乙型肝炎病毒組裝效應物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了對乙型肝炎病毒(HBV)感染具有治療效果的新的組裝效應物化合物。本文所述的組裝效應物分子可導致有缺陷的病毒組裝，并且還可影響與慢性HBV感染相關的其它病毒活性。本發明還公開了合成本發明化合物的方法，通過給藥本發明化合物治療HBV的方法，以及這些化合物在制備用于抗HBV的藥物中的用途。
【專利說明】乙型肝炎病毒組裝效應物
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年10月18日提交的美國臨時專利申請號61/892,591的優先權，其 公開內容以其整體通過引用并入本文。
[0003] 政府支持的聲明
[0004] 本發明得到了由國立衛生研究院頒發的政府支持AI067417。政府對本發明有一定 的權利。
【背景技術】
[0005] 乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可進一步導致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌 (肝細胞癌）的風險。全世界超過20億人已感染有HBV，大約3.6億人具有慢性感染，并且每年 HBV感染引起超過一百萬人死亡。HBV可由體液傳播:從母親傳播到孩子、通過性傳播、通過 血液制品傳播。由HBV-陽性的母親生的孩子也可能被感染，除非在出生時已接種過疫苗。
[0006] 目前，慢性HBV主要用核苷/核苷酸（如恩替卡韋）治療，當患者持續治療時其可抑 制病毒但不會消除感染，甚至在進行多年治療之后也是如此。一旦患者開始服用核苷酸類 似物，大多數人必須繼續服用它們，或承擔可能對病毒反彈產生危及生命的免疫應答的風 險。而且，抗病毒的核苷治療可導致抗病毒藥物耐藥性的出現。
[0007] 唯一的FDA批準的抗病毒核苷/核苷酸類似物的替代物是使用干擾素 α或聚乙二醇 的干擾素 α的治療。不幸地是，干擾素 α的不良事件發生率和性質可能會導致耐受性差，且許 多患者無法完成治療。而且，只有小部分的患者被認為適合干擾素治療，因為只有一小部分 患者(其出現低病毒載量、轉氨酶大于2倍正常上限）有可能會有一個持續的臨床反應長達 一年的干擾素治療過程。因此，以干擾素為基礎的治療被用于僅小部分的所有被診斷需要 治療的患者。
[0008] 因此，目前的HBV治療可以從姑息治療到善意忽視。核苷類似物抑制病毒的產生， 治療癥狀，但使感染保持原狀。干擾素 α有嚴重的副作用，且患者的耐受性差，其僅對少數患 者而言是成功的有限治療策略。對于HBV感染更有效的治療存在明確的持續需求。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明公開的內容一部分涉及2，4-二氨基嘧啶化合物，其例如通過影響病毒殼體 蛋白質組裝而具有抗乙型肝炎病毒活性。例如，本發明化合物可被認為是CpAM(核心蛋白的 變構調節劑），其可導致有缺陷的病毒殼體組裝。不受理論的限制，與病毒殼體或其它多聚 形式相比，通過改變作為二聚體可獲得的Cp(核心蛋白）的濃度使得CpAM可影響殼體組裝的 "上游"步驟。本發明化合物或CpAM可顯著影響病毒組裝的上游功能，例如干擾cccDNA轉錄、 RNA穩定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
[0011] -方面，本發明提供了藥物組合物，其包含：（i)具有下列結構的式1化合物：
[0012]
[0013] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中：
[0014]
[0015] q為0、1、2、3或 4;
[0016] p為〇、1、2、3或4;
[0017] r為0、1、2、3或4;
[0018] R1每次存在時獨立地選自-Η、?6烷基、-&-C6烷氧基、-&-C6烷基-〇? 6烷基、 鹵素、氰基、、-以0)^ ) 烷基、-N(r )(r〃）、-n〇2、-n (f )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R");
[0019] w為0、1 或2;
[0020] f每次存在時獨立地選自-Η和-&-C6烷基；
[0021 ] R〃每次存在時獨立地選自-Η和-Q-C6烷基;或者V和R〃與同它們相連的氮原子一 起形成4-7元雜環；
[0022] R2每次存在時獨立地選自-Η、?6烷基、-&-C6烷氧基、-&-C6烷基-〇? 6烷基、 鹵素、氰基、、-以0)^ ) 烷基、-N(r )(r〃）、-n〇2、-n (f )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R〃）；和
[0023] R3 選自-H 和-&-C6 烷基；
[0024] 其中Q-C6烷基或Q-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵 素所取代;和
[0025] (ii)藥學上可接受的賦形劑。
[0026] 在另一方面，本發明的公開提供了治療、改善、預防或實質上延遲個體中的乙型肝 炎病毒感染的方法，所述方法包括給予該個體本文所公開的藥物組合物。
[0027]在另一方面，本發明的公開涉及式1、式1-A或式1-B化合物在制備用于治療乙型肝 炎病毒感染的藥物中的用途。
[0028] 發明詳述
[0029]
[0030] 更具體地描述公開內容的特征和其它細節。在進一步描述本發明前，在此收 集了說明書中所用的某些術語、實施例和所附的權利要求。這些定義應該根據本發明公開 的其余部分來理解，并且可被本領域一般技術人員理解。除非另外定義，本文所用的所有技 術和科學術語與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同。
[0031] 正如本文所預期的那樣，術語"一個/一種"（"a"和"an"）包括單數和復數形式，除 非上下文明確地給出不同的定義。例如術語"組裝效應物"或"一個組裝效應物"可包括一種 或多種該效應物。
[0032] "治療"包括任何效果，例如減輕、減少、調節或消除，從而導致病癥、疾病、障礙等 的改善。
[0033] 如本文所用的術語"烯基"指的是具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈 烴基，如本文所述的2-6或3-4個碳原子的直鏈或支鏈基團分別指的是C2_C6烯基和C 3-C4烯 基。不例性的烯基包括但不限于乙烯基、稀丙基、丁烯基、戊烯基等。
[0034]如本文所用的術語"烷氧基"指的是與氧相連的直鏈或支鏈烷基(烷基-0-)。示例 性的烷氧基包括但不限于具有1-6個或2-6個碳原子的烷基的烷氧基，其在文中分別指的是 &-C6烷氧基和&-〇5烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
[0035] 本文所用的術語"烷基"指的是飽和的直鏈或支鏈烴基，如本文所述的1-6、1_4或 1-3個碳原子的直鏈或支鏈基團分別指的是Q-C6烷基、&-C4烷基和Q-C3烷基。示例性的烷 基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁 基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2_二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、 4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3， 3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
[0036] 本文所用的術語"炔基"指的是具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴 基，如本文所述的2-6或3-6個碳原子的直鏈或支鏈基團分別指的是C2-C6炔基和C 3-C6炔基。 不例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
[0037] 本文所用的術語"環烷氧基"指的是與氧相連的環烷基(環烷基-0-)。
[0038] 本文所用的術語"環烷基"指的是如本文所述的3-6個或4-6個碳的單環飽和的或 部分不飽和的烴基，例如C3_C6環烷基或C4_C6環烷基。示例性的環烷基包括但不限于環己 烷、環己烯、環戊烯、環丁烷或環丙烷。
[0039] 本文所用的術語"鹵代"或"鹵素"指的是F、Cl、Br或I。
[0040] 本文所用的術語"羥基"指的是基團-OH。
[0041]若合適，"藥學上可接受的或藥理學上可接受的"包括當給藥于動物或人時不會產 生副作用、過敏或其它不良反應的分子實體和組合物。對于給藥于人，制劑應該滿足無菌、 致熱原性、一般安全性要求，以及生物制品的FDA部門所要求的純度標準。
[0042] 本文所用的術語"藥學上可接受的載體"或"藥學上可接受的賦形劑"指的是任何 和所有的溶劑、分散介質、包衣、等滲和吸收延遲劑等，其與藥品給藥相容。用于藥學上活性 物質的該介質和試劑是本領域眾所周知的。該組合物還可含有其它能提供補充的、另外的 或增強的治療功能的活性化合物。
[0043] 如本文所用的術語"藥物組合物"指的是包含至少一種本發明化合物與一起配制 的一種或多種藥學上可接受的載體的組合物。
[0044] "個體"、"患者"或"受試者"可替換使用，且包括任何動物，包括哺乳動物，優選小 鼠、大鼠、其它嗤齒類、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最優選為人。可將本發明化合 物給藥于哺乳動物如人，但也可給藥于其它哺乳動物如需要獸醫治療的動物例如家養動物 (例如狗、貓等）、農場動物(例如奶牛、羊、豬、馬等)和實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等）。 需要地，本發明方法中治療的哺乳動物為需要乙型肝炎治療的哺乳動物。"調節"包括拮抗 作用(例如抑制作用）、激動作用、部分拮抗作用和/或部分激動作用。
[0045] 在本發明公開中，術語"治療有效量"指的是研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員 所尋求的能引起組織、系統、動物或人的生物或醫學反應的主體化合物的量。以治療有效量 給藥本發明化合物以治療該疾病。
[0046] 本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"指的是酸性或堿性基團的鹽，所述酸性或堿 性基團可存在于本發明組合物中所用的化合物中。包含在本發明組合物中性質為堿性的化 合物能與各種無機和有機酸形成大量不同的鹽。可用于制備該堿性化合物的藥學上可接受 的酸加成鹽的酸是那些能形成非毒性酸加成鹽的酸，所述鹽即含有藥學上可接受的陰離子 的鹽，包括但不限于蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣 酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富 馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1，Γ -亞甲基-雙_(2-羥基-3-萘甲酸鹽））鹽。包 含在本發明組合物中性質為酸性的化合物能與各種藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。這 種鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。包含在本發明 組合物中含有堿性或酸性基團的化合物也可與不同的氨基酸形成藥學上可接受的鹽。本發 明化合物可同時含有酸性和堿性基團；例如一個氨基和一個羧酸基團。在該情況下，該化合 物可以酸加成鹽、兩性離子或堿鹽的形式存在。
[0047] 本發明化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，存在立體異構體，如 幾何異構體、對映異構體或非對映異構體。本文所使用的術語"立體異構體"包括所有的幾 何異構體、對映異構體或非對映異構體。根據手性碳原子周圍的取代基的排列，這些化合物 可以用符號"R"或"S"指定。本發明包括這些化合物不同的立體異構體及其混合物。立體異 構體包括對映異構體和非對映異構體。對映異構體或非對映異構體的混合物可根據命名法 指定為"(±)"，但本領域技術人員可認識到該結構可隱含表示具有手性中心。
[0048] 本發明化合物可包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，其可以幾何異構體、 對映異構體或非對映異構體的形式存在。對映體和非對映異構體可由符號"( + )"、"(_)"、 "R"或"S"指定，其取決于手性碳原子周圍的取代基的排列，但本領域技術人員可認識到該 結構可隱含表示具有手性中心。由碳碳雙鍵周圍取代基的排列或由環烷基或雜環周圍取代 基的排列產生的幾何異構體也可包括在本發明化合物中。符號=表示鍵，其可為本文所述 的單鍵、雙鍵或叁鍵。在碳-碳雙鍵周圍的取代基被指定為"Z"或"E"構型，其中術語"Z"和 "E"的使用是根據IUPAC標準。除非另外說明，描述雙鍵的結構包括"E"和"Z"異構體。在碳- 碳雙鍵周圍的取代基也可被稱為"順式"或"反式"，其中"順式"代表取代基在雙鍵的同側， "反式"代表取代基在雙鍵的對側。在碳環周圍的取代基的排列也可被指定為"順式"或"反 式"。術語"順式"代表取代基在環平面的同側，術語"反式"代表取代基在環平面的對側。其 中取代基排列在環平面的同側和對側的化合物的混合物被指定為"順式/反式"。
[0049] 當文中使用術語"立體異構體"時，其包括所有幾何異構體、對映異構體或非對映 異構體。本發明包括這些化合物的各種立體異構體及其混合物。
[0050] 本發明化合物的單一對映體和非對映異構體可以由含有不對稱或手性中心的市 售原料合成制備，或由外消旋混合物通過本領域一般技術人員公知的拆分方法制備。這些 拆分方法例如（1)將對映體混合物與手性助劑連接，通過重結晶或色譜法將生成的非對映 異構體的混合物分離，并從助劑中釋放光學純的產物，（2)用光學活性拆分劑形成鹽，（3)在 手性液相色譜柱上直接分離光學對映體的混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶法試劑 進行動力學拆分。也可通過眾所周知的方法如手性氣相色譜法或在手性溶劑中結晶化合 物，將外消旋混合物拆分成組成它們的對映異構體。立體選擇性合成是本領域眾所周知的， 其為在創建新立體中心的過程中或在轉化已有立體中心的過程中，由單一反應物形成立體 異構體的不等量混合物的化學或酶促反應。立體選擇性合成包括對映選擇性和非對映選擇 性轉化。例如參見Carr e ira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis,ffiley- VCH:Weinheim，2009。
[0051] 本發明化合物可與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑合物和非溶劑合物的 形式存在，本發明包括溶劑合物和非溶劑合物的形式。在一個實施方案中，該化合物為無定 形的。在一個實施方案中，該化合物為多晶型物。在另一個實施方案中，該化合物為結晶形 式。
[0052] 本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，除 了一個或多個原子被具有與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質 量數的原子代替。可并入到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯 的那些同位素，例如分別為％、3!1、13(：、14(：、14、 180、170、3中、3￥、353、 1中和36(：1。例如，本發明化 合物的一個或多個氫原子可被氘替換。
[0053]某些同位素標記的公開化合物(例如3H和14C標記的那些化合物)可用于化合物和/ 或底物組織分布測定中。氚（即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它們易于制備和檢測而特別 優選。此外，用較重的同位素（即2H)進行取代能夠提供某些治療優點，因為它們有更好的代 謝穩定性(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求），因此在一些情況下較重的同位素可 能是優選的。同位素標記的本發明化合物通常可根據例如與本文所公開的那些方法類似的 方法，通過用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來制備。
[0054] 術語"前藥"指的是可在體內轉化生成本發明化合物或該化合物的藥學上可接受 的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。該轉化可通過不同的機制(例如通過酯酶、酰胺酶、磷酸 酶、氧化和/或還原代謝），在不同的位點（例如在腸內腔中或在腸、血液或肝臟的傳輸過程 中）發生。前藥是本領域眾所周知的（例如，參見Rautio，Kumpulainen，等，Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255)。例如，如果本發明化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能團，則前藥可包括例如用下列基團置換酸性基團的氫原子 形成的酯，所述基團例如為(&-〇〇烷基、（C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷 酰氧基）乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)_乙基、具有3至6個碳原子的 烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有 4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基）氨基）乙基、3-酞基、4-巴豆酰內酯基 (crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、二-Ν,ΓΗα-?^)烷基氨基（C2-C3)烷基（如β-二甲基 氛基乙基）、氛基甲醜基-(C1-C2)烷基、Ν，Ν_二(C1-C2)烷基氛基甲醜基-(C1-C2)烷基和哌啶 子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
[0055] 類似地，如果本發明化合物含有醇官能團，則前藥可通過用下列基團置換醇基團 的氫原子形成，所述基團例如為(&-〇〇烷酰氧基甲基、1-((&-6)烷酰氧基）乙基、1-甲基-1- ((Q-C6 )烷酰氧基）乙基、（Q-C6 )烷氧基羰基氧基甲基、N- ( Q-C6 )烷氧基羰基氨基甲基、琥 ?白酰基、（Ci_C6)燒酰基、α-氨基(Ci_C4)燒酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基 酰基，其中每個α_氨基酰基獨立地選自天然存在的L-氨基酸;或Ρ(0) (0Η)2、-Ρ(0) (0(&_0〇 烷基)2或糖基(通過除去碳水化合物的半縮醛形式的羥基而生成的基團）。
[0056]如果本發明化合物包含胺官能團，則前藥可例如通過生成酰胺或氨基甲酸酯、N- 酰氧基烷基衍生物、（氧代二氧雜環戊烯基）甲基衍生物、N-曼尼希堿、亞胺或烯胺形成。而 且，仲胺可代謝裂解以生成生物活性的伯胺，或叔胺可代謝裂解以生成生物活性的伯胺或 仲胺。例如參見Simplicio,等人，Molecules 2008,13,519和其中的文獻。
[0057]本發明部分地基于以下發現:某類化合物如本文所述那些化合物可激活不依賴正 常成核信號(nucleating signal)的病毒殼體的組裝(例如作為抗HBV效果的核心蛋白變構 調節劑）。例如，本發明化合物可激活不依賴正常成核信號的病毒外殼的組裝。
[0058]乙型肝炎病毒例如由包膜、核衣殼核芯、病毒DNA和逆轉錄酶(RT)組成。當病毒進 入宿主的時候感染開始。然后將包圍病毒DNA和逆轉錄酶的病毒核心轉移到宿主的細胞質 和宿主的細胞核，其為一種將環狀和部分雙鏈病毒DNA從病毒核心釋放的過程。
[0059]在細胞核內，病毒DNA轉化為共價閉合的環狀DNA(cccDNA)，其編碼前基因組RNA (pg RNA)和其它mRNA。輸出到細胞質的前基因組RNA編碼核心蛋白和逆轉錄酶。核心蛋白包 封前基因組RNA和逆轉錄酶導致形成未成熟的HBV核心，其在前基因組RNA逆轉錄成環狀和 部分雙鏈DNA時成熟，完成循環。
[0060] HBV感染的關鍵是病毒核心的組裝。病毒殼體本身就是自發地自組裝的120備份的 核心蛋白同二聚體的復合體。在組裝效應物(AE)存在下，病毒殼體組裝始于CpAM · Cp(組裝 效應物?核心蛋白）復合體而不是等待生物RT · pgRNA成核復合體；由此產生的病毒殼體是 有缺陷的。CpAM可能會促使消耗成核所需的一些分子，消耗例如高達117備份的Cp二聚體。 在一些實施方案中，為了成核組裝，CpAM可具有下列活性中的一個或兩個，所述活性例如與 Cp二聚體實質地相互作用或與Cp二聚體相結合，激活組裝，和/或例如以與Cp二聚體的結合 相比更高的親和力與病毒殼體實質地結合或相互作用。
[0061] 核心蛋白也在病毒殼體組裝的上游起作用，且與核的cccDNA有關，并影響它們的 穩定性和轉錄;它們參與了前基因組RNA從核中輸出。
[0062] 例如，本發明化合物可通過與核心蛋白二聚體以及病毒殼體的相互作用來影響病 毒組裝，和/或可影響病毒殼體組裝的上游核心蛋白的活性。有缺陷的組裝可立即抑制病毒 的產生。在組裝上游降低Cp活性也可干擾感染自身的穩定性所需的病毒活性。例如，本發明 化合物可使用有限療程(相對于當前的抗病毒核苷/核苷酸所必需的潛在的終身治療)成功 地治療HBV，例如這種有限的治療歸因于新病毒蛋白和起因于病毒cccDNA的表觀遺傳修飾 的mRNA的損失，以及新的感染病毒的減少。換言之，本發明化合物可激活不依賴正常成核信 號的病毒殼體組裝(導致有缺陷的組裝）：病毒殼體組裝始于AE · Cp復合體而不是等待生物 RT · pgRNA成核復合體；由此產生的病毒殼體或異常復合體，例如無法支持新病毒的產生。 在一些實施方案中，本發明化合物可能會促使消耗成核所需的一些分子，消耗例如高達120 備份的Cp二聚體。不受理論的限制，本發明化合物可例如改變Cp(核心蛋白）的濃度，其可能 是病毒殼體組裝的上游活性所需的。在組裝上游抑制Cp活性干擾Cp與病毒庫(cccDNA)的相 互作用。這可導致由病毒蛋白和cccDNA活性降低所引起的感染清除。
[0063] 在一個實施方案中，公開了下面的式1化合物以及藥物組合物，所述藥物組合物包 含：（i)具有下列結構的式1化合物：
[0064]
[0065] 或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或前藥，其中：
[0066] X選
[0067] q為〇、1、2、3或4;
[0068] p為〇、1、2、3或4;
[0069] r為0、1、2、3或4;
[0070] R1每次存在時獨立地選自-Η、?6烷基、-&-C6烷氧基、-&-C6烷基-〇? 6烷基、 鹵素、氰基、、-以0)^ ) 烷基、-N(r )(r〃）、-n〇2、-n (f )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R");
[0071] w為0、1 或2;
[0072] f每次存在時獨立地選自-Η和-&-C6烷基；
[0073] R〃每次存在時獨立地選自-Η和-Q-C6烷基;或者V和R〃與同它們相連的氮原子一 起形成4-7元雜環；
[0074] R2每次存在時獨立地選自-Η、?6烷基、-&-C6烷氧基、-&-C6烷基-〇? 6烷基、 鹵素、氰基、、-以0)^ ) 烷基、-N(r )(r〃）、-n〇2、-n (f )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R〃）；和
[0075] R3 選自-H 和-&-C6 烷基；
[0076] 其中Q-C6烷基或Q-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵 素所取代;和
[0077] (ii)藥學上可接受的賦形劑。
[0078]在一些實施方案中，p為1或2。
[0079] 在一些實施方案中，式1化合物由式1-A所代表：
[0080]
[0081 ] 現兵約字上巧按黨的鹽現H懷并構懷，兵甲：
[0082] R1每次存在時獨立地選自-Η、?6烷基、-&-C6烷氧基、-&-C6烷基-〇? 6烷基、 鹵素、氰基、、-以0)^ ) 烷基、-N(r )(r〃）、-n〇2、-n (f )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R");
[0083] R21每次存在時獨立地選自-Η和鹵素；
[0084] R22每次存在時獨立地選自-Η、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷 基、鹵素、氰基、)(10^(:(0)(^-05烷基、-Ν(ΙΤ )(R〃）、-N〇2、- Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R");
[0085] R23每次存在時獨立地選自-Η、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷 基、鹵素、氰基、)(10^(:(0)(^-05烷基、-Ν(ΙΤ )(R〃）、-N〇2、- Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R〃）；和
[0086] R24每次存在時獨立地選自-H和鹵素；
[0087] R25每次存在時獨立地選自-Η、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷 基、鹵素、氰基、)(10^(:(0)(^-05烷基、-Ν(ΙΤ )(R〃）、-N〇2、- Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R");
[0088] w為0、1 或2;
[0089] q為〇、1、2、3或 4;
[0090] V每次存在時獨立地選自-H和-&-C6烷基；
[0091 ] R〃每次存在時獨立地選自-H和-Q-C6烷基;或者V和R〃與同它們相連的氮原子一 起形成4-7元雜環；
[0092] R3 選自-H 和-&-C6 烷基；
[0093] 其中Q-C6烷基或Q-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵 素所取代；
[0094] 其中Q-C6烷基或Q-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵 素所取代。
[0095] 在一些實施方案中，R21和/或R24為-H。
[0096] 在一些實施方案中，R22選自Η、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷 基、鹵素、氰基、)(10^(:(0)(^-05烷基、-Ν(ΙΤ )(R〃）、-N〇2、- Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R")〇 [0097] 在一些實施方案中，R22每次存在時獨立地選自-Η、-&-〇5烷基、-Ci-Cs烷氧基和鹵 素。
[0098] 在一些實施方案中，R23選自Η、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷 基、鹵素、氰基、)(10^(:(0)(^-05烷基、-Ν(ΙΤ )(R〃）、-N〇2、- Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-Ν(ΙΤ )3(0)?-&-〇5烷基和KOh-NU' )(R")〇 [0099] 在一些實施方案中，R23每次存在時獨立地選自-Η、-&-〇5烷基、-Ci-Cs烷氧基和鹵 素。
[0100] 在一些實施方案中，R25選自_Η、?烷基、?烷氧基、鹵素、氰基、-CO#、-Ν (r )(Χ〇)&-〇5烷基、-CXOWU' )(Κ〃）、-(Χ〇)&-〇5烷基和-Ν(ΙΤ )(R''）。
[0101] 在一些實施方案中，R1每次存在時獨立地選自-H、-&-C6烷基、-&-C6烷氧基、鹵素、 氰基和-OH。
[0102] 在一些實施方案中，q為1或2。
[0103] 在一些實施方案中，式1化合物由式1-B所代表：
[0104]
[0105] 式 UB
[0106] 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中R1選自-H、-CH3、-CH2CH 3、-CF3、-F、- Cl、-Br、氰基、-OCH3 和-OCF3;
[0107] R23 選自-H、-CH3、-F 和-〇CH3;和
[0108] R25 選自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CF3、-F、-Cl、-OH、-〇CH 3、-OCH2CH3、-0C (CH3) 3 ^ -OCH2CH2CH2CH3 ^ -NH2 ^ -NHCH3 ^ -NHC (0) CH3 ^ -NHC (0) CF3 ^ -〇CHF2iP-〇CF3, ^ 如上所定義。
[0109] 在一些實施方案中，式1、1-A或 1-B中的R3選自-CH3、-CH(CH3)2、-CH 2CH2CH3、-CF#P- C(CH3)3〇
[0110] 在一些實施方案中，式 1、1_A或 1-B中的R2選自-!1、-〇13、-〇12〇13、-0卩 3、-卩、-(：1、- 8『、-^-0〇13和-(^^3〇
[0111] 在另一方面，本發明公開的內容提供了治療、改善、預防或實質上延遲個體中的乙 型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括給藥所述個體本發明的化合物或藥物組合物。
[0112] 在另一方面，本發明公開的內容涉及式1、式1-A或式1-B化合物在制備用于治療乙 型肝炎病毒感染的藥物中的用途。
[0113] 本發明化合物可通過本領域已知的方法制備。本發明化合物可使用下列方法制 備，所述方法包括在有機溶劑中同時提供2，4_二氯-6-取代的嘧啶和R-取代的苯胺(其中R 可選自如上的R1)，然后將生成的化合物與Z(例如哌嗪或4-氨基苯胺)接觸。
[0114] 隨后，加入任選取代的磺酰苯。在另一方面，提供了治療需要的患者中HBV感染(如 急性或慢性HBV感染）的方法。該方法包括將藥物組合物給藥于患者，所述藥物組合物包括 治療有效量的本發明化合物。
[0115] 對于該方面的用途，預期合適的劑量根據所用的具體化合物、給藥方式、需治療的 感染的性質和嚴重程度以及需治療的具體感染而變化，且在治療醫生的判斷內。通常，所標 示的給藥劑量可在約〇. 1至約15mg/kg體重范圍內。在一些情況下，化合物的給藥劑量可少 于10mg/kg體重。在其它情況下，給藥劑量可少于5mg/kg體重。然而在其它情況下，給藥劑量 可在約0.1至約lmg/kg體重范圍內。該劑量可方便地一天給藥一次，或者以分劑量例如最多 一天四次給藥或以緩釋形式給藥。
[0116] 化合物或組合物可通過任何常規途徑，特別是腸內、局部、經口、經鼻例如片劑或 膠囊的形式，通過栓劑或腸胃外例如可注射溶液或懸浮液的形式，靜脈注射、肌肉內、皮下 或腹膜內注射給藥。合適的制劑和藥物組合物包括使用一種或多種生理學上可接受的載體 或賦形劑，通過任何常規方法配制的那些，所述載體或賦形劑是已知的市售可得的當前臨 床中使用的那些。因此，可將這些化合物配制以用于經口、含服、局部、腸胃外、直腸或經皮 給藥或適合于通過吸入或吹入(經口或經鼻）的形式給藥。
[0117] 對于口服給藥，藥物組合物可為例如片劑或膠囊的形式，其可與藥學上可接受的 賦形劑通過常規的方法制備，所述賦形劑例如為粘合劑(如預膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯 烷酮或羥丙基甲基纖維素）;填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑(例如硬脂 酸鎂、滑石或二氧化硅）；崩解劑(例如土豆淀粉或羧甲淀粉鈉）；或濕潤劑(例如十二烷基硫 酸鈉）。片劑可通過本領域已知的方法進行包衣。用于口服給藥的液體制劑可為例如溶液、 糖漿劑或混懸液的形式，或者它們可在使用前將干產品與水或其它合適的載體進行配制。 該液體制劑可與藥學可接受的添加劑一起通過常規方法制備，所述添加劑為例如助懸劑 (如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂）；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性載體 (如杏仁油、油酯、乙醇油或分餾的植物油）；和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲 酸丙酯或山梨酸）。若合適，制劑還可包含緩沖鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。
[0118] 用于口服給藥的制劑還可適合配制成在長時間內使一種或多種活性化合物控制 釋放或持續釋放。對于含服給藥，該組合物可為本領域一般技術人員已知的常規方法配制 的片劑或錠劑的形式。
[0119] 也可將化合物配制通過注射例如推注或連續輸注來腸胃外給藥。用于注射的制劑 可例如在安瓿或多劑量容器中與加入的防腐劑一起以單位劑型存在。該組合物可為懸浮 液、溶液、或在油性或水性介質中的乳劑形式，并且可含有添加劑如助懸劑、穩定劑和/或分 散劑。或者，該化合物可為粉末形式用于在使用前與合適的載體例如滅菌注射用水一起配 制。該化合物還可配制成栓劑或保留灌腸(例如含有常規的栓劑基質如可可脂或其他甘油 酯）用于直腸給藥。
[0120] 在一些情況下，本發明化合物可作為組合治療的一部分與一種或多種抗病毒藥物 一起聯合給藥。抗病毒藥物的實例包括核苷類似物、干擾素 α和其它組裝效應物，例如雜芳 基二氫嘧啶(ΗΑΡ)如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲 酯。其可包括將第一量的所公開化合物結合第二量的抗病毒藥物給藥于患者，其中所述第 一量和第二量同時包括藥物有效量。第一量、第二量或兩者可多于或少于作為單一治療劑 給藥的每個化合物的有效量，或與其相同。可將治療有效量的本發明化合物和抗病毒藥物 共同給藥于患者，即以任何給定的順序，通過相同或不同的給藥途徑同時或分開給藥于患 者。在一些情況下，首先給藥本發明化合物或組合物例如一天或多天，一周或多周后再給藥 抗病毒藥物可能是有利的。而且，另外的藥物可與上述組合治療聯合使用。 實施例
[0121] 實施例1-一般中間體6和13的合成
[0122 ] 6-甲基-2-(哌嗪-1 -基)-N-(對甲苯基)啼啶-4-胺(6)_-般中間體的合成：
[0123]
[0124] 2-氯-6-甲基-N-(對甲苯基)嘧啶-4-胺(3)的合成：
[0125]
3
[0126] 在氬氣下，在室溫向攪拌下的2，4-二氯-6-甲基嘧啶1 (600mg，3.68mmol)的CH3CN (5mL)溶液中加入對甲苯胺2 (473mg，4.4 lmmo 1)和三乙胺（0.77mL，5.52mmo 1);將混合物溫 熱至80°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗產 物。將粗產物通過使用10 %乙酸乙酯（E10 A c)/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物3 (300mg，35 % )，為灰白色固體。TLC: 20 % EtOAc/己烷（Rf: 0 · 4);七-匪以DMS〇-d6，400MHz): δ 9.76(s,lH),7.42(d ,J = 8.0Hz,2H),7.16(d ,J = 8.4Hz,2H),6.52(s,lH),2.27(s,3H),2.25 (s，3H)〇
[0127] 4-(4-甲基-6-(對甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5)的合成：
[0128] Ο
[0?29] 在氬氣下，在室溫向攪拌下的化合物3(200mg，0.85mmol)的正丁醇(3mL)溶液中加 入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4(238mg，l·28mmol)和N，N-二異丙基乙胺（DIPEA;0·30mL， 1.70111111〇1);將混合物加熱至100°(：，并攪拌1611。將該反應通過11(：監測;反應完成后，將揮發 物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用20%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合 物5(220mg，67%)，為灰白色固體。TLC:20%Et0Ac/己烷（Rf :0.5) ^H-NMlKDMSO-cU， 400MHz) ：59.00(s,1H) ,7.45(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.10(d,J = 8.0Hz,2H),5.89(s,lH) ,3.66 (t ,J = 5.6Hz,4H),3.31(t ,J = 5.6Hz,4H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),1.42(s,9H)〇
[0130] 6-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基)嘧啶-4-胺(6)的合成：
[0131]
[0132] 在惰性氣氛下，在0°C，向攪拌下的化合物5(220mg，0.57mmo 1)的CH2C12(3mL)溶液 中加入三氟乙酸（0.2511^，2.86111111〇1);將混合物溫熱至15°(：，并攪拌3〇1^11。將該反應通過 TLC監測；反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物用飽和的NaHC03溶液（30mL)中和，并用 Et0AC(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物6 (130mg，80 % )，為灰白色固體。TLC: 5 %MeOH/OfeCl2 (Rf: 0 · 2); 匪R(DMS〇-d6，400MHz): δ 8.98(s,lH) ,7.45(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.09(d,J = 8.4Hz,2H) ,5.87(s,lH) ,3.67(t,J = 5.2Hz,4H),2.81(t ,J = 4.8Hz,4H),2.24(s,3H),2.12(s,3H)〇
[0133] N-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(哌嗪-i-基)嘧啶-4-胺（13)--般中間體的合成：
[0134]
[0135] 2,4_二氯-6-異丙基嘧啶(9)的合成：
[0136]
[0137] 在-20°C在氬氣下，向攪拌下的2,4,6-三氯啼啶7(1(^，54.491111]1〇1)的無水四氫咲 喃（THF; 200mL)溶液中加入異丙基氯化鎂8( 2M的THF溶液，54.5mL，109. Ommol)和碘化亞銅 (520mg，2.72mmo 1);將混合物在0°C攪拌2h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混 合物用飽和的氯化銨水溶液（150mL)終止，并用EtOAc (2x 150mL)萃取。將合并的有機萃取物 經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用2%Et0Ac/己烷的硅膠柱 色譜純化，得到化合物9 (6g，58 % )，為無色液體。TLC: 7 % EtOAc/己烷（Rf: 0.8); 匪R (CDC13,400MHz):S7.16(s，1H)，3 ·04-2·97(ι?，1H)，1.31((1, J = 6.8Hz，6H)。
[0138] 2-氯-N_(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-4-胺（11)的合成：
[0139]
[0140] 在室溫，在氬氣下，向攪拌下的化合物9(4.5g，23.56mmol)的乙醇(50mL)溶液中加 入 4-氟苯胺 10(2.61g，23.56mmol)和三乙胺（5.1mL，35.34mmol);加熱至 70°C，并攪拌 24h〇將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用 4%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物11 (3.5g，56 % )，為灰白色固體。TLC: 10 % EtOAc/己烷（Rf:0.匪R(CDC13,400MHz): δ7· 30-7.28(m，2H)，7.11(t，J = 8.0Hz，2H)， 6.96(br s,lH),6.30(s,lH),2.84-2.77(m,lH),1.21(d,J=6.8Hz,6H)〇
[0141] 4-(4-( (4-氟苯基）氨基）-6-異丙基嘧啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（12)的合 成：
[0142] 12
[0143] 在室溫，在氬氣下，在密封管中向攪拌下的化合物11 (3.5g，13.2lmmo 1)的正丁醇 (60mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4(3.66g, 19.81mmol)和N，N-二異丙基乙胺 (3.6511^，19.81111111〇1);將該混合物加熱至120°(：，并攪拌3611。將該反應通過11(：監測 ;反應完 成后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用10%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純 化，得到化合物 12(4g，73%)，為白色固體。TLC:10%Et0Ac/己烷（RnO.SpH-NMI^CDCh， 400MHz)：57.30-7.28(m,2H),7.03(t,J=8.4Hz,2H),6.32(br s,1H),5.79(s,1H),3.77(t, J = 5.2Hz,4H),3.49-3.46(m,4H),2.72-2.61(m,lH),1.48(s,9H),1.18(d ,J = 6.8Hz,6H)〇
[0144] N-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(哌嗪-i-基)嘧啶-4-胺（13)的合成：
[0145]
[0146] ttu ，1·土風3 Νη」?見·汗 rtiW日、物 12(500mg,l .2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加 入4N HC1的1，4-二噁烷溶液(4mL);將混合物溫熱至室溫，并攪拌2h。將該反應通過TLC監 測；反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物用10%NaHC03溶液（20mL)中和，并用EtOAc (2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物13 (340mg,90%)，為灰白色固體。TLC:10%CH3OH/CH2CI2(Rf:0·2);h-NMR(DMS〇-d6，400MHz):δ 9.09(s,lH) ,7.62-7.58(m,2H) ,7. ll(t ,J = 8.8Hz,2H) ,5.86(s,lH) ,3.60(t,J = 4.8Hz, 4H),2.71(t ,J = 4.8Hz,4H),2.67-2.58(m,lH),1.18(d ,J = 6.8Hz,6H)〇
[0147] 實施例2-目標化合物1-22的合成
[0148] 通過使用市售的磺酰氯或通過使用典型的步驟A制備的磺酰氯將中間體6和13轉 化成終產物，結果收集在下表1中。
[0149] 典型的步驟A:在氬氣下，在0°C向攪拌下的化合物6(40mg，0.14mmol)的CH2CI2 (5mL)溶液中加入吡啶(0.06mL，0.70mmo 1)和磺酰氯(29.5mg，0.15mmo 1);溫熱至室溫，并攪 拌4h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，用水（15mL)、 IN HC1 (10mL)、10 %NaHC03溶液（15mL)、鹽水（15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮， 得到粗產物。將沉淀的物質直接通過真空干燥或研磨或通過柱色譜純化，得到所需的目標 化合物。
[0150] 表1
[0159]
[0160] 實施例3-目標化合物23和24的合成
[0161]
[0162] 6-甲基-2-(4-( (4-硝基苯基)磺酰基哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基)嘧啶-4-胺(64)的 合成:在氬氣下，在〇°C向攪拌下的化合物6(100mg，0.35mmo 1)的CH2CI2 (5mL)溶液中加入P比 啶(0.15mL, 1.76mmol)和4-硝基苯磺酰氯63(78mg，0.35mmol);溫熱至室溫，并攪拌4h。將該 反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2C12(30mL)稀釋，用IN HC1 (15mL)、10 % NaHC03溶液(20mL)、水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物 用乙醚(2x5mL)和正戊烷(2x5mL)洗滌，并真空干燥，得到化合物64 (11 Omg，67 % )，為白色固 體。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf :0.8);咕-匪R(DMS〇-d6，400MHz) :S9.00(s，lH)，8.41((1, J = 8.8Hz,2H),8.01(d ,J = 8.8Hz,2H),7.38(d ,J = 8.4Hz,2H),7.08(d ,J = 8.4Hz,2H),5.86(s, lH),3.79(t ,J = 5.2Hz,4H),3.02(t ,J = 4.8Hz,4H),2.24(s,3H),2.08(s,3H)〇
[0163] 6-甲基-2-(4-( (4-硝基苯基)磺酰基哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基)嘧啶-4-胺(65)的 合成：在氬氣下，在室溫向攪拌下的化合物64( lOOmg, 0.21mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入 10%Pd/C(30mg);將混合物在氫氣氛(氣球壓力）下攪拌4h。將該反應通過TLC監測；反應完 成后，將反應混合物通過娃藻土 (cel ite)過濾，用CH2Cl2( 2x20mL)洗滌，并將濾液真空濃縮， 得到粗化合物65(73mg，78% )，為灰白色固體。11(：:5%]^0!1/〇12(：12他:0.5); 1!1-匪1?(0150- d6,400MHz) :58.99( s,lH) ,7.40( t,J = 8.4Hz, 2H) ,7.35(d,J = 8.8Hz,2H) ,7.08(d,J = 8.0Hz,2H) ,6.62(d ,J = 8.4Hz,2H),6.05(br s , 2H), 5.86(s, 1H), 3.75( t ,J = 5.2Hz ,4H), 2.82(t ,J = 5.2Hz,4H),2.24(s,3H),2.09(s,3H)〇
[0164] 2-(4-( (4-(二甲基氨基)苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-6-甲基-N-(對甲苯基）嘧啶- 4_胺（目標化合物23)和6-甲基-2-(4-((4-(甲基氨基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(對甲 苯基）嘧啶-4-胺（目標化合物24)的合成：在氬氣下，在0°C向攪拌下的化合物65(140mg， 0.31111111〇1)的叱^二甲基甲酰胺（01^;511^)溶液中加入碳酸鉀（11011^，0.79111111〇1)、碘甲烷 (0.05mL，0.79mmol);溫熱至50°C，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應 混合物用冰冷的水（10mL)稀釋，并過濾沉淀的固體，用乙醚(2x5mL)洗滌，得到粗產物，將其 通過制備型HPLC純化，得到目標化合物23(30mg，20 % )和24( 25mg，17 % )，為灰白色固體。
[0165] 目標化合物23的分析數據：TLC: 5 %MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0 · 6); ^-NMR(DMS〇-d6， 400MHz)：59.00(s,lH),7.48(d ,J = 9.2Hz,2H) ,7.39(d ,J = 8.4Hz,2H) ,7.08(d ,J = 8.0Hz , 2H) ,6.77(d,J = 8.8Hz,2H) ,5.85(s,lH),3.76(t,J = 5.2Hz,4H),2.98(s,6H) ,2.82(t,J = 4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H);LC-MS:99.37% ;467.0(M++1); 18,（50X3.0mm，3.5ym) ;RT 3.06min.0.05%TFA(Aq) :ACN;0.8mL/min) ;UPLC(純度）： 99.15%;(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 2.14min.ACN:0.025%TFA(Aq); 0.5mL/min)(IP13090223)〇
[0166] 目標化合物24的分析數據：TLC: 5 %MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0 · 5); ^-NMI^DMSO-cU， 400MHz)：58.99(s,1H) ,7.40(d,J = 8.8Hz,4H),7.08(d,J = 8.0Hz,2H),6.65-6.63(m,lH), 6.61(d,J = 8.8Hz,2H) ,5.86(s,lH) ,3.76(t,J = 4.8Hz,4H) ,2.82(t,J = 4.8Hz,4H) ,2.70 (d，J = 5.2Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H) ;LC-MS:93.74% ;453.0(M++1);(柱；X-select CSH C-18，（50 X 3 · 0mm，3 · 5μπι); RT 2 · 92min · 0 · 05 %TFA(Aq): ACN; 0 · 8mL/min); UPLC(純 度）：92.23% ;(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 2.04min.ACN:0.025%TFA (Aq)；0.5mL/min)(IP13090222)〇
[0167] 實施例4-目標化合物25和26的合成：
[0168]
[0169] 4-( (4-硝基苯基)磺酰基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（66)的合成：在氬氣下，在0°C向 攪拌下的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4(500mg，2.68mmol)的CH2Cl2( 10mL)溶液中加入吡啶 (1. lmL, 13.4mmol)、4_硝基苯磺酰氯63(594mg, 2.68mmol);溫熱至室溫，并攪拌4h。將該反 應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用Et0Ac(30mL)稀釋，用水（20mL)、IN HC1 (15mL)、10 % NaHC03溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗 產物。將粗產物用乙醚（2xl0mL)和正戊烷（2xl0mL)洗滌，并真空干燥，得到化合物66 (760mg，76%)，為白色固體。TLC:30%Et0Ac/己烷（RwO.ShiH-NMiKCDChJOOMHzhSS.Sg (d,J = 9.0Hz,2H) ,7.94(d,J = 9.0Hz,2H),3.53(t,J = 5.0Hz,4H),3.04(t,J = 5.0Hz,4H), 1.40(s，9H)〇
[0170] 4-( (4-氨基苯基)磺酰基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（67)的合成：在氬氣下，在室溫， 向攪拌下的化合物66(750mg，2.02mmol)的MeOH(lOmL)溶液中加入10%Pd/C(200mg)，并在 氫氣氛(氣球壓力）下攪拌6h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將反應混合物通過硅藻 土（celite)過濾，用CH2Cl2(2x30mL)洗滌，并將濾液真空濃縮，得到粗產物。將粗產物用 CH2Cl2(2xl0mL)洗滌，得到化合物 67(610mg，89%)，為白色固體。TLC:30%Et0Ac/己烷(Rf:0匪R(CDCl3,400MHz):S7.54(d，J = 8.4Hz，2H)，6.78((1, J = 8.4Hz，2H)，3.49(t，J = 5.6Hz,4H),2.93(t ,J = 5.2Hz,4H),1.41(s,9H)〇
[0171] 4-( (4-(2，2,2_三氟乙酰基氨基）苯基）磺酰基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（68)的合 成:在氬氣下，在〇 °C向攪拌下的化合物67 (100mg，0.29mmol)的CH2CI2 (3mL)溶液中加入吡啶 (0.04mL，0.58mmo 1)和三氟乙酸酐（0.04mL，0.29mmo 1);并攪拌30min。將該反應通過TLC監 測;反應完成后，將反應混合物用水(20mL)稀釋，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。將合并的有機萃 取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用30%Et0Ac/己烷的硅 膠柱色譜純化，得到化合物68 (105mg，82 % )，為白色固體。TLC: 40 % EtOAc/己烷(Rf: 0.8); $-匪1?(0150-(16,4001〇^):311.64(8，1!1)，7.95((1，了 = 8.0!^，2!1)，7.78((1, J = 9.2Hz，2H)， 3.38(t，J = 5.2Hz，4H)，2.85(t，J = 5.2Hz，4H)，1.33(s，9H)。
[0172] 2,2,2_三氟-N-(4_(哌嗪-1-基磺酰基)苯基）乙酰胺鹽酸鹽(69)的合成:在氬氣下 在0°C，向攪拌下的化合物68(lOOmg，0.22mmo 1)的CH2C12(3mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二 噁烷溶液(2mL)，攪拌3h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗產 物。將粗產物用乙醚（2x5mL)研磨，并真空干燥，得到化合物69 (45mg，HC1鹽），為灰白色固 體。TLC: 5 % MeOH/OfeCl 2 (Rf: 0 · 2); h-NMR (DMS〇-d6，500MHz )J11.78(br s，lH)，9.05(br s， lH)，8.50(d，J = 6.8Hz，2H)，7.85(d，J = 7.2Hz，2H)，3.17-3.16(m，4H)，3.13-3.12(m，4H)。
[0173] 2,2,2-三氟-N-(4-((4-(4-甲基-6-(對甲苯基氨基）嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰 基)苯基）乙酰胺(25)和2，2,2-三氟-N-(4-( (4-(4-甲基-6-(對甲苯基氨基）嘧啶-2-基）哌 嗪-1 -基)磺酰基)苯基）乙酰胺(26)的合成:在氬氣下，在室溫向攪拌下的化合物69 (70mg， 0 · 2 9mmo 1)的正丁醇（3mL)溶液中加入化合物3 (1 OOmg，0 · 2 9mmo 1)、二異丙基乙胺（0.13mL， 0.74mmol);溫熱至100°C，并攪拌12h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將揮發物真空除 去，得到粗產物。將粗產物通過使用30%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到25(20mg， 12%)和26(30mg，20%)，為灰白色固體。25的分析數據：TLC:40%Et0Ac/己烷(Rf :0.6);1H- 匪R(DMS0-d6,400MHz) :Sll.60(s，lH)，9.00(s，lH)，7.93((1, J = 9.2Hz，2H)，7.79((1, J = 8.8Hz,2H),7.39(d ,J = 8.4Hz,2H),7.08(d ,J = 8.4Hz,2H),5.86(s,lH),3.77(t ,J = 5.2Hz, 4H)，2.92(t，J = 4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.08(s，3H) ;LC-MS:98.84% ;534.9(M++1);(柱： X-select CSH C-18,(50X3.0mm,3.5ym)；RT 3.13min.0.05%TFA(Aq)：ACN；0.8mL/min)； UPLC(純度）：97.15%;(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 2.13min.ACN:0.025% TFA(Aq)；0.5mL/min)(IP13090981)〇
[0174] 26的分析數據：TLC: 40 % EtOAc/己烷（Rf: 0 · 5); 匪R(DMS〇-d6，400MHz): δ8 · 99 (s,lH),7.40(d ,J = 8.4Hz,2H),7.35(d ,J = 8.8Hz,2H) ,7.08(d ,J = 8.0Hz , 2H) ,6.62(d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.05(br s , 2H), 5.86(s , 1H), 3.75(t ,J = 4.8Hz , 4H), 2.82( t ,J = 4.8Hz ,4H), 2.24(s，3H)，2.09(s，3H) ;LC-MS:98.05% ;438.9(M++1);(柱：X-select CSH C-18，（50X 3.0mm，3.5ym);RT 2.8111^11.0.05%丁卩厶（厶9):厶^0.81111711^11);1^1^：(純度） ：95.75%;(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 1.93min.ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min) (IP13100012)〇
[0175] 實施例5-目標化合物27的合成
[0176]
[0177] 4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（70)的合成：在氬氣下，在室 溫，在密封管中向攪拌下的2,4-二氯-6-甲基啼啶1(28，12.261111]1〇1)的正丁醇（1〇111〇溶液中 加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4(2.74g，14.72mmol)、二異丙基乙胺(4.2mL，24.53mmol);溫熱 至l〇〇°C，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(50mL)稀釋， 并用Et0Ac(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產 物。將粗產物通過使用15%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物70(500mg，13% )，為 灰白色固體。TLC:10%Et0Ac/己烷(1^:0.6)5 4-^^(01^0-(16,50011^):36.66(8,110,3.69 (t，J = 5.0Hz，4H)，3.38(t，J = 5.0Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.41(s，9H)。
[0178] 4-氯-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(71)的合成:在惰性氣氛下，在0°C，向攪拌下的 化合物70(500mg，1 · 59mmo 1)的CH2C12(3mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二噁烷溶液(5mL)，并 攪拌6h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物用飽和的NaHC03溶 液(30mL)中和，并用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空 濃縮，得到化合物71 (270mg，79 % )，為白色固體。TLC: 30 %EtOAc/己烷（Rf: 0 · 2); 匪R (DMSO-de, 400MHz )： 56.58 (s 1H), 3.62(t ,J = 5.2Hz ,4H), 2.70( t ,J = 5.2Hz ,4H), 2.27(s, 3H)〇
[0179] 4-((4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-i-基)磺酰基)苯酚(72)的合成:在氬氣下， 在〇°C，向攪拌下的化合物71(250mg，1.17mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入吡啶（0.47mL， 5.86mmol)、4_羥基苯磺酰氯47(452mg，2.34mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌16h。將該 反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(30mL)稀釋，并用CH2C12 (2x70mL)萃取。 將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用20 % EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物72( 160mg，37 % )，為灰白色固體。TLC: 40 % EtOAc/己烷（Rf:0.8) JH-匪R(DMS0-d6,400MHz) :Sl〇.53(s，lH)，7.55(d，J = 6.8Hz，2H)， 6.93(d ,J = 6.8Hz,2H) ,6.65(s , 1H), 3.79( t ,J = 4.8Hz ,4H), 2.88(t ,J = 4.8Hz , 4H), 2.24 (s，3H)〇
[0180] 2-(4-( (4-(叔丁氧基)苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基嘧啶（73)的合成： 在氬氣下，在〇°C，向攪拌下的化合物7 2 (150mg，0.40mmo 1)的CH2C12 (1 OmL)溶液中加入高氯 酸鎂(36mg，0.16mmol)、Boc_酸酐(0.35mg, 1.62mmol);將混合物溫熱至45°C，并攪拌48h。將 該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水（20mL)稀釋，并用CH2Cl2(2x30mL)萃 取;將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用 20 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物73 (40mg，23 % )，為灰白色固體。TLC: 30 % EtOAc/己烷（Rf :0.6) ^H-NMIUDMSO d6,400MHz) :δ7.63((1, J = 8·8Ηζ，2Η)，7· 17(d，J = 8.8Hz,2H) ,6.65(s,lH),3.80(t,J = 5.2Hz,4H),2.93(t,J = 5.2Hz,4H) ,2.24(s,3H),1.37 (s，9H)〇
[0181] 2-(4-( (4-(叔丁氧基)苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-6-甲基-N-(對甲苯基）嘧啶-4- 胺（目標化合物27)的合成:在惰性氣氛下，在室溫，向攪拌下的化合物73(40mg，0.09mmol) 的1,4-二噁燒(4mL)溶液中加入對甲苯胺2( 13mg，0 · 12mmol)、碳酸銫(46mg，0 · 14mmol)，鼓 入氬氣15min。在密封管中，向其中加入Pd2(dba)3(4· 5mg，0 · 004mmol)、Xantphos(3 · 8mg， 0.006mmol);加熱至120°C，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空 除去，得到粗產物。將粗產物通過使用25 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到27 (15mg， 32% )，為灰白色固體。TLC: 30 %EtOAc/己烷（Rf: 0 · 5); iH-NMI^DMSO-ds，400MHz): δ9 · 00(s， 1Η) ,7.64(d,J = 8.8Hz,2H) ,7.40(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.17(d,J = 8.8Hz,2H) ,7.08(d,J = 8.4Hz,2H) ,5.86(s,lH),3.77(t,J = 5.2Hz,4H),2.90(t,J = 5.2Hz,4H) ,2.24(s,3H),2.09 (s，3H)，1.36(s，9H);LC-MS:96.84%;496.4(M++l);(柱；X-select CSH C-18，（50X3.0mm, 3.5ym);RT 3.89min.0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度）：96.72% ;(柱:Acquity UPLC BEH C-18(2.1x50mm,1.7y)；RT 2.37min.ACN：0.025%TFA(Aq)；0.5mL/min) (IP13110106)。
[0182] 實施例6-目標化合物28的合成
[0183]
[0184] 4-( (4-(4-甲基-6-(對甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚(28)的合 成：在0 °C，向攪拌下的目標化合物4(50mg, 0.1 lmmol)的CH3CN( 5mL)溶液中加入氫氧化鉀 (352mg, 6 · 26mmo 1)的H2O(5mL)溶液、（溴二氟甲基）膦酸二乙酯83 (0 · lmL, 0 · 56mmo 1);溫熱 至l〇°C，并攪拌2h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(20mL)稀釋，并 用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物用水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空 濃縮，得到粗產物。將粗產物使用20 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到28 (20mg，36 % )， 為灰白色固體。TLC: 40 %Et0Ac/己烷（Rf: 0 · 8); 匪R(DMS〇-d6，400MHz): δ9 · 00 (s，1H)， 7.81(d ,J = 8.8Hz,2H),7.56-7.20(m,5H),7.08(d ,J = 8.4Hz,2H),5.86(s,lH),3.78(t ,J = 4.8Hz,4H),2.93(t,J = 4.8Hz,4H),2.24(s,3H),2.08(s,3H)；LC-MS：97.11 %；490.4(M++ 1);(柱：X-select CSH C-18，（50X3.0mm，3.5ym);RT 3.67min.0.05%TFA(Aq):ACN; 0.8mL/min) ;UPLC(純度）：98.09% ;(柱：Acquity BEH C-18(50x2. lmm, 1 ·7μ) ;RT 2.18min.ACN：0.025 %TFA(Aq)；0.5mL/min)(IP13090051)〇
[0185] 實施例7-目標化合物29的合成
[0186]
[0187] 2，4-二氯-6-乙基嘧啶(84)的合成：在氬氣下，在-78°C，向攪拌下的2，4-二氯-6- 甲基嘧啶1 (600mg，3.68mmol)的THF(lOmL)溶液中加入二異丙基氨基化鋰(LDA; 2M的THF溶 液，2.2mL，4.40mmo 1)，并攪拌30min。在-78 °C，向其中加入碘甲烷(0.27mL，4.40mmo 1)，并將 該反應攪拌3h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用飽和的氯化銨溶液 (20mL)終止，并用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃 縮，得到粗產物。將粗產物通過使用5%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物84 (120mg，19%)，為低熔點淡黃色固體。TLC:10%Et0Ac/己烷（Rf :0.8) jH-NMI^CDCh， 400MHz)：57.17(s,lH),2.80(q,2H),1.32(t ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0188] 2-氯-6-乙基-N-(對甲苯基)嘧啶-4-胺(85)的合成:在氬氣下，在室溫向攪拌下的 化合物84 (1 OOmg，0 · 56mmo 1)的1，4-二噁烷（5mL)溶液中加入對甲苯胺2 (47 · 4mg， 0 · 43mmol)，將該混合物在氬氣下除氣lOmin。在室溫，向其中加入Pd2(dba)3(20 · 6mg， 0·02mmol)、Xantphos( 19· 5mg，0·03mmol)和碳酸銫（202mg，0 ·62mmol);將該反應加熱至 110 °C，并攪拌2h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水（20mL)稀釋，并用 Et0AC(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將 粗產物通過使用10%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物85(30mg，21 % )，為粘狀的 固體。TLC:15%EtOAc/己烷(Rf :0.3) = ,7.15 (d,J = 8.4Hz,2H) ,6.82(br s,lH) ,6.38( s,lH) ,2.58(q,2H), 2.37( s,3H) ,1.21( t,J = 7.6Hz，3H)〇
[0189] 4-(4-乙基-6-(對甲苯基氨基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（86)的合成:在 氬氣下，在室溫，在密封管中向攪拌下的化合物85 (30mg，0.12mmo 1)的正丁醇（2mL)溶液中 加入哌嗪-I-甲酸叔丁基酯4(33.7mg，0.18mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol); 將該混合物加熱至80°C，并攪拌5h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除 去，得到粗產物。將粗產物通過使用15 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物86 (65mg，68%)，為低熔點的無色固體。TLC:20%Et0Ac/己烷（Rf:0.6) JH-NMIUDMSO-cU， 400MHz) ：59.02(s,1H) ,7.46(d,J = 8.4Hz,2H) ,7.10(d,J = 8.4Hz,2H),5.90(s,lH) ,3.67 (t ,J = 4.8Hz,4H),3.37(t ,J = 5.2Hz,4H),2.40(q,2H),2.27(s,3H),1.46(s,9H),1.14(t ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0190] 6-乙基-2-(哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺(87)的合成:在氬氣下，在0°C， 向攪拌下的化合物86 (65mg，0.16mmo 1)的CH2C12 (2mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二噁烷溶液 (0.25mL，0.82mmol);溫熱至室溫，并攪拌2h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將反應混 合物用水（15mL)稀釋，并用CH2C12 (2x20mL)萃取。將該水層用5 % NaHC03水溶液（10mL)堿化， 并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗制 化合物87 (35mg，72 % )，為灰白色固體。TLC: 10 %CH3OH/CH2CI2(Rf: 0 · 3);咕-匪以DMS〇-d6， 500MHz)：58.98(s,lH),7.47(d,J = 8.0Hz,2H),7.09(dJ = 8.5Hz,2H),5.86(s,lH),3.63- 3.62(m,4H),2.74-2.73(m,4H),2.41-2.37(m,3H),2.24(s,3H),1.13(t,J=8.0Hz,3H)〇
[0191] 6-乙基-2-(4-( (4-甲氧基苯基）磺酰基）哌嗪-1-基）-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺 (29)的合成:在氬氣下，在0 °C向攪拌下的化合物87 (35mg，0.1 lmmo 1)的CH2C12 (2mL)溶液中 加入吡啶（0. 〇47mL，0.58mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯40(26.7mg，0.12mmol);將混合物溫熱 至室溫，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(20mL)稀 釋，并用2N HCl(2xl0mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物，將其 用20 % EtOAc/己烷沉淀，得到29 (25mg，45 % )，為灰白色固體。TLC: 5 % CH3OH/CH2CI2 (Rf: 0.7) ；1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)：59.02(s,lH),7.67(d,J = 8.8Hz,2H),7.40(d,J = 8.4Hz, 2H) ,7.13(d ,J = 8.8Hz,2H) ,7.08(d ,J = 8.4Hz , 2H), 5.87(s, 1H), 3.82(s , 3H), 3.78(t ,J = 4.8Hz,4H) ,2.88(t,J = 4.8Hz,4H),2.36(q,2H) ,2.24(s,3H) ,1.09(t,J = 7.6Hz,3H)；LC- MS:95.60%;468.6(M+ + 1);(柱：X-select CSH C-18(50X3.0mm，3.5ym);RT 3 · 70min · 0 · 05 %TFA(Aq): ACN; 0 · 8mL/min); UPLC(純度）：98 · 98 % ;(柱：Acquity BEH C-18 (50x2·1mm，1·7μ);RT 2·13min·ACN:0·025%TFA(Aq);0·5mL/min)(IP13070762)〇
[0192] 實施例8-目標化合物30的合成
[0193]
[0194] 2,4-二氯-6-異丙基嘧啶(9)的合成:在氬氣下，在-70°C向攪拌下的2,4_二氯-6- 乙基嘧啶 84(95〇11^，5.36111111〇1)的1'冊（5〇11^)溶液中加入1^4(21的1'冊溶液，5.3711^， 10 · 73mmo 1)，并攪拌30min。在-70 °C向其中加入碘甲烷(0 · 66mL，10 · 73mmo 1)，并攪拌2h。將 該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用飽和的氯化銨水溶液(20mL)終止，并用 Et0AC(2x50mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將 粗產物通過使用2%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物9(500mg，50% )，為白色固 體。TLC: 10%EtOAc/己烷（Rf :0.5) JH-匪R(CDC13,400MHz) :δ7· 16(s，lH)，3 ·04-2·97(ι?， lH),1.31(d ,J = 6.8Hz,6H)〇
[0195] 注釋:化合物9也可按照如上所述由三氯嘧啶和異丙基氯化鎂制備。
[0196] 2-氯-6-異丙基-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺(88)的合成：在氬氣下，在室溫，在密封 管中向攪拌下的化合物9(500mg，2.6lmmol)的乙腈（8mL)溶液中加入對甲苯胺2(285mg， 2.61111111〇1)和三乙胺(0.731^，5.23111111〇1);將該混合物加熱至60°(：，并攪拌2411。將該反應通 過TLC監測；反應完成后，真空除去揮發物，將殘余物用水（30mL)稀釋，并然后用EtOAc (2x40mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產 物通過使用7 % EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物88 (130mg ,19%)，為白色固體。 TLC:20%Et0Ac/己烷= 2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),6.53(s,lH),2.78-2.76(m,lH),2.27(s,3H),1.16(d,J= 7.0Hz，6H)〇
[0197] 4-(4-異丙基-6-(對甲苯基氨基）嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（89)的合成： 在氬氣下，在室溫，在密封管中向攪拌下的化合物88 (160mg，0.6 lmmo 1)的正丁醇(5mL)溶液 中加入哌嗪-1 -甲酸叔丁基酯4 ( 342mg，1.83mmo 1)和N，N-二異丙基乙胺（0.2 lmL， 1.22mmol);將該混合物加熱至100°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；該反應完成后，真 空除去揮發物，將殘余物用水(20mL)稀釋，并用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物 經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用30%Et0Ac/己烷的硅膠柱 色譜純化，得到化合物89 (155mg，61 % )，為白色固體。TLC: 15 % EtOAc/己烷(Rf: 0.3); h-NMR (DMS0-d6,500MHz)：59.05(s,lH),7.47(d,J = 8.5Hz,2H),7.10(d,J = 8.0Hz,2H) ,5.91(s, 1H),3.68-3.66(m,4H),3.43-3.37(m,4H),2.63-2.60(m,lH),2.24(s,3H),1.42(s,9H), 1.14(d ,J = 7.5Hz,6H)〇
[0198] 6-異丙基-2-(哌嗪-1-基）-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺（90)的合成：在氬氣下，在0 °C，向攪拌下的化合物89 (155mg，0 · 37mmo 1)的CH2C12 (5mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二噁烷 溶液(0.47mL，1.87mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌4h。將該反應通過TLC監測；該反應 完成后，將反應混合物用水（15mL)稀釋，將pH用飽和的NaHC03水溶液(20mL)調節至~8，并 用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗化合 物90 (100mg，85 % )，為白色固體。TLC: 50 % EtOAc/己烷(Rf: 0 · 2); h-NMR(DMS〇-d6，500MHz): 58.99(s,1H) ,7.48(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.08(d,J = 8.0Hz,2H),5.86(s,lH) ,3.61-3.59(m, 4H),2.71-2.70(m,4H),2.64-2.58(m,lH),2.23(s,3H),1.13(d,J=7.5Hz,6H)〇
[0199] 6-異丙基-2-(4-( (4-甲氧基苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺 (30)的合成:在氬氣下，在0 °C，向攪拌下的化合物90 (100mg，0.32mmo 1)的CH2C12(5mL)溶液 中加入4-甲氧基苯磺酰氯40(73mg，0.35mmol)和吡啶(0.13mL, 1.6mmol);將混合物溫熱至 室溫，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋， 用IN HCl(lOmL)和飽和的NaHC03水溶液（10mL)洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾并 真空濃縮，得到粗產物，將其用2%CH2C12/正戊烷研磨，得到30(50mg，32%)，為白色固體。 TLC ： 5 % CH3OH/CH2CI2 (Rf ： 0.8) ； ^-NMRC DMSO-de, 400MHz )：59.03(s,lH),7.68(d,J = 8.8Hz, 2H) ,7.41(d,J = 8.0Hz,2H),7.13(d,J = 8.8Hz,2H) ,7.08(d,J = 8.4Hz,2H) ,5.87(s,lH), 3.82(s,3H), 3.78( t,J = 4.4Hz,4H) ,2.89( t,J = 4.8Hz,4H) ,2.56-2.52(m,lH) ,2.24(s, 3H)，1.10(d，J = 6.8Hz，6H);LC-MS:97.21% ;482.4(M++1);(柱：X-select CSH C-18(50X 3.0mm，3.5ym);RT 3.70min.0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度）：98.80% ;(柱： Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 2.19min.ACN:0.025%TFA(Aq);0.5mL/min) (IP13080332)。
[0200] 實施例9-目標化合物31的合成
[0201]
[0202] 4-(叔丁基)-2,6-二氯嘧啶(92)的合成:在氬氣下，在-10°C，向攪拌下的2,4,6_三 氯嘧啶7 (1.5g，8.19mmo 1)的THF(50mL)溶液中加入叔丁基氯化鎂91 (2M的乙醚溶液， 6.12mL，12.29mmo 1)和碘化亞銅（78mg，0.4lmmo 1);將混合物在0 °C攪拌lh。將該反應通過 T L C監測；反應完成后，將反應混合物用飽和的氯化銨水溶液（5 0 m L)終止，并用E10 A c (2x60mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產 物通過使用2 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物92(900mg，56% )，為無色的半固 體。TLC:10%Et0Ac/己烷(Rf :0.5) jH-NMI^CDCh，500MHz) :S7.40(s，lH)，1.32(s，9H)。
[0203] 6-(叔丁基)-2-氯-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺(93)的合成:在氬氣下，在室溫，在密 封管中向攪拌下的化合物92 (500mg，2.43mmo 1)的乙腈(8mL)溶液中加入對甲苯胺2 (265mg， 2.43mmol)和三乙胺(0.68mL，4.87mmol);將該混合物加熱至60°C，并攪拌24h。將該反應通 過TLC監測；反應完成后，真空除去揮發物，將殘余物用水(20mL)稀釋，并用Et0Ac(2x40mL) 萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使 用7%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物93(70mg，10% )，為白色固體。TLC: 20% EtOAc/己烷（Rf :0.2);4-^^(01^0-(16,40010^):39.80(8,110,7.44((1, J = 8.0Hz，2H)，7· 16 (d，J = 8.0Hz，2H)，6.64(s，lH)，2.27(s，3H)，1.22(s，9H)。
[0204] 4-(4-(叔丁基）-6-(對甲苯基氨基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（94)的合 成:在氬氣下，在室溫，在密封管中向攪拌下的化合物93 (70mg，0.25mmol)的正丁醇(5mL)溶 液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4( 142mg，0.76mmol)和N，N-二異丙基乙胺（0.08mL， 0.51mmol);將該混合物加熱至100°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，真空 除去揮發物，將殘余物用水(20mL)稀釋，并用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經 硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用30 %EtOAc/己烷的硅膠柱色 譜純化，得到化合物94 (75mg，69 % )，為白色固體。TLC: 15 %EtOAc/己烷（Rf: 0 · 3); 匪R (DMS0-d6,500MHz)：59.07(s,lH),7.49(d,J = 8.0Hz,2H),7.10(d,J = 8.5Hz,2H) ,6.03(s, lH),3.68-3.66(m,4H),3.40-3.35(m,4H),2.24(s,3H),1.42(s,9H),1.20(s,9H)〇
[0205] 6-(叔丁基)-2-(哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基)啼啶-4-胺(95)的合成:在氬氣下，在0 °C，向攪拌下的化合物94 (75mg，0.18mmo 1)的CH2C12 (5mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二噁烷 溶液(0.28mL，0.88mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌4h。將該反應通過TLC監測；反應完 成后，將反應混合物用水（15mL)稀釋，用飽和的NaHC03水溶液（1 OmL)將pH調節至~8，并用 Et0AC(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗化合物 95 (50mg，87 % )，為白色固體。TLC: 50 %EtOAc/己烷（Rf: 0 · 2); 匪R(DMS〇-d6，400MHz): δ 8.99(s,lH) ,7.48 (d,J = 8.8Hz,2H) ,7.07 (d,J = 8.0Hz, 2Η) ,5.98( s,lH) ,3.61( t,J = 4.8Hz，4H)，2.72(t，J = 4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，1.19(s，9H)。
[0206] 6-(叔丁基)-2-(4-( (4-甲氧基苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基）嘧啶-4- 胺(31)的合成:在氬氣下，在0°C，向攪拌下的化合物95(50mg，0.15mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液 中加入4-甲氧基苯磺酰氯40(3511^，0.17_31)和吡啶(0.061111^，0.76_31);將混合物溫熱至 室溫，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋， 并用IN HC1 (1 OmL)洗滌，隨后用飽和的NaHC03水溶液（1 OmL)洗滌。將有機層經硫酸鈉干燥， 過濾并真空濃縮，得到粗產物，將其用2%CH2C12/正戊烷研磨，得到31(3〇!1^，40%)，為白色 固體。TLC: 5 % CH3OH/CH2CI2 (Rf: 0 · 9);七-匪以 DMS〇-d6，400MHz ):S9.05(br s，lH)，7.68(d，J = 9.2Hz,2H),7.42(d ,J = 8.4Hz,2H),7.13(d ,J = 9.2Hz,2H),7.08(d ,J = 8.4Hz,2H),6.00 (s,lH),3.82(s,3H) ,3.80(t,J = 4.4Hz,4H),2.90(t,J = 4.8Hz,4H),2.24(s,3H) ,1.16(s, 9H) ;LC-MS:97.25% ;496.4(M++1);(柱：X-select CSH C-18(50X3.0mm，3.5ym) ;RT 3 · 95min · 0 · 05 %TFA(Aq): ACN; 0 · 8mL/min); HPLC(純度）：99 · 15 % ;(柱：Ec 1 ipse-XDB-C-18 (150x4 · 6mm，5μπι);RT 13 · 55min · ACN: 5mM NH4〇Ac(Aq); 1 · OmL/min) (IP13080340) 〇
[0207] 實施例10-目標化合物32的合成
[0208]
[0209] 2，4_二氣_6_丙基啼啶(97)的合成:在氣氣下，將攬摔下的6_丙基_2_硫代_2，3_二 氫嘧啶-4(1H)-酮96(1 g，5.8lmmo 1)的三氯氧磷(5mL)溶液加熱至110°C，并攪拌16h。將該反 應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用冰水（20mL)稀釋，用飽和的NaHC03水溶液 (20mL)中和，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃 縮，得到粗產物。將粗產物通過使用2%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物97 (300mg，27% )，為無色液體。TLC: 10%Et0Ac/己烷（Rf :0.8) jH-NMI^CDChdOOMHz) :δ7· 15 (s,lH),2.72(t ,J = 7.6Hz,2H), 1.81-1.72(m,2H),0.99(t ,J = 7.6Hz,3H) 〇
[0210] 2-氯-6-丙基-N-(對甲苯基）啼啶-4-胺(98)的合成：在氬氣下，在室溫，向攪拌下 的化合物97 (300mg，1.57mmo 1)的CH3CN (5mL)溶液中加入對甲苯胺2 (205mg，1.88mmo 1)和三 乙胺(0.45mL，3.14mmo 1);將該混合物加熱至70°C，并攪拌36h。將該反應通過TLC監測;反應 完成后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用4%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜 純化，得到化合物98(120mg，30 % )，為粘的糖漿狀物質。TLC: 10 %EtOAc/己烷浪:。』）；1!!- NMR(DMS0-d6,400MHz) :S9.77(s，lH)，7.41((1, J = 8 ·4Ηζ，2H)，7.16((1, J = 8.4Hz，2H)，6· 51 (s,lH),2.50-2.47(m,2H),2.27(s,3H),1.64-1.59(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)〇
[0211] 4-(4-丙基-6-(對甲苯基氨基）啼啶-2-基）哌嗪-卜甲酸叔丁基酯（99)的合成:在 氬氣下，在室溫，向攪拌下的化合物98(100mg, 0.38mmol)的正丁醇（5mL)溶液中加入哌嗪- 1_甲酸叔丁基酯4(10711^，0.571111]1〇1)和1'1，1'1-二異丙基乙胺(0.141]11^，0.761]11]1〇1);將該混合物 加熱至l〇〇°C，并攪拌20h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗 產物。將粗產物通過使用10%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物99(100mg，64% )， 為白色固體。TLC: 10%Et0Ac/己烷,7.46 (d ,J = 8.4Hz,2H) ,7.10(d ,J = 8.0Hz,2H),5.88(s,lH) ,3.66(t ,J = 5.2Hz ,4H) ,3.37(t ,J = 5.2Hz,4H),2.36(t,J=7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.66-1.56(m,2H),1.42(s,9H),0.90(t,J = 7.6Hz,3H)〇
[0212] 2-(哌嗪-1-基)-6-丙基-N-(對甲苯基)啼啶-4-胺（100)的合成:在氬氣下，在0°C， 向攪拌下的化合物99 (100mg，0.24mmo 1)的CH2C12(2mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二噁烷溶 液(0.30mL，1.20mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌2h。將該反應通過TLC監測；反應完成 后，將反應混合物用水（15mL)稀釋，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。將該水層用10%NaHC0 3水溶 液（10mL)堿化，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空 濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用5%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物100 (50mg，66 % )，為白色固體。TLC: 10 %CH3OH/CH2CI2(Rf: 0 · 3);咕-匪以DMS〇-d6，500MHz): δ 8.94(s,lH) ,7.47(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.09(d,J = 8.5Hz,2H) ,5.84(s,lH) ,3.61-3.59(m, 4H),2.72-2.70(m,4H),2.37-2.33(m,3H),2.24(s,3H),1.63-1,59(m,2H),0.91(t,J= 7.0Hz，3H)〇
[0213] 2-(4-( (4-甲氧基苯基）磺酰基）哌嗪-1-基）-6-丙基-N-(對甲苯基）嘧啶-4-胺 (32)的合成:在氬氣下，在0 °C，向攪拌下的化合物100 (50mg，0.16mmo 1)的CH2CI2(4mL)溶液 中加入吡啶（0.〇67mL，0.80mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯40(36.5mg，0.17mmol);將混合物溫 熱至室溫，并攪拌3h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(15mL)稀 釋，并用IN HC1 (2x 15mL)和10 %NaHC03水溶液(20mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾并 真空濃縮，得到粗產物，將其用5 %EtOAc/己烷沉淀，得到32 (30mg，39 % )，為白色固體。TLC: 5 % CH3OH/CH2CI2(Rf: 0 · 7); iH-NMI^DMSO-cb，400MHz): δ9 · 03 (br s，1H)，7 · 67 (d，J = 8 · 8Hz， 2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.08(m,4H),5.86(s,lH),3.82(s,3H),3.78(t,J= 5.2Hz,4H),2.89-2.87(m,4H),2.32(t,J=7.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.61-1.52(m,2H),0.86 (t，J = 7.6Hz，3H) ;LC-MS:98.96% ;482.6(M++1);(柱：X-select CSH C-18，（50X3.0mm, 3.5ym);RT 3.76min.0.05%TFA(Aq):ACN;0.8mL/min);UPLC(純度）：98.43% ;(柱:Acquity BEH C-18(50x2·1mm，1·7μ);RT 2·24min·ACN:0·025%TFA(Aq);0·5mL/min)(IP13080047)〇
[0214]實施例11-目標化合物33的合成 [0215]
Cl
[0216] 6-(三氟甲基）啼啶-2，4(1H，3H)_二酮（103)的合成:在氬氣下，在室溫，向攪拌下 的4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯101 (3g，16.30mmo 1)的乙醇（30mL)溶液中加入脲102 (978mg，16.30mmol)和新鮮制備的乙醇鈉(750mg Na在30mL EtOH中的溶液）；將該混合物加 熱至90°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，真空除去揮發物，用水(25mL)稀 釋，用IN HCl(lOmL)酸化，并用Et0Ac(2x40mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過 濾并真空濃縮，得到化合物103(650mg，22%)，為白色固體。TLC:5%CH30H/CH 2Cl2(Rf:0.3); 4-匪1?(015〇-(16,5001抱）：312.07(8，1!〇，11.54(8，1!〇,6.07(8，1!〇。
[0217] 2,4_二氯-6-(三氟甲基）啼啶（104)的合成：在氬氣下，在0°C，在密封管中向攪拌 下的化合物103(150mg，0.83mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二氯亞砜(0.75mL);將該混合物 加熱至75°C，并攪拌4h。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將反應混合物用冰水(20mL)稀 釋，用10 %NaHC03水溶液(20mL)中和，并用己烷(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸 鈉干燥，過濾并在35°C真空濃縮，得到化合物104(100mg)，為無色液體。TLC: 10%Et0Ac/己
[0218] 2-氯-N-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)啼啶-4-胺（105)的合成:在氬氣下，在室溫，在 密封管中向攪拌下的化合物104(400mg, 1.86mmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入對甲苯胺2 (202mg，1.86mmo 1)和三乙胺(0.40mL，2.79mmol);將該混合物加熱至70°C，并攪拌24h。將該 反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用7% EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物105(12〇11^，22%)，為黃色固體。幾(：：15% EtOAc/己烷（Rf: 0 · 5); iH-NMI^DMSO-cb，400MHz): δ 10 · 47(br s，1H)，7 · 50-7 · 48(m，2H)，7 · 22 (d ,J = 8.4Hz,2H),7.06(br s, 1H), 2.30(s, 3H) 〇
[0219] 4-(4-(對甲苯基氨基)-6-(三氟甲基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（106)的 合成:在氬氣下，在室溫向攪拌下的化合物105 (120mg, 0.4 lmmo 1)的正丁醇(7mL)溶液中加 入哌嗪甲酸叔丁基酯4(116mg,0.62mmol)和Ν,Ν-二異丙基乙胺(0.15mL,0.83mmol);將 該混合物加熱至l〇〇°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除 去，得到粗產物。將粗產物通過使用10 %Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物106 (140mg，77%)，為白色固體。TLC:5%Et0Ac/甲苯(Rf :0.8) jH-NMI^DMSO-cbdOOMHzhSg.ee (s,lH) ,7.49(d,J = 8.0Hz,2H) ,7.17(d,J = 8.0Hz,2H) ,6.36(s,lH) ,3.69(t,J = 5.6Hz, 4H),3.40(t ,J = 6.0Hz,4H),2.27(s,3H),1.42(s,9H)〇
[0220] 2-(哌嗪-卜基)-N-(對甲苯基)-6-(三氟甲基)啼啶-4-胺（107)的合成:在氬氣下， 在〇 °C向攪拌下的化合物106 (140mg，0 · 32mmo 1)的CH2C12 (3mL)溶液中加入4N HC1的1，4-二 噁烷溶液(0.40mL，1.60mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌2h。將該反應通過TLC監測；反 應完成后，將反應混合物用冰水(20mL)稀釋，用10 %NaHC03水溶液（15mL)中和，并用CH2C12(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物，將其用 10%Et0Ac/己烷沉淀，得到化合物107(55mg，51%)，為灰白色固體。TLC:10%CH3〇H/CH 2Cl2 (Rf :0.3) JH-匪R(DMS0-d6,400MHz) :δ9.61 (s，lH)，7.48((1, J = 8.0Hz，2H)，7· 15(d，J = 8.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，3.66(t，J = 4.8Hz，4H)，2.77(t，J = 5.2Hz，4H)，2.26(s，3H)。
[0221] 2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-N-(對甲苯基)-6-(三氟甲基）嘧啶- 4_胺(33)的合成:在氬氣下，在0°C向攪拌下的化合物107(50mg，0.14mmol)的CH2C1 2(3mL)溶 液中加入吡啶(0.06mL，0.74mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯40(33.7mg，0.16mmol);將混合物溫 熱至室溫，并攪拌4h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用CH2Cl2(15mL)稀 釋，用10 %NaHC03水溶液（1 OmL)和IN HC1 (2x 15mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾并真 空濃縮，得到粗產物，將其用5%EtOAc/正戊烷(2x5mL)研磨，得到33(35mg，47 % )，為灰白色 固體。TLC:50%Et0Ac/己烷（1^:0.8)54-^^(01^0-(16,40010^):39.65(8,110,7.68((1,1 = 8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.12(m,4H),6.33(s,lH),3.82(s,3H),3.80(t,J = 4·8Ηζ，4Η) ,2.92(t，J = 4.8Hz,4H) ,2.26(s，3H) ;LC-MS:96.91% ;508.5(M++1);(柱：父- select CSH C-18(50X3.0mm，3.5ym);RT 4.37min.5mM NH4〇Ac:ACN;0.8mL/min);UPLC(純 度）：96.23% ;(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7y);RT 3.05min.ACN:0.025%TFA (Aq)；0.5mL/min)(IP13080500)〇
[0222] 實施例^-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基） 嘧啶（170)--般中間體的合成
[0224] 2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶（166)的合成：
[0225]
[0226] 在氬氣下，在-10°C，向攪拌下的2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(20〇11^，1.22111111〇1)的1'冊 (10mL)溶液中加入甲硫醇鈉（103mg，1.47mmo 1在4mL水中的溶液），并攪拌2h。將該反應通過 TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(20mL)稀釋，并用Et0Ac(2x30mL)萃取。將合并的 有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物通過使用3%Et0Ac/己 烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物166 (130mg，61 % )，為白色固體。TLC: 5 % EtOAc/甲苯(Rf: 0.8)5 4-^^(01^0-(16,4001^):37.38(8,110,2.53(8,310,2.37(8,3100
[0227] 4-(4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（167)的合成：
[0228] 167
[0229] 在氬氣下，在室溫，在密封管中向攪拌下的化合物166( lOOmg，0.57mmol)的正丁醇 (5mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4( 160mg，0.86mmol)、二異丙基乙胺（0.16mL, 0.86mmol);將該混合物加熱至100°C，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮 發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用10%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化 合物 167 (120mg，65 % )，為粘的白色固體。TLC: 15 % EtOAc/己烷(Rf: 0 · 7); h-NMR(DMS〇-d6， 400MHz) ：56.48(s,1H) ,3.70(t,J = 4.8Hz,4H) ,3.78(t,J = 4.8Hz,4H),2.45(s,3H) ,2.20 (s,3H),1.42(s,9H)〇
[0230] 4-甲基-6-(甲硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶（168)的合成：
[0231] ????
[0232] 在惰性氣氛下，在0 °C向攪拌下的化合物167 (2g，6.17mmo 1)的CH2C12 (40mL)溶液中 加入4N HC1的1，4_二噁烷溶液（10mL);將混合物溫熱至室溫，并攪拌3h。將該反應通過TLC 監測;反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物用飽和的NaHC03溶液(30mL)中和，并用CH2C1 2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗制化合物168 (1.28)，為白色固體。11(：:10%]\^0!1/〇12(：12(1^:0.2) ;1!1-匪1?(0150-(16,40010^):36.41(8， lH),3.63(t ,J = 5.2Hz,4H),2.70(t ,J = 5.2Hz,4H),2.43(s,3H),2.17(s,3H)〇
[0233] 2-(4-( (4-甲氧基苯基）磺酰基）哌嗪-1-基)-4-甲基-6-甲硫基）嘧啶（169)的合 成：
[0234]
1$9
[0235] 在氬氣下，在0°C，向攪拌下的168(1.2g，粗的）的CH2Cl2(30mL)溶液中加入吡啶 (2.181^，26.75臟〇1)、4-甲氧基苯磺酰氯35(1.218,5.87111111〇1);將混合物溫熱至室溫，并攪 拌4h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水（20mL)稀釋，并用CH2C12(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物用IN !1(：1(215〇1^)、10%似!10)3溶液（215〇11^)、鹽水 (30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物用戊烷(2x5mL)研磨， 得到化合物 169(1.2g，57 % )，為白色固體。TLC: 50 %EtOAc/己烷(Rf: 0.8);七-匪以DMS〇-d6， 400MHz) ：57.67(d ,J = 8.8Hz,2H),7.13(d,J = 9.2Hz,2H) ,6.46(s , 1H), 3.83(s, 3H), 3.81 (t ,J = 5.2Hz,4H),2.89(t ,J = 4.8Hz,4H),2.41(s,3H),2.16(s,3H)〇
[0236] 2-(4-( (4-甲氧基苯基)磺酰基）哌嗪-1-基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基）嘧啶（170) 的合成：
[0237]
[0238] 在氬氣下，在0°C向攪拌下的169(1.2g，3.04mmol)的CH2Cl2(48mL)溶液中加入間- 氯過氧苯甲酸（1.4g，8.11mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌24h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(50mL)稀釋，并用CH2Cl2(2xl50mL)萃取。將合并的有機萃取 物用10 % NaHC03溶液（1 OOmL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將粗產物 通過使用40%EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物170(lg，77% )，為灰白色固體。 TLC:60%Et0Ac/己烷= J = 9.2Hz,2H) ,7.03(s,lH) ,3.88(t,J = 4.8Hz,4H),3.83(s,3H),3.21(s,3H) ,2.94(t,J = 4.8Hz,4H),2.39(s,3H)〇
[0239] 實施例丨3-4-氯-2- (4- ((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1 -基)-6-甲基嘧啶（179)和 化合物180--般中間體的合成
[0240]
[0241] 2-(苯甲硫基)-6-甲基嘧啶-4(3H)_酮（172)的合成：
[0242]
[0243] 在0°C，向攪拌下的2-巰基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮171 (lg，7.04mmol)的1，4-二噁 烷（10mL)溶液中加入氫氧化鈉（563mg，14 · 07mmo 1在1 OmL水中的溶液）和芐基溴（1 · 3g， 7.74mmol);將該混合物加熱至50°C，并攪拌lh。將該反應通過TLC監測;反應完成后，將反應 混合物用冰冷的水(20mL)稀釋，并用6N HC1將pH中和。過濾沉淀的固體，用EtOAc (2x5mL)、 水（2x 1 OmL)洗滌，并真空干燥，得到化合物172(lg，62%)，為黃色糖漿狀物質。TLC: 40 % EtOAc/己烷（Rf :0.5) :4-^^(01^0-(16,40010^):312.50-12.23(111,110,7.42-7.39(111,210, 7·33-7·22(m，3H)，5·99(br s，1H)，4·37(s，2H)，2·20(s，3H)。
[0244] 2_(苯甲硫基)-4-異丙氧基-6-甲基嘧啶（173)的合成：
[0245] ' 173
、一'
[0246] 在氬氣下，在室溫，向攪拌下的偶氮二甲酸二異丙基酯（1.3g，6.46mmol)的乙醚 (10mL)溶液中加入三苯基膦（1.6g，6.46mmo 1)和化合物172 (500mg，2.15mmo 1)，并將混合物 攪拌15min。在室溫向其中加入異丙醇(0.411^，5.38_〇1);將該反應攪拌7211。將該反應通過 TLC監測；反應完成后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用5%EtOAc/己烷 的硅膠柱色譜純化，得到化合物173 (350mg，59 % )，為黃色的糖漿狀物質。TLC: 40 %EtOAc/ 己烷（1^:0.7);1!1-匪1?(015〇-(16,4001抱） ：37.41((1，了 = 8.4泡，2!〇,7.32-7.28(111，2!〇,7.25- 7.21(m,lH),6.40(s,lH),5.30-5.29(m,lH),4.36(s,2H),2.29(s,3H),1.25(d,J=6.4Hz, 6H)〇
[0247] 2-(芐基磺酰基)-4-異丙氧基-6-甲基嘧啶（174)的合成：
[0248]
[0249] 在氬氣下，在0°C向攪拌下的化合物17 3 (6 50mg，2.3 7mmo 1)的CH2C12 (1 OmL)溶液中 加入間-氯過氧苯甲酸(818mg，4.74mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪拌4h。將該反應通過 TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水(20mL)稀釋，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的 有機萃取物用10%NaHC03溶液(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。 將粗產物通過使用40 %EtOAc/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化合物174(530mg，73% )，為白 色固體。TLC: 30 %EtOAc/己烷（Rf: 0 · 4); 4-匪1?(DMS〇-d6，400MHz): δ7 · 39-7 · 29(m，5H)，7 · 02 (s,lH),5.36-5.30(m,lH),4.90(s,2H),2.49(d ,J = 4.8Hz,3H),1.31(d ,J = 6.0Hz,6H)〇
[0250] 4-(4-異丙氧基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（175)的合成：
[0251
[0252] 在氬氣下，在室溫，向攪拌下的化合物174( 200mg，0 · 65mmol)的1，4-二噁烷（10mL) 溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯4 ( 364mg，1 . 96mmol)和二異丙基乙胺（0.28mL， 1.96mmol);將該混合物加熱至90°C，并攪拌48h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將揮 發物真空除去，得到粗產物。將粗產物通過使用20%Et0Ac/己烷的硅膠柱色譜純化，得到化 合物 175(150mg，64% )，為黃色糖漿狀物質。TLC:40%EtOAc/己烷(1^:0.6);1!1-匪1?(0130- d6,400MHz)：55.89(s,lH),5.24-5.18(m,lH),3.68-3.65(m,4H),3.38-3.58(m,4H),2.17 (s,3H),1.48(s,9H),1.26(d ,J = 6.0Hz,6H)〇
[0253] 4-異丙氧基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶（176)的合成：
[0254]
1.76
[0255] 在惰性氣氛下，在0°C，向攪拌下的化合物175( 150mg，0.44mmol)的CH2Cl2(5mL)溶 液中加入4N HC1的1，4_二噁烷溶液(0.6mL);將混合物溫熱至室溫，并攪拌4h。將該反應通 過TLC監測;反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物的pH用飽和的NaHC03溶液(30mL)中和， 并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合 物 176 (80mg，80 % )，為白色固體。TLC: 40 % EtOAc/己烷(Rf: 0 · 2); h-NMR(DMS〇-d6，400MHz): 55.81(s,lH),5.22-5.12(m,lH),3.62-3.58(m,4H),2.72-2.65(m,4H),2.12(s,3H),1.25 (d ,J = 6.0Hz,6H)〇
[0256] 4-異丙氧基-2-(4-( (4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶（177)的合 成：
[0257]
[0258] 在氬氣下，在0 °C向攪拌下的176 (80mg，0 · 35mmol)的CH2C12 (5mL)溶液中加入吡啶 (0 · 14mL，2 · 2mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯35( 100mg，0 · 48mmol);將混合物溫熱至室溫，并攪 拌4h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水（20mL)稀釋，并用CH2C12(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物用IN此1(2〇!^)、10%似!10)3溶液(3〇1^)、鹽水(3〇1^) 洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗制化合物177(100mg)，為灰白色固體。TLC: 5 % Me0H/CH2Cl 2 (Rf: 0 · 8); h-NMR (DMS〇-d6，400MHz ):S7.67(d，J = 7.2Hz，2H)，7.13(d，J = 7.2Hz,2H),5.87(s,lH),5.18-5.12(m,lH),3.83(s,3H),3.78(t,J=4.8Hz,4H),2.88(t,J = 4.8Hz,4H),2.13(s,3H),1.22(d ,J = 6.0Hz,6H)〇
[0259] 2-(4-( (4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4(3H)_酮（178)的合成：
[0260]
[0261 ] 在0 °C，向攪拌下的化合物177 (100mg，0.24mmo 1)的乙酸（5mL)溶液中加入10 % H2S〇4水溶液(5mL)，并將該混合物于90°C加熱2h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，真空 除去揮發物。將殘余物的pH用4N NaOH水溶液（30mL)中和，并將含水混合物用10 %Me0H/ CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物178 (70mg，78 % )，為灰白色固體。TLC: 5 %MeOH/OfeCl2 (Rf: 0 · 2); 匪R(DMS〇-d6，400MHz): δ 7.67(d,J = 7.2Hz,2H),7.14(d,J = 7.2Hz,2H) ,5.57( s,lH) ,3.84( s,3H) ,3.69( t,J = 4.8Hz，4H)，2.86(t，J = 4.8Hz，4H)，2.02(s，3H)。
[0262] 4-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶（179)的合成：
[0263]
179
[0264] 在氬氣下，在0°C，向化合物178(7〇11^，0.19111111〇1)中加入三氯氧磷(31^) ;將混合物 于90°C加熱3h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，真空除去揮發物。將殘余物的pH用 NaHC03水溶液(30mL)中和，并將含水混合物用EtOAc (2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物經 硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物179(50mg，68% )，為灰白色固體。TLC: 5 %MeOH/ CH2Cl2(Rf：0.7)；1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)：57.66(d ,J = 7.2Hz,2H),7.13(d ,J = 6.8Hz,2H), 6.65(s，lH)，3.83(s,3H)，3.80(t，J = 4.8Hz，3H)，2.91(t，J = 4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)。
[0265] 按照類似的方法，制備化合物180:
[0266]
[0267] 實施例14-目標化合物34-45的制備
[0268] 使用下列典型的步驟B、C或D，使化合物170、179和180與不同的胺反應制備另外的 目標化合物，并且結果示于下面的表2中。
[0269] 典型步驟B:將170(75mg，0.17mmol)和4-溴苯胺（lg)的混合物在密封管中于120- l30°C加熱4h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物用水（20mL)稀釋，并用 CH2Cl2(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。將 粗產物直接真空干燥或研磨或通過柱色譜法或制備型HPLC純化，得到所需的化合物。
[0270]典型步驟C:在氬氣下，在室溫，向攪拌下的化合物179(70mg，0.18mmol)的1，4-二 嚼燒（3mL)溶液中加入4_(三氟甲基）苯胺（32 · 4mg，0 · 20mmol)和碳酸銫（7lmg，0 · 2lmmol)， 并將混合物用氬氣吹掃30min。向其中加入Pd2(dba)3(4mg，0 · 004mmol)、Xantphos(5 · 2mg， 0.009mmol)，并將該混合物加熱至110-120 °C，并攪拌16h。將該反應通過TLC監測；反應完成 后，將揮發物真空除去，得到粗產物。將殘余物用水稀釋，并用Et0AC(2x20mL)萃取。將合并 的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真空干燥，得到粗產物。將粗產物直接真空干燥、研磨 或通過柱色譜法或制備型HPLC純化，得到所需的化合物。
[0271 ] 典型步驟D:將化合物180 (35mg，0.09 lmmo 1)和對甲氧基苯胺（11.3mg，0.09 lmmo 1) 的混合物溶于對二噁烷(2mL)中。滴加 HC1溶液(4N的對二噁烷溶液)直至該溶液通過pH試紙 顯示為酸性。將該反應于90 °C加熱16h。將該反應通過TLC監測；反應完成后，將反應混合物 用水（10mL)稀釋，并用CH2Cl2(3xl0mL)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并真 空濃縮，得到粗產物。將粗產物直接真空干燥或研磨或通過柱色譜法或制備型HPLC純化，得 到所需的化合物。
[0272]表 2
[0275]
[0276] 目標化合物45如下所示，并且可由已知方法制備：
[0277]
[0278] 實施例15-病毒殼體組裝試驗
[0279] 組裝效應活性的篩選是基于在Zlotnick實驗室開發的熒光猝滅法進行的（Stray 等人，2006; Zlotnick等人，2007) <Xp突變體用熒光染料特異性標記。在二聚物情形下，熒光 是強烈的。然而，當Cp組裝時，染料分子以五倍和準六倍最高值聚集使得自淬滅高達95%。 在高通量篩選中，選擇CP濃度使得NaCl的加入(典型地為150mM或300mM)足以引起約25%的 組裝。因此，提高組裝的組裝效應物很容易被檢測出來。
[0280] 正如CpAM分子對HBV Cp組裝的效果所顯示的，正如用熒光猝滅法試驗所測定的， 該試驗表明CpAM分子增強了組裝動力學，且使蛋白-蛋白相互作用穩定(表3)。沒有藥物的 對照反應顯示在24小時期間有25 ± 5 %的組裝。
[0281] 表3
[0282]
[0283]
[0284] 實施例16-測定測試化合物對來自AD38細胞的病毒生成的活性的試驗
[0285] 將在含有生長培養基（DMEM/F12( 1:1)(目錄號：SH30023 · 01，Hyclone)、lXPen/ step(目錄號：30-00 2-CL，Mediatech, Inc)、10%FBS(目錄號：101, Tissue Culture Biologies)、250yg/mL G418(目錄號：3〇-234_CR，Mediatech, Inc)、lyg/mL四環素（目錄號： T3325，Teknova)的175cm燒瓶中生長的AD38細胞用0.25%胰蛋白酶消化分離。然后將未用 四環素處理的培養基（15mL DMEM/F12( 1:1)(目錄號：SH30023 · 01，Hyclone)、lx Pen/step (目錄號：30-002_CL，Mediatech，Inc)與四環素調控系統專用的（Tet-system approved) 2%FBS(目錄號：631106，Clontech)加入到混合物中，并在1300rpm下旋轉5min。然后將沉淀 細胞用50mL的IX PBS再懸浮/洗滌2次，并用10mL處理培養基再懸浮/洗滌一次。然后將AD38 細胞用10mL處理培養基再次懸浮并計數。在180yL處理培養基中以50,000/孔接種到包被有 膠原的96-孔NUNC微孔滴定板的孔上，在處理培養基中加入20yL的10 % DMSO (對照)或10X測 試化合物在1 〇 % DMS0中的溶液以獲得1、3或1 ΟμΜ(1.0 %最終[DMS0])的最終化合物濃度，并 將該板在37 °C培養5天。
[0286] 隨后通過核心序列的定量PCR分析病毒載量生成。簡言之，將5yL澄清的上清液加 入到含有正向引 物HBV-f5 '-CTGTGCCTTGGGTGGCTm '、反向弓| 物HBV-r5 AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3 ' 和熒光TaqMantm探針HBV-探針5' -FAM/AGCTCCAAA/ZEN/ TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/SIABkFQ-S'在Quanta Biosciences perfeCTa'K qPCR Toughmix 的PCR反應混合物中，并隨后置于Applied Biosystems VIIA7上，終體積為20μ L。將該PCR混合物在45 °C溫浴5分鐘，然后在95 °C溫浴lOmin，隨后在95 °C 19秒，且在60 °C 20 秒進行40次循環。通過使用ViiA?7軟件定量對比已知標準品的病毒載量。將含有處理后細 胞的孔中的上清液中的病毒載量與DMS0對照孔中的上清液中的病毒載量進行比較(每板2 3)。在表4中，與所有板的DMS0對照相比能引起病毒載量減少大于至少3個標準偏差的試驗 化合物濃度被認為是有活性的，（+ )表示滿足顯著活性的標準，且(++)表示超出標準。
[0287] 表 4
[0288]
[0289]
[0290] 本發明公開了所示的和詳細描述的優選實施方案，本領域熟練的技術人員顯然可 以對其進行各種改變和改進。因此，本發明的精神和范圍并不限于上述實施例，應當理解為 在法律允許的條件下最寬的范圍。
[0291] 等價物
[0292] 僅通過常規試驗，本領域熟練的技術人員應當認識到或者能夠確定本文所述本發 明具體實施方案的許多等價物。這些等價物也包括在隨附的權利要求中。
[0293]引用參考
[0294]所有專利、公開的專利申請、網站和其它本文所引用的文獻的全部內容清楚完整 地并入本文作為參考。
【主權項】
1. 藥物組合物，其包含：（i)具有下列結構的式1化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中：q為0、1、2、3或4; p為0、1、2、3或4; r 為0、1、2、3或4; R1每次存在時獨立地選自-H、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷基、鹵 素、氰基、'-CXOWU' 烷基、-N(r KlO'-NOh-NU') C(0)&-C6烷基、-S(0烷基、-N(IT )S(0烷基和-S(0)W-N(f ) (R"); w為0、1或2; f每次存在時獨立地選自-H和-&-C6烷基； R〃每次存在時獨立地選自-Η和-&-C6烷基;或者f和R〃與同它們相連的氮原子一起形 成4-7元雜環； R2每次存在時獨立地選自-H、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷基、鹵 素、氰基、'-CXOWU' )(1^),-(:(0)(^-05烷基、-N(r KlO'-NOh-NU') C(0)&-C6烷基、-S(0烷基、-N(IT )S(0烷基和-S(0)W-N(f ) (R〃）；和 R3選自-H和-&-C6烷基； 其中&-C6烷基或&-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵素所取 代;和 (ii)藥學上可接受的賦形劑。2. 根據權利要求1的藥物組合物，其中p為1。3. 根據權利要求1的藥物組合物，其中p為2。4. 根據權利要求1的藥物組合物，其中式1化合物由式1-A所代表：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中： R21每次存在時獨立地選自-H和鹵素； R22每次存在時獨立地選自-H、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷基、鹵 素、氰基、'-CXOWU' )(1^),-(:(0)(^-05烷基、-N(r KlO'-NOh-NU') C(0)&-C6烷基、-S(0)?-&-〇5烷基、-N(IT )S(0)?-&-〇5烷基和-S(0)W-N(f ) (R"); R23每次存在時獨立地選自-H、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷基、鹵 素、氰基、'-CXOWU' )(1^),-(:(0)(^-05烷基、-N(r KlO'-NOh-NU') C(0)&-C6烷基、-S(0)?-&-〇5烷基、-N(IT )S(0)?-&-〇5烷基和-S(0)W-N(f ) (R〃）；和 R24每次存在時獨立地選自-H和鹵素； R25每次存在時獨立地選自-H、-Ci-Cs烷基、-Ci-Cs烷氧基、-Ci-Cs烷基-O-Ci-Cs烷基、鹵 素、氰基、'-CXOWU' )(1^),-(:(0)(^-05烷基、-N(r KlO'-NOh-NU') C(0)&-C6烷基、-S(0)?-&-〇5烷基、-N(IT )S(0)?-&-〇5烷基和-S(0)W-N(f ) (R"); 其中&-C6烷基或&-C6烷氧基每次存在時可獨立地任選地被一個、兩個或三個鹵素所取 代。5. 根據權利要求4的藥物組合物，其中R21和/或R24為-H。6. 根據權利要求4或5的藥物組合物，其中R22選自Η、-&-〇5烷基、?烷氧基、-&-C6烷 基-0-&-C6烷基、鹵素、氰基、-OH'-CXO^'-CO#)(Κ〃）、-(Χ〇)&-〇5烷基、-Ν(ΙΤ ) (Kh-NO^-NU' )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-CrCs烷基、-W )3(0)?-&-〇5烷基和-S(0)w-N (R，）(R")。7. 根據權利要求4-6中任一項的藥物組合物，其中R22每次存在時獨立地選自-H、-Q-C6 烷基、 _Cl_C6烷氧基和鹵素。8. 根據權利要求4-7中任一項的藥物組合物，其中R23選自Η、-Q-C6烷基、-Q-C6燒氧 基、 -Ci-C6烷基_0_Ci-C6烷基、鹵素、氛基、H-CXCOKC^R' '-(XCOP'KR' ) (R" )、-C(0)Ci-C6 烷基、-Ν(ΙΤ KlTh-NOh-NU' )(Χ〇)&-〇5烷基、KOh-Ci-Cs烷基、-Ν(ΙΤ "（Oh-Ci-Cs烷基 和-SWfNU，）（R〃）。9. 根據權利要求4-8中任一項的藥物組合物，其中R23每次存在時獨立地選自-1-Q-Cs 烷基、_Cl_C6烷氧基和鹵素。 10 ·根據權利要求4-9中任一項的藥物組合物，其中R25選自-H、-Q-C6烷基、-Q-C6烷氧 基、鹵素、氰基、-⑶2?^、_Ν(ΙΤ )(Χ〇)&-〇5烷基、)(Κ〃）、-(Χ〇)&-〇5烷基和-W ) (R")。11. 根據權利要求1-10中任一項的藥物組合物，其中R1每次存在時獨立地選自-H、-^-C6烷基、-&-C6烷氧基、鹵素、氰基和-OH〇12. 根據權利要求1-11中任一項的藥物組合物，其中q為1或2。13. 根據權利要求4-11中任一項的藥物組合物，其中式1化合物由式1-B所代表：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。 14 ·根據權利要求1-13中任一項的藥物組合物，其中R1選自-H、-CH3、-CH2CH 3、-CF3、-F、-Cl、-Br、氰基、-〇CH3 和-〇CF3。15. 根據權利要求4的藥物組合物，其中R23選自-Η、-CH3、-F和-0CH3。16. 根據權利要求4-13中任一項的藥物組合物，其中R25選自-!1、-(：!13、-(：!1 2(：!13、-CH2CH2CH2CH3、-CF3、-F、-Cl、-OH、-〇CH 3、-OCH2CH3、-OC (CH3) 3、-OCH2CH2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、_ NHC( Ο) CH3、-NHC (Ο) CF3、-OCHF2 和-OCF3 〇17. 根據權利要求1 -16中任一項的藥物組合物，其中R3選自-CH3、-CH( CH3) 2、-CH2CH2CH3、-CF3 和 _C (CH3) 3 〇 18 ·根據權利要求1 -3中任一項的藥物組合物，其中R2選自-Η、-CH3、-CH2CH 3、-CF3、-F、-Cl、-Br、氰基、-OCH3 和-OCF3。19. 治療、改善、預防或實質上延遲個體中的乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括 給藥所述個體權利要求1 -18中任一項的藥物組合物。20. 根據權利要求1-18中任一項的式1、式1-A或式1-B化合物在制備用于治療乙型肝炎 病毒感染的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/535GK105828823SQ201480068103
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年10月16日
【發明人】A.茲洛特尼克, L.李, 小威廉.特納, S.弗朗西斯
【申請人】美國印第安納大學研究和技術公司