一種用于治療阿爾茨海默病的藥物制劑及其用圖
【專利摘要】本發明涉及一種用于治療阿爾茨海默病的藥物制劑及其用途，藥物制劑含有：黃連、紫蘇梗、淫羊藿、菟絲子、黑豆、枸骨葉、黃泡果、牛蒡子、茭白、紅門蘭、甘草、石菖蒲、遠志、紅景天、葛根、佩蘭、蓽澄茄、槐花、川芎、冰片。本中藥組方從理氣，活血的方法治療阿爾茨海默病，中藥組方的藥物制劑在治療副作用低，采用中國傳統的中藥為原料，經科學的組方，并通過臨床試驗的反復驗證配制而成的，符合傳統中醫學的理論。同時提高身體的免疫力，多作用靶點，有效率高，適合臨床推廣應用，具有較高的開發價值。
【專利說明】
-種用于治療阿爾茨海默病的藥物制劑及其用途
技術領域
[0001] 本發明設及用于治療阿爾茨海默病的藥物及其用途，特別設及一種用于治療阿爾 茨海默病的藥物制劑及用途，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，也稱為老年癡呆癥，是老年人常見的神 經退行性疾病之一，是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶 功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。近年來AD患 病率和病死率呈逐漸升高形勢，據統計，截止2005年全球有2430萬人患癡呆，每年新增癡呆 病例460萬。我國的癡呆人數已近800萬，其中AD近600萬。在年齡大于65歲的人群中AD的發 病率占年齡相關性癡呆的50%-60%dAD已經是繼屯、血管疾病、腫瘤和中風之后的人類的第 四大殺手，因此，運將對家庭W致社會造成越來越沉重的負擔，抗癡呆藥物的研究和開發已 引起世界各國醫藥界的高度重視。
[0003] 在藥物治療研究成果中，既有已具備循證醫學證據而被醫生和患者廣泛接受的膽 堿醋酶抑制劑、谷氨酸受體括抗劑、巧離子通道括抗劑;也有可能對提高AD患者認知功能有 一定療效的藥物，并已應用于臨床，如抗氧化劑、抗炎癥藥物、改善腦代謝藥物等，但目前暫 無充分循證醫學證據支持;總的來說，AD尚缺乏療效滿意的治療藥物，針對病因不清，多因 素相關的復雜性疾病，中醫藥多祀點、多環節治療的特點可能比單八點治療更具優勢。
[0004] 中醫對老年性癡呆的描述可散見于"健忘"、"善忘"、"呆病"、"文癡"、"癡呆"、"郁 證"、"癒疾"等中，對老年性癡呆在病因病機的認識上比較一致的看法是:病位在腦，與臟腑 功能失調有關，W腎虛為主，設及他臟，W血疲、疲濁等為主要病理因素，病性屬本虛標實， 臨床上多表現為虛實交錯。中醫藥在治療阿爾茨海默病的辨證分型主要W腎虛和疲證最為 多見，說明阿爾茨海默病中醫辨證W腎虛為主，又常見疲濁蒙蔽清資，用藥方多采用補腎、 開資的藥物如石富蒲、遠志、何首烏、山榮英、淫羊蕾等，給藥方式是傳統的湯劑口服給藥。 可見目前臨床中醫藥治療阿爾茨海默病秉承傳統的方法和藥物。
[0005] 目前的藥物治療，西藥主要W鹽酸美金剛片為主，但是副作用大，患者服用后出現 嗜睡、惡屯、等現象，中醫治療效果欠佳，且患者難W堅持服用。

【發明內容】

[0006] 針對現有技術的缺陷，本發明是針對目前治療之現狀，提供一種用于治療阿爾茨 海默病的藥物制劑，無毒副作用，效果好。
[0007] 具體而言，本發明的具體方案是運樣實現的：
[000引首先，發明人根據中藥配伍經驗提供了一種用于治療阿爾茨海默病的藥物制劑， 處方中含有的中藥成分為:黃連、紫蘇梗、淫羊蕾、寃絲子、黑豆、構骨葉、黃泡果、牛募子、巧 白、紅口蘭、甘草、石富蒲、遠志、紅景天、葛根、佩蘭、孽澄茄、槐花、川號、冰片。
[0009]進一步，發明人根據中藥配伍經驗提供了一種用于治療阿爾茨海默病的藥物制 劑，處方的各原料用量在本發明的重量份范圍都具有較好的療效，所述的配方w及重量份 為:黃連5-13份、紫蘇梗6-14份、淫羊蕾9-14份、寃絲子6-11份、黑豆5-10份、構骨葉10-18 份、黃泡果5-16份、牛募子19-28份、巧白7-14份、紅口蘭3-9份、甘草8-16份、石富蒲15-29 份、遠志5-14份、紅景天8-17份、葛根6-13份、佩蘭7-14份、孽澄茄3-11份、槐花10-30份、川 號5-14份、冰片6-10份。
[0010] 更進一步地，對上述的重量份的配方進行優選，達到更好的技術效果，優選的配方 為:黃連9份、紫蘇梗10份、淫羊蕾11.5份、寃絲子8.5份、黑豆7.5份、構骨葉14份、黃泡果 10.5份、牛募子24份、費白10.5份、紅口蘭6份、甘草12份、石富蒲25份、遠志9.5份、紅景天 22.5份、葛根9.5份、佩蘭10.5份、孽澄茄7份、槐花20份、川號9.5份、冰片8份。
[0011] 或者；
[001^ 黃連9.5份、紫蘇梗10.5份、淫羊蕾12.5份、寃絲子9份、黑豆8.5份、構骨葉15份、黃 泡果11.5份、牛募子26份、費白11.5份、紅口蘭6份、甘草12.5份、石富蒲26份、遠志10.5份、 紅景天23.5份、葛根9.5份、佩蘭11.5份、孽澄茄7.5份、槐花21份、川號9.5份、冰片8.5份。
[0013] 上述所述的藥物制劑中，所使用的中藥均使用其常用入藥部位入藥，所使用的中 藥劑量合理，諸藥合用后對于治療阿爾茨海默病具有較好的治療的效果。
[0014] 本發明的治療阿爾茨海默病的藥物制劑中所使用的各味中藥材的功用如下：
[001引石富蒲，味辛、苦，性微溫。
[0016] 歸經：歸屯、、肝、脾經。
[0017]功能主治:化疲開資;化濕行氣;桂風利搏;消腫止痛。主熱病神昏；疲厥;健忘;耳 鳴;耳聾;腕腹脹痛;嗦口頻;風濕搏痛;跌打損傷;癡痘巧癖。神經保護作用，如抑制NMDA及 谷氨酸誘導的興奮險毒性，抑制單胺氧化酶A，在高劑量時，對MOB也有一定的抑制作用。 [001引遠志：味苦，性溫。
[0019] 歸經誠屯、、腎、肺經。
[0020]功能主治：安神益智，桂疲，消腫。用于屯、腎不交引起的失眠多夢，健忘驚惇，神志 恍惚，咳疲不爽，瘡瘍腫毒，乳房腫痛，神益智，桂疲，消腫。用于屯、腎不交引起的失眠多夢， 健忘驚惇，神志恍惚，咳疲不爽，瘡瘍腫毒。
[00別]紅景天:性寒，味甘。
[00剖歸經:肺經
[0023]功能主治:補氣清肺;益智養屯、；收澀止血;散疲消腫。主氣虛體弱；病后畏寒;氣短 乏力；肺熱咳嗽；咯血；白帶腹瀉；跌打損傷;燙火傷;神經癥；高原反應，升陽解肌，透疹止 瀉，除煩止渴，葛根總黃酬和醇提物能提高大腦皮層和海馬乙酷膽堿含量，并降低海馬乙酷 膽堿轉移酶活性，對抗東賞堿所效的記憶獲得性障礙。
[0024] 冰片:味辛、苦，性寒。
[00劇歸經:歸屯、、脾、肺經。
[0026] 功能主治:開資醒神，清熱止痛。用于熱病神昏、疫厥，中風疲厥，氣郁暴厥，中惡昏 迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流脈。
[0027] 川號:味辛，性溫。
[002引歸經:歸肝、膽、屯、包經。
[0029]功能主治:活血行氣，桂風止痛。用于月經不調，經閉痛經，癥瘤腹痛，胸脅刺痛，跌 撲腫痛，頭痛，風濕搏痛。
[0030] 槐花:味苦，性寒。
[00川歸經：歸肝、大腸經。
[0032] 功能主治：涼血止血，清肝瀉火。用于便血，持血，血頻，崩漏，吐血，贓血，肝熱目 赤，頭痛眩暈。
[0033] 孽澄茄:味辛，性溫。
[0034] 歸經:歸脾、胃、腎、膀脫經。
[0035] 功效主治:溫中散寒，行氣止痛，用于胃寒嘔逆，腕腹冷痛，寒痛腹痛，寒濕郁滯，小 便渾濁。
[0036] 佩蘭:味辛，性平。
[0037] 歸經:歸脾、胃、肺經。
[0038] 功能主治：芳香化濕，醒脾開胃，發表解暑。用于濕濁中阻，腕瘡嘔惡，口中甜膩，口 臭，多誕，暑濕表癥，頭脹胸悶。
[0039] 甘草:味甘，性平。
[0040] 歸經:入脾、胃、屯、、肺經。
[0041] 功能主治:補中益氣，清熱解毒，桂疲止咳，緩急止痛。
[00創紅Π 蘭:味甘，性平。
[00創功能主治:強屯、，補腎，生津，止渴，健脾胃。
[0044] 煩躁口渴，不思飲食，月經不調。虛勞貧血，頭暈，眼花。、
[0045] 巧白：味甘，性寒 [0046] 歸經:肝;脾;肺經。
[0047]功能主治:解熱毒；除煩渴;利二便。主煩熱；消渴;二便不通;黃痘;頻疾;熱淋；目 赤;乳汗不下;瘡瘍。
[004引牛募子:味辛，性寒。
[0049] 歸經:歸肺、胃經。
[0050] 功能主治：疏散風熱，宣肺透疹，解毒利咽。用于風熱感冒，咳嗽疲多，麻疹，風疹， 咽喉腫痛，巧腮丹毒，癡腫瘡毒。
[00川黃泡果:味酸，性平。
[0052] 功能主治:補腎澀精。治神經衰弱，多尿，遺精，早泄。
[0053] 構骨葉:味苦，性涼。
[0054] 歸經：歸肝、腎經。
[0055] 功能主治:清熱養陰，平肝，益腎。用于肺瘦咯血，骨蒸潮熱，頭暈目眩;高血壓。 [0056] 黑豆：味甘，性平
[0057]歸經:脾，腎。
[0058] 功能主治:補血安神、明目健脾、補腎益陰、解毒，脾虛水腫、腳氣浮腫、體虛之人及 小兒盜汗、自汗，尤其是熱病后出虛汗、老人腎虛耳聾、小兒夜間遺尿。
[0059] 寃絲子:味甘，性溫。
[0060] 歸經:歸肝、腎、脾經。
[0061] 功能主治:滋補肝腎，固精縮尿，安胎，明目，止瀉，用于陽瘦遺精，尿有余漸，遺尿 尿頻，腰膝酸軟，目昏耳鳴，腎虛胎漏，胎動不安，脾腎虛瀉。
[0062] 淫羊蕾:味辛，性溫。
[00創歸經：歸肝、腎經。
[0064]功能主治：補腎陽，強筋骨，桂風濕。用于陽瘦遺精，筋骨瘦軟，風濕搏痛，麻木拘 李;更年期高血壓。
[0(?日]紫蘇梗:味辛，性溫。
[0066] 歸經:歸肺、脾經。
[0067] 功能主治:理氣寬中，止痛，安胎。用于胸隔瘡悶，胃腕疼痛，曖氣嘔吐，胎動不安。 [006引黃連:味苦，性寒。
[0069] 歸經:屯、、脾、胃、肝、膽、大腸經。
[0070] 功能主治：清熱燥濕，瀉火解毒。用于濕熱瘡滿，嘔吐吞酸，瀉頻，黃痘，高熱神昏， 屯、火亢盛，屯、煩不寐，血熱吐贓，目赤，牙痛，消渴，癡腫療瘡;外治濕疹，濕瘡，耳道流脈。酒 黃連善清上焦火熱。用于目赤，口瘡。姜黃連清胃和胃止嘔。用于寒熱互結，濕熱中阻，瘡滿 嘔吐。英黃連舒肝和胃止嘔。用于肝胃不和，嘔吐吞酸。
[0071] W上原料藥物經提取制備成藥學上可接受的制劑。本發明所述的藥物劑型選自顆 粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑、町劑、栓劑、丸劑、糖漿劑、合劑、散劑、洗劑、膜劑、滴丸中的一 種。進一步優選為顆粒劑或膠囊劑或片劑。
[0072] W上制劑在制備阿爾茨海默病藥物中的應用。其制劑的制備方法為：
[0073] 將中藥材原料按照重量稱好，用水煎煮3次，每次40-60分鐘，濾過，合并濾液，濾液 減壓濃縮至每1毫升相當于生藥材量1重量份，即得湯劑;或經滅菌，灌瓶，即得口服液;或者 常規方法加入硬脂酸儀，混勻，壓片，包衣，即得片劑;或者加入常規賦形劑，裝入膠囊，即得 膠囊劑。
[0074] 其中顆粒劑的制備方法為：
[0075] (1)將中藥材原料按照重量稱好，加純凈水浸泡，水面高于藥面6-8cm，浸泡2.5個 小時后，煎煮3次，第一次1.5小時，第二次1小時，第立次0.5小時，合并煎煮液，減壓濃縮至 相對密度為1.06,備用；
[0076] (2)上述煎液冷卻后加入1.5倍75 %的乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉淀，24h之 后取其上清液，保留沉淀物；
[0077] (3)沉淀物用適量的70%乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，減壓濃縮 至相對密度為1.09，靜置24h，沉淀，過濾；
[0078] (4)濾液混合均勻，低溫蒸發至稠膏狀，干燥浸膏粉末中加入乳糖和糊精，然后濕 法制粒，得顆粒劑，顆粒劑每包重lOg。
[0079] 與現有技術相比，本發明具有的優點和積極效果是：
[0080] 本發明所要解決的技術問題是提供一種比現有藥物療效好、副作用少、能長期應 用于控制阿爾茨海默病癌患者病情的中藥方劑。本中藥組方經濟適用，從理氣，活血的方法 治療阿爾茨海默病，中藥組方的藥物制劑在治療副作用低，采用中國傳統的中藥為原料，經 科學的組方，并通過臨床試驗的反復驗證配制而成的，符合傳統中醫學的理論。同時提高身 體的免疫力，多作用祀點，有效率高，適合臨床推廣應用，具有較高的開發價值。
【具體實施方式】
[0081] W下所述，僅為本發明的【具體實施方式】，本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟 悉本技術領域的技術人員在本發明掲露的技術范圍內，可輕易想到的變化或替換，都應涵 蓋在本發明的保護范圍之內。
[0082] 實施例1: 一種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0083] 黃連5克、紫蘇梗6克、淫羊蕾9克、寃絲子6克、黑豆5克、構骨葉10克、黃泡果5克、牛 募子19克、巧白7克、紅口蘭3克、甘草8克、石富蒲15克、遠志5克、紅景天8克、葛根6克、佩蘭7 克、孽澄茄3克、槐花10克、川號5克、冰片6克。
[0084] 將W上中藥組合物制備成湯劑，其具體的制備方法：
[0085] 將中藥材原料按照重量稱好，加純凈水浸泡，水面高于藥面3-5cm，浸泡2個小時 后，煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎煮液，藥液分兩克，早晚各服用一克。
[0086] 實施例2: -種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0087] 黃連13克、紫蘇梗14克、淫羊蕾14克、寃絲子11克、黑豆10克、構骨葉18克、黃泡果 16克、牛募子28克、巧白14克、紅口蘭9克、甘草16克、石富蒲29克、遠志14克、紅景天17克、葛 根13克、佩蘭14克、孽澄茄11克、槐花30克、川號14克、冰片10克。
[0088] 將W上中藥組合物制備成湯劑，其具體的制備方法同實施例1。
[0089] 實施例3: -種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0090] 黃連9克、紫蘇梗10克、淫羊蕾11.5克、寃絲子8.5克、黑豆7.5克、構骨葉14克、黃泡 果10.5克、牛募子24克、巧白10.5克、紅口蘭6克、甘草12克、石富蒲25克、遠志9.5克、紅景天 22.5克、葛根9.5克、佩蘭10.5克、孽澄茄7克、槐花20克、川號9.5克、冰片8克。
[0091] 將W上中藥組合物制備成湯劑，其具體的制備方法同實施例1。
[0092] 實施例4: 一種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0093] 黃連9.5克、紫蘇梗10.5克、淫羊蕾12.5克、寃絲子9克、黑豆8.5克、構骨葉15克、黃 泡果11.5克、牛募子26克、費白11.5克、紅口蘭6克、甘草12.5克、石富蒲26克、遠志10.5克、 紅景天23.5克、葛根9.5克、佩蘭11.5克、孽澄茄7.5克、槐花21克、川號9.5克、冰片8.5克。
[0094] 將W上中藥組合物制備成湯劑，其具體的制備方法同實施例1。
[00M]實施例5:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0096] 黃連5克、紫蘇梗6克、淫羊蕾9克、寃絲子6克、黑豆5克、構骨葉10克、黃泡果5克、牛 募子19克、巧白7克、紅口蘭3克、甘草8克、石富蒲15克、遠志5克、紅景天8克、葛根6克、佩蘭7 克、孽澄茄3克、槐花10克、川號5克、冰片6克。
[0097] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法：
[0098] (1)將中藥材原料按照重量稱好，加純凈水浸泡，水面高于藥面4cm，浸泡2.5個小 時后，煎煮3次，第一次1小時，第二次0.5小時，第Ξ次0.5小時，合并煎煮液，減壓濃縮至相 對密度為1.06,備用；
[0099] (2)上述煎液冷卻后加入1倍75%的乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉淀，24h之后 取其上清液，保留沉淀物；
[0100] (3)沉淀物用適量的70%乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，減壓濃縮 至相對密度為1.15，靜置24h，沉淀，過濾；
[0101] (4)濾液混合均勻，低溫蒸發至稠膏狀，干燥浸膏粉末中加入乳糖和糊精，然后濕 法制粒，得顆粒劑。
[0102] 實施例6:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0103] 黃連13克、紫蘇梗14克、淫羊蕾14克、寃絲子11克、黑豆10克、構骨葉18克、黃泡果 16克、牛募子28克、巧白14克、紅口蘭9克、甘草16克、石富蒲29克、遠志14克、紅景天17克、葛 根13克、佩蘭14克、孽澄茄11克、槐花30克、川號14克、冰片10克。
[0104] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例5。
[0105] 實施例7:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0106] 黃連9克、紫蘇梗10克、淫羊蕾11.5克、寃絲子8.5克、黑豆7.5克、構骨葉14克、黃泡 果10.5克、牛募子24克、巧白10.5克、紅口蘭6克、甘草12克、石富蒲25克、遠志9.5克、紅景天 22.5克、葛根9.5克、佩蘭10.5克、孽澄茄7克、槐花20克、川號9.5克、冰片8克。
[0107] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例5。
[010引實施例8:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0109] 黃連9.5克、紫蘇梗10.5克、淫羊蕾12.5克、寃絲子9克、黑豆8.5克、構骨葉15克、黃 泡果11.5克、牛募子26克、費白11.5克、紅口蘭6克、甘草12.5克、石富蒲26克、遠志10.5克、 紅景天23.5克、葛根9.5克、佩蘭11.5克、孽澄茄7.5克、槐花21克、川號9.5克、冰片8.5克。
[0110] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例5。
[0111] 實施例9: 一種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0112] 黃連5克、紫蘇梗6克、淫羊蕾9克、寃絲子6克、黑豆5克、構骨葉10克、黃泡果5克、牛 募子19克、巧白7克、紅口蘭3克、甘草8克、石富蒲15克、遠志5克、紅景天8克、葛根6克、佩蘭7 克、孽澄茄3克、槐花10克、川號5克、冰片6克。
[0113] 將W上中藥組合物制備成片劑，其具體的制備方法：
[0114] 將中藥材原料按照重量稱好，用乙醇浸泡8-12小時后，用20-25重量倍75-85%乙 醇2次回流，每次微沸后回流1-1.5小時，濾過，回收乙醇至無醇味，得提取物;低溫蒸發至稠 膏狀，濕法制粒，干燥，加入適量的中鏈甘油Ξ酸醋和吐溫-80、甘露醇，即得片劑。
[0115] 實施例10:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0116] 黃連13克、紫蘇梗14克、淫羊蕾14克、寃絲子11克、黑豆10克、構骨葉18克、黃泡果 16克、牛募子28克、巧白14克、紅口蘭9克、甘草16克、石富蒲29克、遠志14克、紅景天17克、葛 根13克、佩蘭14克、孽澄茄11克、槐花30克、川號14克、冰片10克。
[0117] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例9。
[0118] 實施例11: 一種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0119] 黃連9克、紫蘇梗10克、淫羊蕾11.5克、寃絲子8.5克、黑豆7.5克、構骨葉14克、黃泡 果10.5克、牛募子24克、巧白10.5克、紅口蘭6克、甘草12克、石富蒲25克、遠志9.5克、紅景天 22.5克、葛根9.5克、佩蘭10.5克、孽澄茄7克、槐花20克、川號9.5克、冰片8克。
[0120] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例9。
[0121] 實施例12:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[01剖黃連9.5克、紫蘇梗10.5克、淫羊蕾12.5克、寃絲子9克、黑豆8.5克、構骨葉15克、黃 泡果11.5克、牛募子26克、費白11.5克、紅口蘭6克、甘草12.5克、石富蒲26克、遠志10.5克、 紅景天23.5克、葛根9.5克、佩蘭11.5克、孽澄茄7.5克、槐花21克、川號9.5克、冰片8.5克。
[0123] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例9。
[0124] 實施例13:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0125] 黃連5克、紫蘇梗6克、淫羊蕾9克、寃絲子6克、黑豆5克、構骨葉10克、黃泡果5克、牛 募子19克、巧白7克、紅口蘭3克、甘草8克、石富蒲15克、遠志5克、紅景天8克、葛根6克、佩蘭7 克、孽澄茄3克、槐花10克、川號5克、冰片6克。
[0126] 將W上中藥組合物制備成膠囊劑，其具體的制備方法：
[0127] 將中藥材原料按照重量稱好，用乙醇浸泡8-12小時后，用20-25重量倍75-85%乙 醇2次回流，每次微沸后回流1-1.5小時，濾過，回收乙醇至無醇味，得提取物;低溫蒸發至稠 膏狀，濕法制粒，干燥，加入適量的β-糊精和粘合劑、甘露醇，即得膠囊劑。
[0128] 實施例14: 一種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[0129] 黃連13克、紫蘇梗14克、淫羊蕾14克、寃絲子11克、黑豆10克、構骨葉18克、黃泡果 16克、牛募子28克、巧白14克、紅口蘭9克、甘草16克、石富蒲29克、遠志14克、紅景天17克、葛 根13克、佩蘭14克、孽澄茄11克、槐花30克、川號14克、冰片10克。
[0130] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例13。
[0131] 實施例15:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[01創黃連9克、紫蘇梗10克、淫羊蕾11.5克、寃絲子8.5克、黑豆7.5克、構骨葉14克、黃泡 果10.5克、牛募子24克、巧白10.5克、紅口蘭6克、甘草12克、石富蒲25克、遠志9.5克、紅景天 22.5克、葛根9.5克、佩蘭10.5克、孽澄茄7克、槐花20克、川號9.5克、冰片8克。
[0133] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例13。
[0134] 實施例16:-種治療阿爾茨海默病的藥物制劑，按照重量分數比其成分包括：
[01對黃連9.5克、紫蘇梗10.5克、淫羊蕾12.5克、寃絲子9克、黑豆8.5克、構骨葉15克、黃 泡果11.5克、牛募子26克、費白11.5克、紅口蘭6克、甘草12.5克、石富蒲26克、遠志10.5克、 紅景天23.5克、葛根9.5克、佩蘭11.5克、孽澄茄7.5克、槐花21克、川號9.5克、冰片8.5克。
[0136] 將W上中藥組合物制備成顆粒劑，其具體的制備方法同實施例13。
[0137] 實施例17 :Morris水迷宮檢測阿爾茨海默小鼠的行為學變化
[0138] 鹽酸美金剛主要成分為化學名稱：1-氨基-3，5-二甲基金剛燒胺鹽酸鹽，臨床上常 用來主要用來治療治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。本發明選用其做為陽性對照試 驗。
[0139] 17.1、小鼠造模W及給藥
[0140] 本發明選用9月齡小鼠根據化chardson等在大鼠雙側海馬CA3區單次注射聚集態A βΙ-42的方法制作AD模型，將其隨即分為模型組，實驗A組、實驗B組、實驗C組、實驗D組、實驗 E組、實驗F組及陽性對照組，每組10只，雌雄各半。模型組服用鹽酸美金剛5mg/kg，實驗A組 服用實施例2的藥物制劑(2.5g/kg)，實驗B組服用實施例3的藥物制劑(2.5g/kg)，實驗C組 服用實施例7的藥物制劑(2.5g/kg)，實驗D組服用實施例11的藥物制劑(2.5g/kg)，實驗E組 服用實施例15的藥物制劑(2.5g/kg)，實驗F組服用實施例7的藥物制劑(5g/kg)，另取10只 小鼠作為對照試驗，上述的所有小鼠給藥方法均為灌胃給藥，一天一次，早8:00。
[0141] 17.2、試驗方法
[0142] 利用Morris水迷宮進行小鼠行為學分析（荷蘭Noldus公司lithovision XT監測分 析軟件，Morris水迷宮系統）。水迷宮試驗過程分為連續5d的隱藏平臺獲得試驗和第6天的 空間探索試驗兩部分，每次試驗前按試驗分組和設計劑量給藥。每天訓練4次，每次使小鼠 在不同區域下水，水迷宮按東南西北分為1、2、3、4區域，平臺即第5區域，位于第4區域內。每 次游泳時間60s，每次訓練間隔Ih左右，小鼠沒有找到平臺按60s計算潛伏期。隱藏平臺獲得 試驗檢測小鼠學習獲得能力;空間探索試驗檢測小鼠空間記憶能力。
[0143] 17.3.數據統計及處理方法
[0144] 利用SPSS16.0軟件統計分析，隱藏平臺獲得試驗中的逃避潛伏期采用多重測量的 方差分析學習試驗是否有效;空間捜索試驗中的各象限的游泳時間和穿越目標次數采用單 因素方差分析。數據采用均數±標準差，差異顯著水平設為雙側P = 〇.05。
[0145] 17.4.試驗結果及討論
[0146] 表1各組動物隱藏平臺試驗中捜索平臺潛伏期(S)
[0147] LUI4Y」 化
[0150] 與模型組比較，咕<0.05，##P<0.01;
[0151] 與陽性對照組比較，※P < 0.05，燃￥ < 0.01。
[0152] 表2各組動物平臺區域停留時間及次數
[0153]
[0154] 注
[0155] 與模型組比較，咕<0.05，##P<0.01;
[0156] 與陽性對照組比較，※P < 0.05，燃^^ < 0.01。
[0157] 從表1和表2可W看出，本發明中藥制劑可顯著改善動物學習記憶損害，顯著提高 學習獲得能力和空間記憶能力，并且其效果明顯好于陽性對照組。此結果表明，本發明中的 藥物制劑在對阿爾茨海默綜合癥的治療方面具有巨大的開發價值。
[015引 17.5、急性毒性試驗
[0159] 受試中藥制劑:本發明實施例1-16所制造的藥物制劑，制成溶液，備用。
[0160] 試驗動物:普通級昆明小鼠，體重20g± 5g，雌雄各半，雌性小鼠均無孕。
[0161] 小鼠灌胃本發明藥物制劑配制的溶液，當灌胃劑量達到735.5g生藥/kg劑量時，給 藥后小鼠出現輕微活動減少，1小時左右恢復正常，給藥后連續觀察7天，無一動物死亡，其 全身狀況、飲食、攝水、小便和體重增長均正常。
[0162] 試驗結果表明：該藥急性毒性極低，臨床用藥安全。
[0163] 17.6、動物長期毒性試驗
[0164] 受試中藥制劑:本發明實施例1-16所制造的藥物制劑，制成溶液，備用。
[01化]試驗動物:普通級SD大鼠，體重210g±14g，雌雄各半，雌性大鼠均無孕。
[0166] 4種藥物制劑:均分為高、中、低Ξ個劑量組，單位體重給藥量分別為患者服用量的 180、60、20倍;將實驗鼠隨機分成49組，其中48組分別灌胃巧中Ξ個劑量的藥物制劑，剩余1 組灌胃生理鹽水(患者服用量的40倍）；所有48組均連續灌胃180天，觀察動物全身毒性反應 及嚴重程度，處死后按操作規程檢查各部位，并進行血液學，ALT、BUN及屯、、肝、脾、肺、腎、胃 等主要臟器的病理學檢查;經過長期喂食，13組大鼠均未出現毒性反應。發育良好。肉眼外 觀及主要臟器未見異常。外周血象及血清ALT、BUN與對照組比較無病理性改變。病理報告 屯、、肝、脾、肺、腎、胃等均未有意義的改變，因此，認為經病理證實，藥物制劑對動物無慢性 毒性表現。
[0167] 通過W上兩個毒性實驗，證明本發明按實施例1-16制作的藥物制劑是安全的，無 毒副作用的，可W被患者服用。
[016引實施例18:臨床實驗
[0169] 18.1、一般資料
[0170] 選取2013年10月~2016年2月在我院治療的100例AD患者入組參與實驗。參與者符 合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版阿爾茨海默病的診斷標準，排除血管性癡呆及其 他腦疾病所致的精神障礙者。女性52例，男性48例，年齡65~91歲，平均年齡(65.8 ± 18.6) 歲。病程最短1年，最長12年，平均5.7年。治療前及治療中每月進行血尿常規、生化、血醋、肝 腎功能等實驗室檢查并行屯、電圖、腦電圖檢查，療程結束后復查。
[0171] 18.2、治療方案
[0172] 該臨床試驗中的患者分為2組，分別為實驗組和對照組，兩組間患者情況一致，無 顯著差異，W12周為一個療程。
[0173] 實驗組:50例為本發明組方的實施例7的顆粒劑，每天2包，早晚各一次;20天一個 療程，連續治療5個療程。
[0174] 對照組：50例每日最大劑量20mg。服用鹽酸美金剛片，治療第一周的劑量為每日 5mg(半片，晨服），第二周每天lOmg(每次半片，每日兩次），第立周每天15mg(早上服一片，下 午服半片），第4周開始W后服用推薦的維持劑量每天20mg(每次一片，每日兩次）。20天一個 療程，連續治療5個療程。
[0175] 18.3、療效標準
[0176] 參考修訂韋氏成人記憶量表手冊。于治療前、治療后5個療程末采用簡易智力狀態 (匪SE)、韋氏成人記憶表(歷S)和生活功能量表(ADL)進行評分。根據匪SE分值的改善情況 評定AD療效：
[0177] 顯效，提局>4分；
[017引有效，提高1~3分：
[0179] 無效，評分前后基本無改變。
[0180] 顯效率=顯效+有效/總個體數。
[0181] 18.4、治療結果
[0182] 治療前后檢測血尿常規、生化、血醋、肝腎功能等均無不良影響。對照組，3例出現 輕度頭暈，2例胃部不適，無需對癥治療均未影響治療觀察。實驗組，1例偶爾失眠，無需對癥 治療未影響療效觀察，實驗組。見表3。
[0183] 表3兩組藥物的治療結果
[0184]
[0185] 從表3可W看出，對照組顯效20例，有效18例，無效12例，總有效率88 % ;實驗組顯 效32例，有效16例，無效2例，總有效率98 %，治療效果明顯優于現有技術。
[0186] 18.5、典型病例
[0187] 病例1:季某，女，68歲，山東東營人。2013年來我院檢查，家屬陪同訴說，季某在年 輕時個性強，一個十足女漢子，3年前出現記憶模糊，回家的路找不到，后來更為嚴重的是之 后對家人也不認識，3年前確診后一直藥物治療，但病情時好時壞，來口診就診后，經過監護 人同意了解入組，檢查血尿常規、生化、血醋、肝腎功能等均正常，治療方法為本發明的實施 例7的藥物制劑，同時讓其家人輔助疏通屯、理，保持良好的飲食起居及屯、理狀態，3個月后復 診，情況明顯好轉，生活可W自理，對家人也有親人的感覺，治療過程中無不適或任何不良 反應，繼續服用3個月，患者基本康復，電話隨訪1年沒有復發。
[0188] 病例2:趙某，男，77歲，河北耶W人。2015年5月來我院檢查，家人陪同訴說，6年前 趙某的老伴去世，一直獨自生活，郁郁寡歡，精神狀態時好時壞，1年前，家人發現患者特別 健忘，經常不記得鑰匙，手機等，家人陪伴他多一些，但半年后老人不認識回家的路，自己照 顧自己的能力大大降低，當地市醫院確診為AD，經過監護人同意了解入組，檢查血尿常規、 生化、血醋、肝腎功能等均正常，治療方法為本發明的實施例7的藥物制劑，3個月后復診，情 況明顯好轉，生活可W自理，出口后也可W自己回家，治療過程中無不適或任何不良反應， 繼續服用3個月，患者基本康復，電話隨訪1年沒有復發。
[0189] 實施例19:人體毒性試驗
[0190] 隨機抽取就診的阿爾茨海默病患者50例，年齡25~60歲，平均41.5歲，其中男25 例，女25例;病程最短1年，最長12年，平均5.7年。進行毒性評價。
[0191] 19.1、毒性評價
[0192] 用藥前和服用藥物持續一個月之后各作一次體檢，體檢項目：
[0193] (1)一般體檢項目：體溫、脈搏、呼吸；
[0194] (2)血、尿、大便常規檢查，治療前后各作一次；
[0195] (3)肝功能AST、ALT;腎功能BUN、CR及血糖；屯、功能CPK、LDH、邸G;凝血功能及血小 板。
[0196] 19.2、對毒性評價分級，標準如下：
[0197] 0級:無毒性癥狀表現；
[0198] 1級:輕度毒性癥狀表現；
[0199] 2級：中度毒性癥狀表現；
[0200] 3級:嚴重毒性癥狀表現；
[0201] 4級:危及生命毒性癥狀表現；
[0202] 根據體檢結果分析得出，50例阿爾茨海默病患者中，0級49人，1級認，3級0人，4級 0人。僅有1例輕度腹瀉，出現副反應的幾率小。
[0203] 從療效及毒性評價上可W看出，本發明藥物制劑可W有效地控制阿爾茨海默病患 者的病變進程，而且毒副作用較小。
【主權項】
1. 一種用于治療阿爾茨海默病的藥物制劑，其特征在于:所述的藥物制劑包括以下中 藥材:黃連、紫蘇梗、淫羊藿、菟絲子、黑豆、枸骨葉、黃泡果、牛蒡子、茭白、紅門蘭、甘草、石 菖蒲、遠志、紅景天、葛根、佩蘭、蓽澄茄、槐花、川芎、冰片。2. 根據權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑包括以下重量份中藥 材:黃連5-13份、紫蘇梗6-14份、淫羊藿9-14份、菟絲子6-11份、黑豆5-10份、枸骨葉10-18 份、黃泡果5-16份、牛蒡子19-28份、茭白7-14份、紅門蘭3-9份、甘草8-16份、石菖蒲15-29 份、遠志5-14份、紅景天8-17份、葛根6-13份、佩蘭7-14份、蓽澄茄3-11份、槐花10-30份、川 芎5-14份、冰片6-10份。3. 根據權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑包括以下重量份中藥 材:黃連9份、紫蘇梗10份、淫羊藿11.5份、菟絲子8.5份、黑豆7.5份、枸骨葉14份、黃泡果 10.5份、牛蒡子24份、菱白10.5份、紅門蘭6份、甘草12份、石菖蒲25份、遠志9.5份、紅景天 22.5份、葛根9.5份、佩蘭10.5份、蓽澄茄7份、槐花20份、川芎9.5份、冰片8份。4. 根據權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑包括以下重量份中藥 材:黃連9.5份、紫蘇梗10.5份、淫羊藿12.5份、菟絲子9份、黑豆8.5份、枸骨葉15份、黃泡果 11.5份、牛蒡子26份、茭白11.5份、紅門蘭6份、甘草12.5份、石菖蒲26份、遠志10.5份、紅景 天23.5份、葛根9.5份、佩蘭11.5份、蓽澄茄7.5份、槐花21份、川考9.5份、冰片8.5份。5. 根據權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于:所述的藥物劑型選自顆粒劑、膠囊劑、 片劑、注射劑、羾劑、栓劑、丸劑、糖衆劑、合劑、散劑、洗劑、膜劑、滴丸中的一種。6. 根據權利要求5所述的藥物制劑，其特征在于:所述的藥物劑型選自優選為顆粒劑或 膠囊劑或片劑一種。7. -種權利要求1-6所述的顆粒劑的制備方法，其特征在于，具體的步驟包含為： (1) 將中藥材原料按照重量稱好，加純凈水浸泡，水面高于藥面6-8cm，浸泡2.5個小時 后，煎煮3次，第一次1.5小時，第二次1小時，第三次0.5小時，合并煎煮液，減壓濃縮至相對 密度為1.06,備用； (2) 步驟（1)的煎液冷卻后加入1.5倍75%的乙醇，充分混勻，放置過夜，使其沉淀，24h 之后取其上清液，保留沉淀物； (3) 沉淀物用適量的70%乙醇洗凈，洗液與濾液合并，減壓回收乙醇后，減壓濃縮至相 對密度為1.09，靜置24h，沉淀，過濾； (4) 濾液混合均勻，低溫蒸發至稠膏狀，干燥浸膏粉末中加入乳糖和糊精，然后濕法制 粒，得顆粒劑，顆粒劑每包重I Og。8. 根據權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于:所述的藥物制劑在在制備阿爾茨海默 病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P25/28GK105920409SQ201610411425
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月9日
【發明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司