含有埃索美拉唑的藥物組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請
[0002] 本申請是申請號為200880108483. X、申請日為2008年09月16日、發明名稱為"含 有埃索美拉唑的藥物組合物"的中國發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0003] 本發明涉及含有埃索美拉挫（esomeprazole)游離堿或埃索美拉挫的堿性鹽的藥 物制劑，該藥物制劑具有提尚的穩定性。
【背景技術】
[0004] 埃索美拉唑（(幻-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基亞 硫酰基]-3H-苯并咪挫）是用于治療胃潰瘍、胃食管反流等的質子泵抑制劑（proton pump inhibitor)。就貯存穩定性和物理性質而言，埃索美拉唑的游離堿并不理想。具體來說，埃 索美拉唑游離堿的熔點約為45°C，因此很難制備；而且，其穩定性很差，使得在25°C /60% RH的條件下存儲兩個月之后，其總雜質含量增加到1%左右。此外，埃索美拉唑在堿性條件 下的穩定性比在酸性或者中性條件下更差。
[0005] 可商購的產品利用埃索美拉唑鎂鹽來提高埃索美拉唑游離堿的穩定性和物理性 質。但是，埃索美拉唑鎂鹽也同樣不具有很好的穩定性，因此，為了提高所述鹽的穩定性，研 宄人員開展了的大量的研宄工作。

【發明內容】

[0006] 因此，本發明的目的是提供一種含有埃索美拉唑游離堿或者埃索美拉唑的堿性鹽 的藥物組合物，該藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。
[0007] 為達到所述目的，本發明提供了一種固態分散體，該固態分散體含有：埃索美拉唑 游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽；堿性物質；和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸 乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物。
[0008] 優選情況下，在本發明所提供的所述固態分散體中，所述堿性物質為MgO或 Mg(0H) 2〇
[0009] 本發明還提供了具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的藥物組合物，該藥物組合 物含有所述固態分散體。
[0010] 在下文中，將對根據本發明的所述含有埃索美拉唑的固態分散體和含有所述固態 分散體的藥物組合物作更詳細的描述。
[0011] 本發明提供了含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，堿性物質，和選自 由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的 親水性聚合物的固態分散體。
[0012] 本發明是基于以下事實：由埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質 和親水性聚合物制成的固態分散體的穩定性，比埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性 鹽、堿性物質和親水聚合物的簡單混合物要好得多。本發明還基于一個出人預料的事實是： 在所述固態分散體中，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它們的混合 物對埃索美拉唑的穩定性比其它聚合物要好得多。
[0013] 依據本發明的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽作 為活性成分，并且可以使用堿金屬鹽或者堿土金屬鹽（如埃索美拉唑的鈉、鈣、鉀、鎂、錳、 鐵、銅、鋅、鋁和鋰鹽），以及由堿性氨基酸（如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺 或叔胺等制成的埃索美拉唑鹽，作為埃索美拉唑的堿性鹽。
[0014] 依據本發明的所述固態分散體還含有聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯 酯共聚物或者它們的混合物作為親水性聚合物，該固態分散體形成并保持為固態分散體狀 態。所述聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物在提高埃索美拉唑的穩定性 上比其它的親水性聚合物要好得多。
[0015] 進一步地，為了提高埃索美拉唑的穩定性的目的，依據本發明的所述固態分散體 含有堿性物質，使得所述固態分散體內部的微觀環境呈堿性。所述堿性物質的實例包括但 不限于：無機堿性物質，如由堿金屬或者堿土金屬（如鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰） 制成的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽；以及有機堿性物質，如堿性氨基酸（如精氨酸、 賴氨酸或氨基乙酸）、氨、伯胺、仲胺或叔胺、環狀胺、甲葡胺（N-甲基-D-葡糖胺）。在這些 堿性物質中，在埃索美拉唑的穩定性上，氧化鎂和氫氧化鎂比其它堿性物質要好得多。
[0016] 因此，最優選的情況下，本發明提供的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或 埃索美拉唑的堿性鹽，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混 合物，以及氧化鎂或者氫氧化鎂。
[0017] 在加入聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及氧化鎂或者 氫氧化鎂以提高埃索美拉唑的穩定性的情況下，優選將聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物、氧化鎂或者氫氧化鎂以及埃索美拉唑均勻并迅速地混合。在這種 情況下，所制得的固態分散體能明顯提高埃索美拉唑的穩定性。
[0018] 這種固態分散體可以通過將埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽溶解或懸 浮得到，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物，以及氧化 鎂或者氫氧化鎂一起溶解或懸浮于適當的溶劑（如水、乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇或者二氯 甲烷）中，然后在確保所述混合物的均勻性的條件下對所得到的溶液或者懸浮液進行干 燥，從而制得。
[0019] 依據本發明的所述固態分散體可以通過只對所述溶液或者懸浮液進行干燥，或者 通過將所述溶液或者懸浮液噴霧干燥到藥理學可接受的其它賦形劑（例如乳糖、微晶纖維 素、蔗糖、淀粉等）上，從而制得。
[0020] 除上述方法之外，根據本發明的所述固態分散體可以通過制備含有埃索美拉唑游 離堿或埃索美拉唑的堿性鹽，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或 者它們的混合物的固態分散體，然后將氧化鎂或者氫氧化鎂噴霧干燥到該固態分散體上； 或者通過制備含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、以及氧化鎂或者氫氧化鎂的 固態分散體，然后將聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合 物噴霧干燥到該固態分散體上。然而，就混合物的均勻性而言，并因此就穩定性而言，將三 種成分溶解或懸浮在一起的用于制備固態分散體的方法的最優選的。
[0021] 因此，優選情況下，本發明還提供了一種用于生產具有提高的穩定性的含有埃索 美拉唑的固態分散體的方法。其中，該方法包括：步驟1(S1)制備含有埃索美拉唑游離堿或 埃索美拉唑的堿性鹽，氧化鎂或者氫氧化鎂，以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙 烯酯共聚物或者它們的混合物的溶液或懸浮液；以及步驟2 (S2)干燥所述溶液或懸浮液。
[0022] 更優選地，在本發明提供的上述用于生產具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的 固態分散體的方法中，在所述（S2)步驟的干燥過程中的干燥失重（L0D，105°C，檢測樣品重 量為5g)為少于2% (0. 5-2% )，進一步優選少于1. 5% (0. 5-1. 5% )。
[0023] 優選情況下，在所述方法中，還可以向所述溶液或者懸浮液中加入少量的堿性物 質，以阻止埃索美拉唑在制備所述固態分散體的過程中降解。
[0024] 本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有所述固態分散體，而且所述 藥物組合物可以含有除所述固態分散體之外的藥理學可接受的賦形劑。所述藥理學可接受 的賦形劑的實例包括但不限于稀釋劑、調味劑（favoring agent)、粘合劑、防腐劑、崩解劑 (disintegrator)、潤滑劑和填充劑。
[0025] 本發明還提供了一種藥物制劑，該藥物制劑通過用腸溶性聚合物（如甲基丙 稀酸共聚物分散體（methacrylic acid copolymer dispersion)、輕丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸醋（hydroxypropylmethylcellulose phthalate)、輕丙基甲基纖維素醋酸瑭 I白酸醋（hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素（cellulose acetate phthalate)或聚醋酸乙稀鄰苯二甲酸醋（polyvinyl acetate phthalate))包覆所述藥物組合物而制得，更優選地，所述藥物制劑在所述藥物組合物和所 述腸溶性包覆層之間具有另一層由親水性聚合物（羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、 羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚烯烴氧化物、聚烯烴乙 二醇、聚氧乙稀 -聚氧丙稀聚合物、二乙氨基醋酸醋（diethylamino acetate)、氨烷基甲基 丙稀酸醋共聚物（aminoalkylmethacrylate copolymer)、海藻酸鈉、明膠等）制成的包覆 層。
[0026] 本發明提供了一種含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的藥物組合物， 該藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。
【附圖說明】
[0027] 圖1為表示用根據本發明的優選實例以及對比例（Nexium 40mg)在進餐前進行的 藥物代謝動力學吸收評價結果的圖表；
[0028] 圖2為表示用根據本發明的優選實例以及對比例（Nexium 40mg)在進餐后進行的 藥物代謝動力學吸收評價結果的圖表。
【具體實施方式】
[0029] 在下文中，對本發明作出相當詳細的描述，以幫助本領域的技術人員了解本發明。 但是，下面以圖表的方式所列舉的實例，并不是為了限制發明的范圍。很明顯，在不偏離本 發明的精神和范圍或者不犧牲所有的材料的優點的各種改變情況下，可以作出各種改變。
[0030] 〈實驗實施例1>聚合物的選擇
[0031] 如下表1所示，每一種聚合物與埃索美拉唑游離堿以1 :3或者1 :6的重量比進行 混合，并且用輥式壓實機對每一種混合物進行壓實，并成為顆粒狀。所有條件保持一致以保 持壓實過程中平衡溫度。通過在加速的條件（40°C，75% RH)下將制得的顆粒存放在棕色的 塑料瓶中一個星期，進行穩定性檢測，產生的雜質用HPLC分析。其結果全部顯示在表2和 表3中。
[0032] 對雜質分析過程如下：將每個顆粒碾碎，稱取約20mg的埃索美拉唑并放入100mL 的燒瓶中。向所述燒瓶中加入10mL的甲醇，并充分混合。然后加入20mL的磷酸鹽緩沖溶 液（pH = 11.0)，并使所述燒瓶進行超聲波處理。加入水使溶液體積達到100mL，然后對該 溶液進行膜過濾以制得測試樣品。小于〇. 05%的峰面積不包括在計算中。
[0033] [HPLC 條件]
[0034] 檢測器：紫外分光光度計（檢測波長302nm)
[0035] 色譜柱：Cosmosil 5C18-AR-II，4. 6X 150mm 或其等效的色譜柱
[0036] 流動相：（梯度）
[0037] A :乙腈、磷酸鹽緩沖液（pH = 7. 6)和水的混合物（10/10/80)
[0038] B :乙腈、磷酸鹽緩沖液（pH = 7. 3)和水的混合物（80/1/19)
[0039] 注射體積：20 yL
[0040] 流速：1. OmL/min
[0041] 表 1
[0043] 在表1中，HPMC 5cp和15cp表示羥丙基甲基纖維素以2重量％的水溶液在20°C 下測得的粘度分別約為5cp或15cp。L-HPC表示低取代羥丙基纖維素，HPC表示羥丙基纖 維素。
[0044] 表 2
[0046]表 3
[0048] 如表1和表2所示，