一種埃索美拉唑鎂腸溶片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制劑領域，具體設及一種埃索美拉挫儀腸溶片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 隨著現代人們生活節奏的加快、壓力變大、生活不規律等健康損傷因素增多，胃病 發生率也越來越高，人的一生中幾乎都會不同程度的發生慢性或急性的胃腸病，年齡越大， 發病率越高。胃食管反流病(Gas化oeso地ageal Reflux Disease,G邸D)是常見的胃病之 一，指胃十二指腸內容物反流入食管引起燒屯、等癥狀，可引起反流性食管炎，和咽喉、氣道 等食管W外的組織損害。
[0003]質子累抑制(proton pump inhibitors,PPIs)劑作為治療消化性潰瘍的首選藥物 之一，其作用機制是與體內胃壁細胞r-K+ATP酶共價結合，抑制該酶的活性、抑制胃酸的分 泌。新型的PPIs類藥物埃索美拉挫(S-奧美拉挫），其抑酸效果要強于奧美拉挫，原因是S-奧 美拉挫在人體內更為穩定，繼而延長其有效血藥濃度的持續時間，延長了抑制胃酸的時間。 其pH值的控制能力明顯強于其它PPIs,與儀離子成鹽后改變了其化學性質，不同于奧美拉 挫需要在避光低溫防潮等條件下保存，儀鹽分子中含=個結晶水，=水合埃索美拉挫儀 化som邱razoleMa即esiumT;rihy化ate，EMZ-Mg)微溶于水，是顆粒狀結晶，室溫放置五年 W上，不變色，含量不下降。但是，由于埃索美拉挫儀結構中亞諷基的存在，藥物在酸性介質 中仍極其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。其在堿性介質中有可接受的穩定性，在 P冊.8的緩沖溶液中25°C下埃索美拉挫儀鹽的半衰期為19小時，37°C下半衰期為8小時。 [0004] 口服埃索美拉挫儀類制劑后，其血漿清除慢，首過效應少，血濃度和生物利用度較 奧美拉挫或R型異構體高。臨床資料表明，埃索美拉挫儀在控制反酸、胃及十二指腸潰瘍、胃 食管反流病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛等癥狀方面具有起效快、副作用小、療程 短、療效可靠、作用持久穩定等優點。
[000引國內上市的商品名為"耐信"的埃索美拉挫儀腸溶片，是一種微丸片，即先制備腸 溶微丸再與輔料混合后壓片、包衣而得。但微丸壓片存在技術難度，既要保證微丸在每個片 劑中的均勻分布又要保證壓片后微丸的包衣膜不被破壞。
[0006] 因此，本發明旨在不影響藥物療效、藥品質量的前提下，提供一種簡單可行的埃索 美拉挫儀腸溶片劑的制備方法。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的是提供一種埃索美拉挫儀腸溶片劑及其制備方法，使用該方法制得 的埃索美拉挫儀腸溶片，其特征在于保證堿液中快速崩解、釋放度良好的前提下，減小批間 釋放度差異，易于工藝放大和工業化生產，有較大的實用價值。
[0008] 埃索美拉挫儀原料藥的溶解度較小，在體內的溶解吸收較差，大大限制了其在人 體內藥效的發揮。根據Noyes-WMtey方程，由于顆粒粒徑減小導致的比表面積增加和高潤 濕性可W促進顆粒的快速溶解，提高水不溶性藥物的溶解度和溶解速率。本發明將埃索美 拉挫儀原料藥進行微粉化，藥物粒徑(Dw)不大于50WH，通過減小藥物粒徑改善藥物的溶解 速率。
[0009] 本發明的埃索美拉挫儀腸溶片劑，由W下部分組成：（1)由埃索美拉挫儀和藥用輔 料組成的片忍；（2)由包衣材料和抗粘劑組成的隔離層；（3)由甲基丙締酸共聚物和藥用輔 料組成的腸溶層。
[0010] 本發明片忍中的稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或幾 種，重量為片忍重量的70~90%;崩解劑選自交聯聚維酬、交聯簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀 粉鋼、低取代徑丙基纖維素中的一種或幾種，重量為片忍重量的4~10%;粘合劑選自徑丙 甲纖維素、聚維酬、徑丙基纖維素中的一種或幾種，重量為片忍重量的1~5%;潤滑劑選自 硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種，重量為片忍重量的0.1~5%。
[0011] 本發明埃索美拉挫儀腸溶片的隔離層包衣材料選自徑丙甲纖維素、徑丙基纖維素 中的一種或幾種，重量為隔離層重量的50~80%;抗粘劑優選滑石粉，重量為隔離層重量的 20~50%;隔離層包衣增重為片忍重量的2~10%;既能很好地將片忍和腸溶層完全隔離 開，又不至于偏厚。
[0012] 本發明埃索美拉挫儀腸溶片的腸溶層主要由甲基丙締酸共聚物（優選尤特奇 L30D-55)和增塑劑、抗粘劑組成；甲基丙締酸共聚物的重量為腸溶層重量的65~95%;增塑 劑重量為腸溶層重量的0.1~20%，抗粘劑重量為腸溶層重量的0.1~5%。研究發現腸溶層 增重對片劑的質量影響較大，當腸溶層包衣增重低于3%時，在酸液中不穩定，衣膜脹破，藥 物降解變色；當腸溶層包衣增重高于10%時，由于腸溶衣膜過厚，在pH6.8緩沖液中釋放度 明顯降低。本發明最終確定腸溶層包衣增重為隔離片重量的3~10%，制得的片劑在鹽酸介 質中2小時穩定，在P冊.8緩沖液中釋放度良好。
[0013] 本發明的埃索美拉挫儀腸溶片制備方法為：按照處方量稱取主藥、稀釋劑、崩解 劑，混合均勻后加入粘合劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓制片忍，于 包衣鍋中包制隔離層和腸溶層。其制備工藝簡單，設備要求低，生產量大，產品質量可控，重 現性和穩定性好，適合工業化大生產。
【附圖說明】
[0014] 圖1為實施例1埃索美拉挫儀腸溶片和參比制劑在P冊.如溝酸鹽緩沖液中釋放曲線
[0015] 圖2為實施例2埃索美拉挫儀腸溶片和參比制劑在P冊.如溝酸鹽緩沖液中釋放曲線
[0016] 圖3為實施例3埃索美拉挫儀腸溶片和參比制劑在P冊.如溝酸鹽緩沖液中釋放曲線
[0017] 圖4為實施例4埃索美拉挫儀腸溶片和參比制劑在P冊.如溝酸鹽緩沖液中釋放曲線 【具體實施方式】 [001引實施例1 [0019]處方組成；
[0021 ] 制備工藝：
[0022] (1)片忍的制備
[0023] 按照處方量稱取主藥、預膠化淀粉、乳糖、交聯簇甲基纖維素鋼，混勻，用適量PVP k30水溶液作為粘合劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入處方量硬脂酸儀，混合均勻后壓制片 忍。
[0024] (2)隔離層包衣
[002引將HPMC E5加入至適量純化水中，攬拌溶解后，加入滑石粉配制成混懸溶液，過篩， 攬拌備用。將片忍置于包衣鍋中，包隔離層。
[0026] (3)腸溶層包衣
[0027] 將雅克宜93F19255分散于適量純化水中，配制成固含量20%的混懸溶液，過篩，攬 拌備用。將隔離片置于包衣鍋中，包腸溶層。
[0028] 實施例1-4釋放度的測定方法：
[0029] 參考埃索美拉挫儀腸溶片進口標準，采用釋放度測定法第二法裝置，制劑在 O.lmol/L鹽酸溶液中耐受2小時后加入堿液配制成pH6.8的憐酸鹽緩沖液，繼續釋放45分 鐘。經過鹽酸介質耐受2小時后取樣時間點為5min、lOmin、15111；[]1、2〇111；[]1、3〇111；[]1、45111；[]1。每個 時間點取樣5mL用0.45