瑞格列奈鹽酸二甲雙胍的藥物組合物及其制劑工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥制劑領域，尤其設及保存穩定性優異的瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈 固體制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 瑞格列奈如式（I)所示，為S( + )-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1(2-(1-贓晚基)苯基） 下基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。瑞格列奈二甲雙脈片用于輔助飲食和運動改善已經接受 瑞格列奈類藥物和鹽酸二甲雙脈治療的、或者已經接受美格列奈類藥物單藥治療及鹽酸二 甲雙脈單藥治療不能充分控制血糖的II型糖尿病成年患者的血糖控制。
[0004] 由于瑞格列奈在水中的溶解度小，僅為0.005mg/mL，而鹽酸二甲雙脈為水溶性藥 物，采用常規的工藝進行壓片會導致如果鹽酸二甲雙脈速率合適，瑞格列奈就會釋放不出 來。而瑞格列奈釋藥速率合適的話，就會控制不住二甲雙脈的釋放，而導致二甲雙脈的突 釋。CN101843617A將瑞格列奈、二甲雙脈分別采用不同的骨架材料壓制雙層緩釋片，得到兩 個藥物均有合適釋藥速率的處方工藝，或者將瑞格列奈、鹽酸二甲雙脈分別采用不同的骨 架材料分別壓制小片，按照比例灌裝膠囊，已解決難溶性藥物瑞格列奈和水溶性藥物鹽酸 二甲雙脈同步緩釋的問題。
[0005] 上述雙層緩釋片或分別壓制小片對設備要求過高，難W工業化，且雙層緩釋片在 制備過程會導致片劑硬度過大，影響藥物釋放，上下雙層片連接面則難W釋放放出藥物。
[0006] 在進行瑞格列奈和鹽酸二甲雙脈的相容性研究時發現，二者在高溫條件下相容性 較差。CN103385878指出，瑞格列奈和二甲雙脈在濕熱狀態下共存時會生成一種未知雜質， 且該雜志隨放置時間增加而增加，現有的改進技術大多采用瑞格列奈和二甲雙脈濕法混合 后制粒后干燥的方式，經該方法制備得到的瑞格列奈二甲雙脈片的有關物質明增高，且在 放置過程中該雜質逐漸增大。
[0007] 瑞格列奈與鹽酸二甲雙脈均對治療糖尿病等有效，提供包含運兩種藥物作為活性 成分的穩定的制劑能，提高藥品的穩定性及安全性的任務十分迫切。

【發明內容】

[000引本發明的目的在于解決上述技術問題，旨在提供一種安全、穩定的瑞格列奈二甲 雙脈藥物組合物。
[0009] 本發明是通過W下技術方案實現的：
[0010] 本發明設及瑞格列奈二甲雙脈的藥物組合物，其包含瑞格列奈部分和鹽酸二甲雙 脈部分和外加藥用輔料。
[0011] 其中，瑞格列奈部分，基本上不含鹽酸二甲雙脈。
[0012] 其中，鹽酸二甲雙脈部分，基本上不含瑞格列奈。
[0013] 優選的，所述瑞格列奈部分，W重量百分比計，由下列組分組成：
[0014] (a) 1 %至10 %的瑞格列奈；
[0015] (b)-種或多種80%至95%的填充劑；
[0016] (C)-種或多種1%至5%的堿性劑；
[0017] (d)-種或多種0.1%至5%的增溶劑；
[001引 （e) -種或多種1 %至5 %的潤滑劑。
[0019] 更優選的，所述填充劑為微晶纖維素;所述堿性劑為葡甲胺;所述增溶劑為十二燒 基硫酸鋼;所述潤滑劑為硬脂酸儀。
[0020] 更優選的，所述的藥物組合物，其特征在于，所述瑞格列奈與增溶劑的重量比為 10-1:1。
[0021] 更優選的，所述的藥物組合物，其特征在于，所述瑞格列奈與堿性劑的重量比為5-1:1。
[0022] 優選的，所述二甲雙脈部分，W重量百分比計，由下列組分組成：
[0023] (a)75%-85%的鹽酸二甲雙脈；
[0024] (b)-種或多種10%-20%填充劑；
[00巧](C) 一種或多種2%-10%粘合劑。
[0026] 更優選的，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖或甘露醇，所述粘合劑為聚維酬或徑丙 基纖維素。
[0027] 優選的，所述外加輔料選自粘合劑，優選交聯聚維酬。
[0028] 優選的，所述外加輔料選自潤滑劑，選自二氧化娃、滑石粉或硬脂酸儀的一種或幾 種。
[0029] 優選的，所述的藥物組合物，W重量百分比計，由下列組分組成：
[0030] (a) 5 %至20 %的瑞格列奈部分；
[0031] (b)70%至90%的二甲雙脈部分；
[0032] (C)-種或多種1%至10%的粘合劑；
[0033] (d) -種或多種0.5 % -2 %潤滑劑。
[0034] 優選的，所述的瑞格列奈部分進行干法制粒，所述的鹽酸二甲雙脈部分進行濕法 制粒。
[0035] 優選的，瑞格列奈-鹽酸二甲雙脈片的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：
[0036] (1)瑞格列奈部分:將填充劑、堿性劑和瑞格列奈和增溶劑混合后，與潤滑劑混合， 進行干法制粒；
[0037] (2)二甲雙脈部分:將鹽酸二甲雙脈與填充劑混合，用粘合劑溶液進行濕法制粒， 干燥、整粒；
[0038] (3)將瑞格列奈顆粒與鹽酸二甲雙脈顆粒與外加藥用輔料混合壓片，或者進行雙 層片壓制。
[0039] 優選的，所述的瑞格列奈部分的顆粒粒徑范圍為100皿~400皿。
[0040] 更優選的，所述的制備方法，包括W下步驟：
[0041] (1)瑞格列奈部分:將將微晶纖維素、葡甲胺、瑞格列奈和十二烷基硫酸鋼混合后， 與硬脂酸儀混合，進行干法制粒；
[0042] (2)二甲雙脈部分:將鹽酸二甲雙脈與微晶纖維素混合，用聚維酬溶液進行濕法制 粒，干燥、整粒；
[0043] (3)將瑞格列奈顆粒與鹽酸二甲雙脈顆粒與交聯聚維酬混合，再與硬脂酸儀混合 后，進行壓片或者進行雙層片壓制。
[0044] 本發明的優點在于，瑞格列奈顆粒使用了堿性劑與增溶劑，特別是W十二烷基硫 酸鋼作為增溶劑，有效的改善了瑞格列奈的穩定性及溶出性能，制備得到的顆粒含量穩定， 大小均一；同時瑞格列奈顆粒使用干法制粒，解決了制備過程經歷濕熱的環境，有效的改善 了制粒過程對于產品穩定性的影響。
[0045] 經深入的研究，發現將瑞格列奈進行干法制粒后與鹽酸二甲雙脈顆粒分開制粒再 混合進行壓片，可有效的降低有關雜質，改善產品的穩定性和安全性，同時此制備工藝所得 產品溶出性能優異，在各個溶出介質中溶出曲線一致，產品安全、質量可控，適合工業化應 用。
【附圖說明】
[0046] 圖1為實施例2不同制備工藝下瑞格列奈的溶出曲線圖；
[0047] 圖2為實施例3中瑞格列奈在不同介質的溶出曲線圖；
[0048] 圖3為實施例3中鹽酸二甲雙脈在不同介質的溶出曲線圖。
【具體實施方式】
[0049] 為了更詳細地說明本發明，下面將結合具體實施例對本發明進行進一步的說明。 但本發明的范圍并非限定于此。
[(K)加]實施例1:
[0051]瑞格列奈部分處方：
[0053] 按上述處方取料，將活性物質、十二烷基硫酸鋼與葡甲胺混合均勻進行粉碎后，與 微晶纖維素、混合后進行干法制粒，再加入硬脂酸儀混合，