學院藥理研究所（Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences)的當地生物倫理委員會(Local Bioethical Committee)的 批準。
[0218]應激程序。
[0219] 在對實驗室和居住條件適應3周的時間段之后，訓練這些動物消費1 %的蔗糖溶 液；訓練由九個lh基線測試組成，在這些測試中在14h禁食和禁水之后在居住籠中呈遞蔗 糖。通過在測試結束時稱量包含蔗糖溶液的預稱重的瓶子來測量蔗糖攝入。隨后，貫穿整個 實驗，以按周計的間隔在類似條件下監測蔗糖消費。
[0220] 在它們在最終基線測試中的蔗糖攝入的基礎上，將這些動物分成兩個匹配組。一 組動物經受慢性輕度應激程序，持續連續8周的時間段。每周的應激方案由以下項組成:兩 個時段的禁食或禁水，兩個時段的45度籠傾斜，兩個時段的間歇照明（每2h開關燈），兩個時 段的臟籠(澆250ml水到鋸肩墊中），一個時段的成對居住，兩個時段的低強度頻閃照明（150 閃/min)以及三個時段的無應激。所有應激原不分晝夜地持續10h-14h，并且單獨和持續應 用。使對照動物居住在分開的房間中并且沒有與應激動物接觸。在每個蔗糖測試之前它們 被禁食和禁水14h，但是在其他方面居住籠中的食物和水可自由獲取。
[0221] 藥物給予。
[0222] 在它們在2周初始應激之后的蔗糖攝入的基礎上，將應激組和對照組兩組各自進 一步分為匹配亞組(n = 8)，并且持續隨后的五周，它們每天接受IP給予運載體(0.9%鹽水， lml/kg)、沃替西汀（10mg/kg)、納美芬（lmg/kg)、沃替西汀（10mg/kg)和納美芬（lmg/kg)的 聯合注射或丙咪嗪HCl(10mg/kg)(作為參考處理）。所有注射的體積都是lml/kg。在大約 10.00給予藥物并且在最后的藥物注射之后24h進行每周的蔗糖測試。五周之后，終止所有 處理并且在一周戒斷之后進行一個另外的蔗糖測試。貫穿整個處理和戒斷時期持續進行應 激。
[0223] 統計學。
[0224]通過具有三個受試者間因素(應激/對照、藥物處理和連續蔗糖測試）的多方差分 析對此項研究中獲得的所有結果進行分析(Windows版本6.0的Statistica軟件）。費舍爾 (Fi sher)的LSD檢驗被用于平均值的事后比較。
[0225] 莖里
[0226] 慢性輕度應激導致1%蔗糖溶液消費方面的逐漸減少。在最終的基線測試中，所有 動物喝了大約13g的蔗糖溶液。最初的兩周應激之后，在對照中攝入保持在類似水平但是在 應激動物中降至大約7g，從而產生了顯著的組效應(F(l，76) = 113.835;p〈0.001)。對照和 經運載體處理的應激動物之間的這種差異在實驗的剩余部分以類似水平持續(參見圖1和 2)〇
[0227] CMS中的丙咪嗪（圖1)
[0228] 丙咪嗪被用作陽性對照。用運載體和丙咪嗪（10mg/kg，IP，每天一次)進行慢性處 理在對照(空心符號)和暴露于慢性輕度應激的動物(實心符號）中對1%蔗糖溶液消費的作 用。在2周初始應激之后開始處理。值是平均值+/-SEM。
[0229] 與運載體給予相比，丙咪嗪在對照動物中對蔗糖攝入沒有顯著作用[F(l，84) = 0.219;NS]并且在應激動物中逐漸增加蔗糖消費，從而產生了顯著的處理效應[F(l，84) = 51.676;?〈0.001]和處理與周數相互作用[卩(5,84)=4.286;?〈0.01]。
[0230]與0周的得分相比，在處理三周后給予丙咪嗪的應激動物中的蔗糖攝入增加達到 統計顯著性(P = 〇.013)并且這種效應在接下來的幾周以及在從丙咪嗪處理戒斷一周之后 得到增強。
[0231 ] *-p〈0.05，**-p〈0.01，***_p〈0.001;相對于經運載體或經藥物處理的對照組。
[0232] #-p〈0 · 05，##_p〈0 · 01，_-p〈0 · 001;相對于第0周的經藥物處理的應激動物。
[0233] CMS中的沃替西汀和納美芬（圖2)
[0234]用運載體、沃替西汀（10mg/kg，IP)、納美芬（lmg/kg，IP)和兩種藥物的聯合注射進 行慢性處理在對照(空心符號)和暴露于慢性輕度應激的動物(實心符號）中對1%蔗糖溶液 消費的作用。在2周初始應激之后開始處理。值是平均值+/-SEM。
[0235]與運載體給予相比，沃替西汀在對照[F(l ,84)=0.069;NS]或應激[F(l，84) = 2.979; NS ]動物中對蔗糖攝入沒有顯著作用。
[0236]納美芬在對照動物中對蔗糖攝入沒有作用[處理效應:F(1,84) = 1.169;NS]并且 在應激動物中逐漸增加蔗糖消費，從而產生了顯著的處理效應[F( 1，84) = 19.986 ;p〈 0.001]，但是沒有產生處理與周數相互作用[F(5,84) = 1.760;NS]。這可能由以下事實引 起，即接受納美芬的兩個應激動物并不對該藥物做出響應，從而增加了 SEM。
[0237] 沃替西汀和納美芬的聯合給予并未顯著增加對照動物中的攝入[處理效應:F(l， 84) = 2.453 ;NS]并且在應激動物中導致了高度顯著的處理效應[F( 1,84)=78.050; p〈 0 · 001 ]和處理與周數相互作用[F(5，84) = 4 · 886;p〈0 · 001 ]。
[0238] 與0周的得分相比，在處理四周后給予納美芬的應激動物中的蔗糖攝入增加達到 統計顯著性(P = 〇.043)并且這種效應在接下來的一周得到維持。由與沃替西汀一起給予的 納美芬引起的攝入增加在第一周的處理之后已經是顯而易見的，在三周之后達到顯著性(P 〈0.001)并且在此后得到維持。在處理停止之后一周在所有組中攝入維持在類似水平。
[0239] **-ρ〈0·01，***-ρ〈0·001;相對于經運載體或經藥物處理的對照組。
[0240] #-ρ〈0 · 05，##-ρ〈0 · 01，_-ρ〈0 · 001;相對于第0周的經藥物處理的應激動物。
[0241] 在應激程序啟動之前(基線），對照和有待被應激的動物具有類似的體重(分別是 326g和321g)并且在初始兩周應激(0周)之后這種模式沒有改變(分別是347g與341g)。與經 運載體處理的組相比，丙咪嗪和沃替西汀降低對照[IMI (丙咪嗪）：F( 1，14) =9.040 ; p〈 0.05，沃替西汀:卩（1，14) = 7.473;?〈0.05]和應激[頂1:卩（1，14)=4.049;吧，沃替西汀：卩 (1，14) = 3.31043]動物的體重。單獨的納美芬并不影響體重[(：讓（對照）4(1，14)= 0.226;吧，5廿(應激）刊1，14)=0.001;吧]。與納美芬一起給予的沃替西汀降低對照[?(1， 14) =7·862;ρ〈0·05]和應激[F(l ,14) = 1.107;NS]動物的體重。
[0242] 表1:五周處理之后的體重(g)(平均值土SEM)
[0243]
[0244] 莖塗
[0245] 此項研究的結果與我們先前的數據一致，這些數據顯示CMS程序導致1%蔗糖溶液 的消費顯著降低，并且這種不足可以通過用丙咪嗪處理五周得到完全逆轉。丙咪嗪的起效 與在我們用該藥物進行的其他CMS研究中觀察到的起效是可比較的。
[0246] 納美芬在CMS模型中是有效的；該化合物增加應激動物中的蔗糖飲用但是不影響 對照動物的行為。納美芬的起效與丙咪嗪的起效是可比較的。
[0247] 當單獨給予時沃替西汀在CMS模型中是無效的，但是當與納美芬一起注射時，該化 合物在第一周的給予之后已經增加了應激動物中的蔗糖飲用。
[0248] 在接受沃替西汀和納美芬的對照動物中觀察到的蔗糖消費增強的時程與這些藥 物在應激動物中的作用并不平行。這表明口渴動機的可能變化并不負責由這些藥物引起的 應激誘導的興趣缺乏的逆轉。
[0249] 實例2和3:
[0250] 用于表征具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀對興趣缺乏的治療效果的其他非臨 床模型是例如如概述于實例2-3中的對天然強化物做出響應的累進比率和/或嚙齒動物顱 內自我刺激（ICSS)測試。在這些模型的每者中，可以給予溶解在適當量的適當運載體中的 具有κ活性的阿片拮抗劑并且例如通過口服、皮下或腹膜內給藥向動物給予適當的劑量。納 美芬可以例如按以下形式給予，溶解在適當量的適當運載體(例如鹽水或水）中的鹽酸納美 芬，并且例如通過口服、皮下或腹膜內給藥向動物給予適當的劑量。沃替西汀可以例如按以 下形式給予，溶解在適當量的適當運載體(例如鹽水、水或10 % 2-羥基丙基-β-環糊精）中的 氫溴酸沃替西汀、乳酸沃替西汀或其他鹽，并且例如通過口服、皮下或腹膜內給藥向動物給 予適當的劑量。另外，這些化合物可以與動物飼料一起在專用配制品中給予。
[0251] 實例2:對天然強化物做出響應的累進比率。
[0252]累進比率強化程序為消費獎賞的動機提供了量度(Hodos(霍多什)W，Pr〇greSSi Veratio as a measure of reward strength(作為獎賞強度的量度的累進比率），Science (科學）（1961); 134(3483) :943_4;Markou(馬爾庫）等人Animal models of craving(動物 渴求模型）.Psychopharmacology(精神藥理學）（1993)112:163-182)。這個程序評估動物樂 意發出聲音以獲得獎賞（例如蔗糖、食物或藥物）的努力量。動物在累進比率程序中發出聲 音的努力量的減少提供了無動機(即缺乏動機)的量度(除激勵之外）。使用這種方法來評估 興趣缺乏癥狀，因為經受應激原作用的動物或無助的動物并不會為了獎賞而努力。最初在 為期10天的固定比率方案1中訓練動物。在固定比率訓練完成之后，將動物放置在累進比率 程序中以獲得強化，其中獲得單一強化所必需的響應需求根據以下累進而增加：1、2、4、8、 16、32、64、128、192、256、384、512、768、1024、1280，以接受獎賞。為了每次獎賞的壓桿數持 續增加直到動物在允許的時間60min內未能獲得下一獎賞為止。最終完成的比率被定義為 斷點。斷點的下降可能反映獲得獎賞的動機降低。
[0253] 動機減少是憂郁型抑郁的重要癥狀。因此，在基線收集測試之后，使這些動物經受 應激(例如慢性輕度應激、習得性無助)或藥理學處理形式的實驗操縱。處理對斷點的影響 將是這些化合物的藥理作用的量度。
[0254] 實例3:嚙齒動物顱內自我刺激(ICSS)。
[0255] ICSS是操作性行為范例，在該范例中動物學習將簡短的電脈沖遞送到它們自己的 腦的特定部分中，這些部分被假設為是介導天然和ICSS獎賞兩者的獎賞通路的一部分 (Carlezon(卡爾索恩）和Chartoff(查特夫）· Intracranial self-stimulation(ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation(用于研究動機神經生物學的嗤齒 動物顱內自我刺激（ICSS)).Nat Protoc.(自然方案）（2007);2(11): 2987-95)。電刺激通常 由一列100-500ms的重復脈沖的正弦波或矩形波組成，持續時間通常是0.1ms。ICSS閾值的 降低指示刺激的獎賞值的增加，因為對于受試者察覺刺激是有獎賞而言需要更小的電刺 激。相反，閾值的升高指示自我刺激的獎賞值的降低，因為在受試者察覺刺激是有獎賞之前 需要更高的頻率或電流強度。ICSS程序具有若干將它與用于研究動機、獎賞或強化的其他 程序區分開來的優勢和特點。
[0256] 在基線測量之后，使這些動物經受應激或藥理學處理形式的實驗操縱(Nielsen (尼耳森）、Arnt(阿恩特）和S&nchez(桑切斯）· Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences(在慢性輕度應激之后顏內自我刺激和 鹿糖攝入隨享樂措施而變化：品系間和個體間差異）.Behav. Brain. Res.(行為腦研究） (2000)，107(1-2):21-33)。
【主權項】
1. 一種具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。2. -種具有ic活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用，其中所 述使用包括以下步驟； a) 鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且 b) 向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑。3. 根據權利要求1-2中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述 阿片拮抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨立治療。4. 根據權利要求1所述的具有!c活性的阿片拮抗劑，其中具有!c活性的所述阿片拮抗劑 在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用。5. 根據權利要求2所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑 在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用;其中步驟b)進一步包括向步驟 a)中鑒定的該患者給予治療有效量的沃替西汀。6. 根據權利要求1-5中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述 阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。7. 根據權利要求6所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑 是納美芬。8. 根據權利要求7所述的納美芬，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。9. 根據權利要求4-8中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑， 其中沃替西汀的劑量在lmg與30mg之間。10. 根據權利要求4-9中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗 劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。11. 根據權利要求4-9中任一項所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗 劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。12. 根據權利要求1-11中任一項所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中所述治療包括具 有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。13. -種包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀連同藥學上可接受的賦形劑的藥物 組合物。14. 根據權利要求13所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。15. 根據權利要求14所述的藥物組合物，包含lmg-30mg的納美芬和lmg-30mg的沃替西 汀。
【文檔編號】A61K31/495GK105828821SQ201480069586
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月18日
【發明人】C·S·莫里洛, G·N·斯梅金
【申請人】H.隆德貝克有限公司