治療輕度和中度阿爾茨海默病的方法
【專利說明】治療輕度和中度阿爾茨海默病的方法 發明領域
[0001] 本發明涉及治療患有輕度至中度阿爾茨海默型癡呆的個體的方法，通過施用有效 量的[3-(4-{2_ 丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-IH-咪唑-4-基}-苯氧基）-丙 基]-二乙胺（"化合物I"）來進行。本發明還涉及抑制具有輕度至中度阿爾茨海默病的 個體的高級糖基化終產物（RAGE)的受體與RAGE配體的相互作用的方法。本發明還涉及治 療糖尿病和葡萄糖代謝減少、包括患有輕度至中度阿爾茨海默病的個體的糖尿病和葡萄糖 代謝減少的方法。另外，本發明涉及治療個體、包括那些患有輕度至中度阿爾茨海默病的個 體的失眠癥或睡眠起始潛伏期的方法。
[0002] 發明背景
[0003] RAGE和疾病的治療
[0004] 高度聚糖化作用終產物的受體（RAGE)是細胞表面分子的免疫球蛋白超家族的成 員。RAGE的胞外（N-末端）結構域包括3個免疫球蛋白-型區、1個V(可變）型結構域、 隨后是 2 個 C-型（恒定）結構域（Ne印er 等人，J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992))。 單一跨膜跨度結構域和短的高度帶電荷的胞質尾跟隨胞外結構域。可以通過使RAGE蛋白 水解分離N-末端胞外結構域，生成由V和C結構域組成的可溶性RAGE (sRAGE)。
[0005] RAGE在大多數組織中表達，特別是，可在胚胎發生期間在皮質神經元中找 到（Hori等人，（1995))。增加的RAGE水平也在老化組織中發現（Schleicher等人， J. Cl in. Invest. 99 (3) :457-468(1997))和在糖尿病性視網膜、脈管系統和腎中發現 (Schmidt等人，Nature Med. 1:1002-1004(1995))。在不同組織和器官中的RAGE活化 導致許多病理生理后果。RAGE牽涉包括如下的各種病況：急性和慢性炎癥（Hofmann 等人，Cel 1 97:889-901(1999))，糖尿病晚期并發癥的發展如增加的血管滲透性 (Wautier 等人，J. Cl in. Invest. 97:238-243(1996))，腎病（Tei I let 等人，J. Am. Soc.Nephrol. 11:1488-1497(2000))，動脈粥樣硬化（VIassara 等人，The Finnish Medical Society DU0DECIM，Ann. Med. 28:419-426(1996))，和視網膜病（Hammes 等 人，Diabetologia42:603-607 (1999))。RAGE 也牽涉阿爾茨海默病（Yan 等人，Nature 382:685-691(1996))，勃起機能障礙和牽涉腫瘤的侵入和轉移（Taguchi等人，Nature 405:354-357(2000))〇
[0006] 高級糖基化終產物（AGEs)涉牽各種障礙，包括與糖尿病和正常衰老相關的并發 癥。將蛋白質或脂質與醛糖糖類一起溫育導致非酶的糖化和蛋白質上的氨基氧化，形成 Amadori加合物。隨著時間推移，這些聚合物進行另外的重排、脫水和與其它蛋白質交聯，形 成稱作AGEs的復合物。促進AGEs形成的因素包括延遲的蛋白質轉換（例如作為在淀粉樣 變性中）、具有高賴氨酸含量的大分子蓄積和高血糖水平（例如作為在糖尿病中）（Hori等 人，J. Biol. Chem. 270:25752-761，（1995))。
[0007] AGEs展示出與微脈管系統、單核細胞和巨噬細胞、平滑肌細胞、間質細胞和神經元 的內皮細胞上的細胞表面受體的特異性和可飽和的結合。
[0008] 除AGEs以外，其它化合物可以結合到RAGE上并抑制生理配體與RAGE的相互作 用。在正常發育中，RAGE與兩性蛋白相互作用，兩性蛋白是介導培養的胚胎神經元中軸突 生長的多肽（Hori等人，（1995))。RAGE也顯示可與EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相 似于媽粒蛋白的蛋白質（Hofmann等人，（1999))。也已經表明，RAGE可與β-淀粉狀蛋白 相互作用（Yan 等人，Nature 389:689-695(1997) ;Yan 等人，Nature 382:685-691(1996); Yan 等人，Proc. Natl. Acad. Sci, 94:5296-5301 (1997)) 〇
[0009] 配體如AGEs、SlOO/鈣粒蛋白/EN-RAGE、β -淀粉狀蛋白、CML(N ε -羧甲基賴氨 酸）、和兩性蛋白對RAGE的結合已經表明可用來改進各種基因的表達。例如，在RAGE和它 的配體之間的許多細胞類型相互作用中，產生氧化應激，該氧化應激因此導致自由基敏感 性轉錄因子NF-κ B的活化和NF-κ B調芐基因，如細胞因子IL-I f3、TNF-a等的活化。 [0010] 如上所述，RAGE拮抗劑用于治療糖尿病并發癥。已經證實最終導致高級糖基 化終產物（AGEs)形成的大分子的非酶糖基化在炎癥部位上、在腎衰竭中、高血糖癥和 其它與全身或局部氧化性應激相關的病癥的存在下得以增強（Dyer，D等人，J. Clin. Invest·, 91:2463-2469(1993) ;Reddy，S.等人，Biochem.，34:10872-10878(1995); Dyer，D.等人，J.Biol.Chem. ,266:11654-11660(1991) ;Degenhardt，T.等人，Cell Mol. Biol, 44:1139-1145(1998))。AGEs在脈管系統中蓄積可以在局部發生，如在具 有與透析相關的淀粉樣變性的患者中發現的AGE-B2-免疫球蛋白組成的關節淀粉樣 蛋白中（Miyata，T 等人，J.Clin.Invest，92:1243-1252(1993);Miyata，T 等人，Ια in. Invest， 98:1088-1094 (1996) )， 或一 般以具 有糖尿 病的患 者的脈 管系統 和組織 為典型（Schmidt, A-M 等人 Nature Med, 1:1002-1004 (1995))。具有糖尿病的患者 中AGEs隨時間的推移的進行性蓄積啟示內源性清除機制不能在AGE沉積部位上有效 地起作用。這樣蓄積的AGEs具有通過許多機制改變細胞特性的能力。盡管RAGE以 低水平在正常組成和脈管系統中表達，但是在其中受體的配體蓄積的環境中，已經證 實 RAGE 變成得到增量調節（Li, J.等人，J. Biol. Chem.，272:16498-16506 (1997); Li，J.等人，J.Biol.Chem. ,273 :30870-30878 (1998) ;Tanaka，N.等人，了.81〇1· Chem，. 275:25781-25790 (2000))。RAGE表達在糖尿病單核吞噬細胞中的內皮、平滑肌細胞 和浸潤單核吞噬細胞中增加。此外，在細胞培養物中的研宄已經證實AGE-RAGE相互作用導 致血管內平衡中重要的細胞特性改變。
[0011] RAGE拮抗劑還用于治療淀粉樣變性（amyloidoses)和/或阿爾茨海默病。RAGE 顯然是細胞表面受體，該受體結合折疊原纖維物質，與亞單位的組成無關（淀粉 樣蛋白-β肽、Αβ、支鏈淀粉、血清淀粉樣蛋白Α、朊病毒-衍生的肽）（Yan，S.-D.等 人·，Nature, 382:685-691 (1996) ;Yan, S-D 等人，Nat. Med, 6:643-651 (2000))。已經證實 淀粉樣蛋白沉積導致RAGE表達增強。例如，在具有阿爾茨海默病的患者腦中，RAGE表達在 神經元和神經膠質中增加（Yan, S. -D等人Nature 382:685-691 (1996))。A β與RAGE相 互作用的結果顯然在神經元與小神經膠質細胞上十分不同。而作為A β-RAGE相互作用的 結果，小神經膠質細胞變活化，正如細胞因子運動性和表達增強所反映出的，早期RAGE-介 導的神經元活化在隨后的時間被細胞毒性取代（superceded)。RAGE在A β細胞相互作用 中的作用的另外的證據涉及抑制A β-誘導的大腦血管收縮和在該受體被阻斷時肽通過 血腦屏障轉移至腦實質（Kumar, S等人，Neurosci. Program, ρ141 (2000))。已經證實抑制 RAGE-淀粉樣蛋白相互作用減少細胞RAGE和細胞應激標記表達（以及NF-kB活化），并且 減少淀粉樣蛋白沉積（Yan，S-D等人，Nat. Med, 6:643-651 (2000))，從而啟示RAGE-淀粉樣 蛋白相互作用在為淀粉樣蛋白富集的環境中細胞特性的干擾（甚至在早期階段）以及在淀 粉樣蛋白蓄積中的作用。
[0012] 發明概述
[0013] 本發明提供了治療輕度至中度阿爾茨海默病的方法，通過對有此需要的受試者 施用有效量的[3- (4- {2- 丁基-1-[4- (4-氯-苯氧基）-苯基]-IH-咪唑-4-基}-苯氧 基）_丙基]-二乙胺（"化合物I"）或其藥學上可接受的鹽來進行。
[0014] 在一個實施方案中，以小于20mg/天的用量施用化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0015] 在另一個實施方案中，以lmg/5kg受試者體重/天一 lmg/50kg受試者體重/天施 用化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0016] 在另一個實施方案中，本發明提供了抑制具有輕度至中度阿爾茨海默病的受試者 的高級糖基化終產物受體（RAGE)與RAGE配體的相互作用的方法，包含對有此需要的受試 者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其藥學上可接受的鹽.
[0017] 在另一個實施方案中，本發明提供了治療糖尿病的方法，包含對有此需要的受試 者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0018] 本發明還提供了抑制與具有輕度至中度阿爾茨海默病的受試者的退化（regress ion)相關的葡萄糖代謝減少的方法，包含對有此需要的受試者施用小于20mg/天的用量的 化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0019] 在另一個實施方案中，本發明提供了降低受試者的血糖水平的方法，包含對有此 需要的受試者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0020] 在另一個實施方案中，本發明還提供了治療失眠癥的方法，包含對有此需要的受 試者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0021] 在另一個實施方案中，治療失眠癥的方法在具有輕度至中度阿爾茨海默病的受試 者中進行。
[0022] 本發明還提供了減少睡眠起始潛伏期的方法，包含對有此需要的受試者施用小于 20mg/天的用量的化合物I或其藥學上可接受的鹽。
[0023] 在另一個實施方案中，治療睡眠起始潛伏期的的方法在具有輕度