用于治療紅斑痤瘡或紅臉相關皮膚病的含黃連素或其類似物的組合物的制作方法
【專利說明】用于治療紅斑瘦瘡或紅臉相關皮膚病的含黃連素或其類似物 的組合物
[0001] 本申請是2010.06.30提交的CN 201080030303.8,題為"用于治療紅斑瘦瘡或紅臉 相關皮膚病的含黃連素或其類似物的組合物"的分案申請。
[0002] 發明背景
[0003] 1.紅斑瘦瘡及其主要癥狀：
[0004] 紅斑瘦瘡是一種慢性皮膚病，主要表現為面部，尤其是面部中央區的發紅和腫脹。 其它受影響區域包括頭皮、頸、耳、胸、背和眼。紅斑瘦瘡的特征是面部潮紅、紅斑、毛細血管 擴張和伴有丘疹和脈瘤的炎癥發作，W及在嚴重情況下的肥大性酒糟鼻。通常不存在粉 刺1。
[0005] 患有紅斑瘦瘡的病人大部分面部皮膚敏感度增加且干燥，具有脫屑性面部皮炎， 面部浮腫，且有肉芽腫性丘疹結節2。根據臨床和組織學特征，疾病可分成4小類：（a)紅斑毛 細血管擴張型、（b)丘疹脈瘤型、（C)增生肉芽腫型、和（d)眼部型，每種都有=種嚴重程度 (輕微、中度、嚴重) 3。疾病過程通常是慢性的，伴有反復的緩解和復發。
[0006] 2.其它紅臉相關皮膚病
[0007] 紅斑瘦瘡是最常見的紅臉皮膚病。其它有癥狀相似性和可能的共同病因的紅臉相 關皮膚病包括尋常瘦瘡、脂溢性皮炎、光照性皮炎和接觸性皮炎。運些紅臉相關疾病可能是 有發熱感，潮紅敏感性或具有強烈敏感性的燒灼感 4。患有紅斑瘦瘡和其它紅臉相關皮膚病 的病人常對環境和外部因素極度敏感5。類固醇誘導的紅斑瘦瘡樣皮炎（或類固醇紅斑瘦 瘡)是一種丘疹或脈瘤性損傷，具有紅斑和水腫基底，伴有或不伴有毛細管擴張，該疾病是 由于長期對面部施用外用類固醇，或者是在停止外用類固醇后的反彈癥狀 6'7(Chen AY Zirwas MJ，2009;Lee DH，Li K，Suh DH2008KEGFR抑制物，例如西妥昔單抗、吉非替尼 (gefitinib)在30-90%的病人中導致面部或其它皮膚區域的瘦瘡樣皮炎，包括丘疹脈瘤性 反應、紅斑、毛細血管擴張、和發紅，還可能被細菌例如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus)重疊感染8'9(Wollenberg AJroth J等，2010;Lacouture ME,Maitland ML等， 2010)。
[000引 3.紅斑瘦瘡病理
[0009] 紅斑瘦瘡的病因并未被完全理解。已提出各種會引起紅斑瘦瘡發生和表現的因 素。但是，其中任何一種都不是絕對肯定的1。
[0010] 3.1.遺傳學貢獻
[0011] 早期研究表明，潮紅作為面部紅斑瘦瘡的最早表現，有遺傳傾向性W。另外，報道了 谷脫甘膚S-轉移酶MU-I (GSTM1)和谷脫甘膚S-轉移酶目1 (GSTT1)空白基因型與紅斑瘦瘡的 風險增加有關11。
[0012] 3.2.炎癥和先天性免疫系統
[0013] 隨著紅斑瘦瘡發展，炎癥損傷也變得明顯。與尋常瘦瘡不同，炎癥性紅斑瘦瘡不是 毛囊皮脂腺單元的細菌性疾病。取自紅斑瘦瘡病人的皮膚樣品中通常不存在粉刺，而僅鑒 定出正常菌群U。紅斑瘦瘡的炎癥階段可被認為是慢性無菌蜂窩織炎的一種形式U。雖然檢 測到微生物的存在是紅斑瘦瘡的一種可能誘因，結果并非是排他性的1±。毛囊蠕形蛾 (Demodex folliculorum mites)被認為是共生性的，在紅斑瘦瘡中并不是重要的病因，雖 然由于蛾的炎癥反應可能會加重癥狀M。
[0014]化masaki等在紅斑瘦瘡病人的皮膚損傷中通過組織學染色發現了異常高水平的 導管素（cathelicidin)。發現導管素刺激的人表皮角質形成細胞使IL-8釋放增加。在小鼠 皮膚內注射導管素導致炎癥變化，伴有在人類紅斑瘦瘡皮膚病中特征性的嗜中性粒細胞浸 潤和微血管增加1S。導管素在免疫學上可能具有雙重作用，因為它可同時殺死微生物和刺激 宿主炎癥應答，例如誘導IL-8釋放1S。發現在紅斑瘦瘡中增加的其它炎癥細胞因子包括IL-I 曰和轉化生長因子e-2i7'"。
[00巧]3.3.血管調節劑
[0016] 炎癥調節劑可能引起在紅斑瘦瘡病人中觀察到的血管擴張。例如，已提到P物質、 組胺、5-徑色胺、細胞內緩激膚或前列腺素 I9DSmith等報導了紅斑瘦瘡中血管內皮生長因子 及其受體的表達增加2*^
[0017] 4.當前紅斑瘦瘡管理
[0018] 在治療紅斑瘦瘡中已使用了許多抗生素，例如四環素和多西環素。已提出運些抗 生素賦予消炎作用而不是抗微生物作用。然而其它消炎藥在治療紅斑瘦瘡中無效。免疫抑 制劑，例如皮質類固醇通常使紅斑瘦瘡的炎癥狀況惡化1。
[0019] 外用甲硝挫和一些系統性抗生素常用作紅斑瘦瘡的一線治療。口服四環素、多西 環素和米諾環素常用于治療紅斑瘦瘡。口服抗生素的效力更可能是由于消炎作用，而不是 抗生素作用 21。美國抑A于2002年批準了壬二酸的15%凝膠用于輕度到中度紅斑瘦瘡的外用 治療22。其它W "標示外"方式使用的傳統外用藥包括克林霉素、橫胺醋酷胺和硫橫，但其機 制尚不很清楚。
[0020] 5.黃連素在非皮膚病中的應用
[0021 ]黃連素（天然黃18、6-二氨-9,10-二甲氧基苯并（g)-l ,3-苯并二惡茂（5,6-a)哇 嗦）是一種存在于草本植物，例如黃連屬（黃連（Coptid is rhizome))、黃築、黃岑 (Scutellaria baicalensis)、亮葉十大功勞(Mahonia aquifolium)和小築中的異哇嘟生 物堿23。發現黃連素及其衍生物具有抗微生物和抗追活性。其可對許多種病原體，例如真菌、 酵母菌、寄生蟲、細菌和病毒見效 24。發現黃連素還具有其它可能的益處。例如，其有治療高 血膽固醇、屯、血管疾病、糖尿病和腫瘤的潛力25。
[0022] 黃連素還具有消炎功能，但其確切機制尚未知。近來，一些研究人員報導黃連素的 消炎機制是由環加氧酶-2(C0X-2)通路介導的，因為C0X-2在炎癥中增加的前列腺素合成中 起到了關鍵作用 26。在一些用于治療沙眼的滴眼液或眼膏中用黃連素作為一種成分27。
[0023] 6.黃連素在皮膚病中的應用
[0024] 美國專利#6440465設及葡糖胺的外用皮膚制劑，其具有含黃連素的軟化劑基底， 用于治療銀屑病28。專利申請#20050158404設及一種口服給藥的營養品、飲食補劑或藥物組 合物，其含有維生素 A、維生素 E、砸、維生素 B6、鋒、銘、和黃連素的草本來源，用于治療瘦 瘡29。美國專利#6974799設及外用組合物，含有S膚(N-棟桐酷基-Gly-Hi S-Ly S)和四膚(N-棟桐酷基-Gly-Gln-Pro-Arg),用于治療衰老的可見跡象，包括皺紋、伸展紋、黑眼圈W。制劑 可含有額外組分，包括黃連素。在運些發明中，黃連素作為許多成分之一納入，且其濃度未 明確。
[0025] 專利申請#20040146539設及有瘦身和調理緊致抗衰老益處的外用營養組合物，其 可用于治療皮膚老化、皺紋、皮膚脫屑、瘦瘡、紅斑瘦瘡和其它皮膚問題 31。該發明的組合物 包含選自數種藥物的抗菌劑，包括黃連素。在運些營養組合物中，黃連素作為許多成分之一 納入，且其濃度未明確。有一種10%亮葉十大功勞霜(Relieva?，加拿大阿波羅制藥公司 (Apollo Pharmaceutical Canada Inc)),其含有0.1%黃連素，用于治療銀屑病32。
[0026] 黃連素在治療紅斑瘦瘡和其它紅臉相關皮膚病中的療效是未知的。迄今，沒有直 接證據提示黃連素可改善紅斑瘦瘡癥狀。
[0027] 發明描述
[0028] 需要一種治療紅斑瘦瘡和其它相關皮膚病的副作用最小的有效療法。本發明設及 安全有效地治療紅斑瘦瘡和其它紅臉相關皮膚病，例如瘦瘡、脂溢性皮炎、接觸性皮炎和光 照性皮炎的外用藥物制劑。本發明認識到目前可得的含黃連素作為組分的外用藥物制劑或 經實驗配方中的缺陷，從而改善了該缺陷。
[0029] 有一系列證據表明在使用純化黃連素或含黃連素草本提取物的動物研究和人類 臨床實驗中，黃連素是一種藥物活性組分。在許多疾病指征，例如細菌和真菌感染和屯、血管 疾病的治療中，有時獲得黃連素統計學顯著的結果。在用富含黃連素的提取物制劑治療銀 屑病的試驗中，也獲得了有效結果，雖然黃連素對銀屑病的效力還未被接受。運些結果提 示，黃連素可作用于分子祀標，導致一些分子通路和細胞功能的改變，如本專利申請背景技 術部分所述。
[0030] 在許多藥物化合物的藥理研究中已清楚顯示，一種藥物活性化合物必需在體內或 受影響組織內存在超過一定的藥物闊值濃度，W實現有意義的生物學和藥物學效果，從而 在受治個體中起到療效。在含有一種或多種植物提取物的草藥制品中，存在多種活性藥物 成分。在大多數使用草藥制品的口腔或外用途徑的治療中，各種藥物成分W低于闊值的濃 度存在于治療個體的身體或受影響組織內。然而，來自相同或不同植物的幾種化合物可能 作用于相同分子祀標，或者來自相同或不同植物的幾種化合物可能作用于同一生物途徑中 的不同分子祀標。結果，各種化合物一致作用，產生有意義的生物學和藥物學效應，從而產 生療效。
[0031] 當草藥制劑不能在受治療個體中產生療效時，可能是由于其中所含的一種本應藥 物活性的化合物在受治療個體中濃度太低，而該化合物本身或與制劑中的化合物組合不能 產生有意義的生物學和藥物學效果。實際上，鑒定和分離出了許多用于草藥制劑的重要藥 物化合物(單化學實體）。用運些純化合物的療效通常超過含運些化合物的草藥制劑可實現 的療效。
[0032] 幾世紀來，已用富含黃連素植物提取物的外用草藥制劑治療各種疾病，包括各種 皮膚病，例如銀屑病、瘦瘡、濕疹等。運些外用植物制劑獲得了各式各樣的結果。在一些制劑 中，含黃連素的提取物由構成制劑的約10%各種成分組成。估計外用總制品中的黃連素化 合物占最終制劑的約0.1 % (w/w)32。
[0033] 基于上述論述，我們研究了不同濃度的黃連素在體外對可能參與紅斑瘦瘡發病的 生物學途徑的效果。基于上述的結果和論述，我們開發了含確定百分數黃連素的化學上明 確的外用藥物制劑，其濃度高于含草藥黃連素的傳統藥物制劑中黃連素濃度。接著，我們在 紅斑瘦瘡病人受影響皮膚區域上測試了運些制劑。我們的發現表明，含0.1