一種埃索美拉唑鈉注射用凍干粉組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種埃索美拉唑鈉注射用凍干粉組合物及其 制備方法。
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【背景技術】
[0003] 消化性潰瘍指胃腸黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷， 可發生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指腸最為常見，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍。胃 潰瘍是我國人群中常見病、多發病之一，其發生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜 自身防御修復因素之間失平衡有關。正常人的胃十二指腸黏膜的保護機制足以抵抗胃酸及 胃蛋白酶的侵蝕，但是當某些因素損害了保護機制中的某個環節就可能發生胃酸及蛋白酶 侵蝕自身黏膜而導致潰瘍的形成，當過度胃酸分泌遠遠超過黏膜的防御和修復作用也可能 導致潰瘍發生。幽門螺桿菌和非留體抗炎藥是損害胃腸保護機制導致潰瘍發病的最常見病 因，藥物、應激、激素也可導致潰瘍的產生，各種心理因素及不良的飲食生活習慣可誘發潰 瘍的出現。
[0004] 在消化性疾病的形成過程中，胃酸在潰瘍形成中起關鍵作用，胃酸分泌過多易引 發諸如消化性潰瘍（包括應激性潰瘍）、胃食管反流病（包括反流性食管炎）、胃泌素瘤、 部分功能性消化不良等疾病。胃黏膜壁細胞分泌胃酸的最后步驟質子栗，質子栗抑制劑使 任何刺激引起的胃酸分泌均被阻斷，具有更強的抑酸效果，在治療胃酸相關性疾病方面具 有突出的療效。當前臨床上常用有第1代質子栗抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑 等，第2代制劑：有雷貝拉唑、埃索美拉唑等，質子栗抑制劑對酸相關性疾病的治療，療效 顯著，安全可靠，服用方便，在臨床上得到廣泛的推廣應用。
[0005] 埃索美拉唑鈉 （Esomeprazole sodium)化學名為（S)-5-甲氧基-2-[[ (4_甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺酰基-IH-苯并咪唑）鈉。注射用埃索美拉唑 鈉是作為當口服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。2005年3月31日FDA批準 了阿斯利康公司關于注射用埃索美拉唑鈉的申請，2007年中國食品藥品監督管理局批準 了阿斯利康公司埃索美拉唑鈉凍干粉針的進口，其商品名為耐信，其以5ml小瓶包裝，在使 用時通過加入5ml的0.9%氯化鈉溶液至該小瓶中供靜脈注射使用耐信的處方中除含有 主藥埃索美拉唑鈉外，還含有輔料依地酸二鈉及注射用水。埃索美拉唑鈉可用于胃食管反 流性疾病（GERD)-糜爛性反流性食管炎的治療；已經治愈的食管炎患者防止復發的長期 維持治療；胃食管反流性疾病（GERD)的癥狀控制；與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺 桿菌，并且愈合與幽門螺桿感染相關的十二指腸潰瘍、防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰 瘍復發。
[0006] 埃索美拉唑鈉，分子式：C17H18N3Na03S，結構式如下： CN 105125507 A 說明書 2/7 頁
埃索美拉唑鈉有多種專利，如 W02008/149204A1，W02003/89408A2, W002006/1753A1， W02009/47775A2, W02009/40825, EP1515963A2, W02006001755 Al, W09828294 Al, US20070259921等晶型專利；中國專利CN201110152549. 9公開了一種埃索美拉唑鈉脂質 體組合藥物；中國專利CN200880108483. X公開了涉及含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉 唑的；中國專利CN201110030214.X涉及用于治療消化性潰瘍的口服藥物組合物劑型；中 國專利CN 102512382 B涉及了埃索美拉唑鈉與埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉的凍干組 合物。
[0007] 本發明專利在大量試驗的基礎上，進一步優化組合物處方和制備工藝，提高了產 品質量，保障了產品質量的穩定性，最大有關物質指標在〇. 1%以下，產品穩定性良好，在2 年有效期內符合質量標準要求，保障臨床治療效果，并且處方簡便易行，節約生產成本，提 高生產效率。
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【發明內容】

[0009] 埃索美拉唑鈉凍干組合物在長期存儲過程中或在高溫條件易出顏色變黃以及有 關物質超標、澄清度不合格等質量問題，試驗表明埃索美拉唑鈉在堿性條件下比較穩定，有 關物質超標主要是氧化雜質指標不合格。針對上述問題和產品特點，對此產品的凍干組合 物組方進和行了大量的試驗，通過添加抗氧劑、充氮隔離空氣、低溫配料、調高PH值等方 法，得到穩定性良好、療效確切、質量可靠、工藝簡單、大生產化可行的埃索美拉唑鈉凍干組 合物。
[0010] 本發明提供埃索美拉唑鈉藥物注射用凍干組合物，該凍干組合物含有埃索美拉唑 鈉、氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、氫氧化鈉等組成，是一種適合注射給藥的藥物制劑，優選為 凍干粉針劑，且當該注射劑為凍干粉針劑時，其由埃索美拉唑鈉、氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣 鈉、氫氧化鈉，加注射用水配制經冷凍干燥工藝制成。
[0011] 本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物，其中組合物的處方組成為：埃索美拉唑鈉、氯 化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、氫氧化鈉和注射用水。
[0012] 制備1000支的處方如下： 埃索美拉唑鈉 40~90g 氯化鈉 20~40g 乙二胺四乙酸鈣鈉 0.5~5g 氫氧化鈉 5~20 g 注射用水 2000~4000ml 制成 1000支 本發明專利的優先處方組成為：埃索美拉唑鈉：氯化鈉：乙二胺四乙酸鈣鈉：氫氧化化 鈉：注射用水=40~90 :20~40 :0· 5~5 :5~20 :2000~4000。
[0013] 優選的制備方法為： (一）配液灌裝制備方法 (1) 將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、氯化鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉加入到注射用水 中，注射用水溫度在5~15 °C中，攪拌使完全溶解； (2) 用10-20%氫氧化鈉溶液調節藥液液pH值至10. 5~12. 0,補加注射用水至全量； (3) 配制好的溶液中按照藥液體積量的0. 05~0. 4%g/ml，加入藥用炭，攪拌15~45 分鐘后，用0. 45um的鈦棒過濾器濾過除碳； (4) 用2個0· 2um的聚醚砜濾芯除菌過濾； (4) 中間體含量和酸度測定； (5) 根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞； (6) 在配液、調PH、除碳過濾和除菌過濾過程中一直通氮氣進行防氧化保護。
[0014] (二）冷凍干燥制備方法 (1) 將灌裝后的藥液放置于已降溫至5~KTC的凍干箱內，迅速降溫至-35 °C~40 °C， 保溫冷凍3~4小時； (2) 抽真空，在2~3小時內升溫至-5~-10 °C，維持-5~-10 °C的時間為10~20 小時； (3) 在1~2小時內升溫至15~25°C，維持15~25°C的時間為15~25小時以上，至 真空度變化不大時結束凍干； (4) 在西林瓶中充氮氣并乳蓋密封，即得注射用埃索美拉唑鈉組合物凍干粉針。
[0015] 本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物主藥為埃索美拉唑鈉，輔料為氯化鈉、乙二胺 四乙酸鈣鈉，劑量范圍為：42. 5~85mg/支，優選為42. 5mg/支。
[0016] 本凍干組合物的活性成分埃索美拉唑鈉在水中易溶，但水溶液不穩定，特別是在 中性水溶液中，易出現溶液變黃的現象，在凍干組合物的長期放置過程也易出現凍干物變 黃的現象，并且有關物質超標，影響了藥物的質量和臨床應用的安全性。在配制藥液的過程 中加入氫氧化鈉，提高藥液的PH (10. 5~12)能夠有效地對藥液起穩定作用，解決了產品 的貯存中有關物質超標和變色的問題，保證了藥品的質量和穩定。
[0017] 為了優化產品的成型外觀，增強產品的溶解性，在組方試驗進行了甘露醇、乳糖、 葡萄糖等賦型劑進行了試驗，這些賦型劑雖然對產品的外觀、溶解性等質量指標有所改善， 但在穩定性考察試驗中產品的有關物質指標有所增加。通過對氯化鈉在組方中的應用，保 障了廣品的有關物質指標的穩定性，進一步改善了廣品外觀和溶解性等質量指標。
[0018] 在穩定性試驗研究表明，在金屬離子條件下埃索美拉唑鈉易被氧化生成雜質，在 生產過程中生產設備和管道中的金屬離子易溶解于藥液中，加速產品的氧化反應。為有效 抑制氧化反應的進行，在組方中加入乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉等金屬離子絡合 劑。由于乙二胺四乙酸鈉在人體中易絡合體液中的鈣、鐵等離子，有可能對人體的生理反應 產生影響，因此在組方加入了乙二胺四乙酸鈣鈉作為絡合劑穩定產品的質量。
[0019] 藥物凍干后與賦型劑結合成細小的微粒，往往影響藥物主成份的溶解，使凍干物 在復溶時易出現澄清度不合格的問題，本組合物中埃索美拉唑鈉和乙二胺四乙酸鈣鈉的 凍干復合物就出現了復溶不合格的現象，通過大量試驗加入了主成份藥物約1/2量的氯化 鈉，增加了微粒的水溶性物料的比表面積，也增加了凍干組合物的疏松性，提高了藥物主成 份的溶解性，解決了埃索美拉唑鈉凍干復溶澄清度問題。
[0020] 活性炭在注射劑配方中主要用于脫色、去熱原、除雜質等作用