專利名稱：用作血清素－1a受體激動劑的噁唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種用于治療與5-羥色胺-1A(5-HT1A)受體子類相關或受其影響的疾病的噁唑衍生物。這類化合物特別適用于治療精神病(如精神分裂癥)、焦慮癥、抑郁癥和相關CNS疾病及其他疾病，如治療酒精和藥物戒除、性功能障礙和與Alzheimer綜合癥相關的記憶力缺乏。
所述化合物或其可藥用鹽可用于治療精神病(如精神分裂癥)、焦慮癥、抑郁癥和相關CNS疾病及其他疾病，如治療酒精和藥物戒除、性功能障礙和與Alzheimer綜合癥及其他癡呆癥相關的記憶力缺乏。
術語烷基包括直鏈和支鏈烷基部分。芳基、雜芳基或芳烷基的芳基部分可任意地被取代。芳環上的兩個取代基可連接在一起形成另一環系。這種雙環系的實例為任意取代的下式基團 (也就是被亞乙二氧基取代的苯基)。
芳基或芳烷基取代基的芳基部分優選具有6至10個碳原子，最優選為苯基或1，4-苯并二噁烷-5-基。芳基或芳基部分可任意地被選自下列的取代基一-、二-或三-取代含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7個碳原子的烷氧基羰基、含1-6個碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各個烷基含1-6個碳原子。優選雜芳基包含1-3個選自氧、氮和硫的相同或不同雜原子，特別優選雜芳基取代基為吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。雜芳基部分可任意地被選自下列的取代基一-、二-或三-取代含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟、溴、含2-7個碳原子的烷氧基羰基、含1-6個碳原子的烷氨基及二烷氨基，其中各個烷基含1-6個碳原子。
可藥用鹽為由有機或無機酸衍生的鹽，所述有機或無機酸包括但不局限于乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸及類似的公知可接受的酸。
在本發明的化合物中，優選的化合物包括其中R2為烷基、環烷基或環烷基烷基的那些化合物，以及包括其中R3為芳基(更優選苯基)的那些化合物。
本發明還提供了制備式(1)化合物的方法，該方法包括a)將式(8)化合物與脫水劑反應， 其中X、R1、R2、R3和虛線如上文定義，或b)將式(2)化合物 其中X和虛線如上文定義，與式(4)化合物反應 其中R2和R3如上文定義。
本發明化合物可方便地利用常規的方法制備，例如利用如下列流程1所示的分開的路線A和B。 流程1芳基哌啶(2，X=無原子)和芳基-四氫吡啶(2，X=無原子)既可市購，也可通過有機合成領域中技術人員容易地合成得到，例如在流程2中，通過適當的N-保護的4-哌啶酮于芳基鋰或芳基鎂化合物反應。 流程2在路線A中，式(3)酰氨基烷基氯可利用有機合成領域技術人員公知的標準酰基化條件，由相應的胺(5)制得。 烷基氯(5)可容易地得到，并且可通過使用如Arndt-Eistert反應，由相應的被保護氨基酸(6)制得。例如，將(6)的酰氯與重氮甲烷反應并利用HCl處理所得的α-重氮酮(7)，可得到所需的產物。 將(2)與烷基氯(3)反應，可得到酮酰胺(8)。通過脫水劑(如氯化劑POCl3)的作用，可將該產物環化成所需的噁唑(1)。 在路線B中，氯烷基噁唑(4)可通過脫水劑(如氯化劑POCl3)的作用，由酮酰胺(3)制得。接著的(2)與氯化物(4)的烷基化反應可在適當的溶劑(如丙酮)中進行，可任意地使用堿(如碳酸鉀或三乙胺)作為酸清除劑。 本發明化合物是5-HT1A激動劑。血清素5-HT1A受體的親和性可在標準藥物試驗方法中確定，該方法可測定化合物置換結合在穩定轉染有人5 HT1A受體的CHO細胞中的[3H]8-OH-DPAT的能力。穩定轉染的CHO細胞在包含10％熱滅活FBS和非必需氨基酸的DMEM中成長。將細胞刮離平板，轉至離心管，在緩沖液(50mM Tris pH7．5)中離心(在4℃下，以2000rpm速率離心10分鐘)洗滌兩次。等分所得藥丸并置于-80℃下。在測定的那一天，在冰上融化細胞，將其懸浮于緩沖液中。在總體積為250μL的96孔滴定板中進行結合測定。在存在10 mM 5HT的條件下測定非限定結合，最終配體濃度為1．5nM。在室溫下孵育30分鐘之后，通過加入冰冷緩沖液而使反應終止，迅速通過在0．5％PEI中預浸濕30分鐘的GF／B濾紙過濾。化合物在單點測定中進行初始測試，測定在1、0．1和0．01mM處的抑制百分數，并且測定活性化合物的Ki值。
在上述標準藥物試驗方法中評估本發明有代表性的化合物(實施例9的化合物)，其Ki值為4．4nM，這表明了對5-HT1A受體具有很高的親和性。基于在標準藥物社科院方法中得到的結果，本發明化合物可用于治療中樞神經系統疾病，如抑郁癥、焦慮癥、失眠癥、性功能障礙、酒精隱和苛待因隱，用于增強認識性及相關問題，除此之外，還可用于治療Alzheimer綜合癥、Parkinson綜合癥、肥胖癥和偏頭痛。
本發明化合物可單獨進行或與常規藥物載體一起進行口服給藥或非腸道給藥。可應用的固體載體包括一種或多種能夠具有香味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、glidants、壓縮助劑、粘合劑或藥片崩解劑或膠囊材料功能的物質。在粉劑中，載體可為與磨細的活性成分混合的磨細固體。在片劑中，活性成分與載體混合，所述載體在適當的比例中具有必要的壓縮性能并能夠壓制成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優選地包含高達99％的活性成分。適宜的固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發明的活性成分可溶解或懸浮在可藥用液體載體中，所述液體載體包括水、有機溶劑、二者的混合物或可藥用油或脂。液體載體可含有其它適當的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、保存劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的適宜實例包括水(特別是包含上述調節劑，如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉)、醇(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物，以及油(如分級椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體也可以是油狀酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用于適于非腸道給藥的無菌液體形式的制劑中。
無菌乳液和乳液的可藥用液體組合物可通過下列方式應用如肌內、腹膜內或皮下注射。無菌乳液也可通過靜內給藥。口服給藥可以是液體或固體制劑形式。
優選地，藥物制劑為單劑量形式，如片劑或膠囊。在這種情況下，組合物可細分為包含適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝組合物，如包裝粉劑、小瓶、安瓿、預填注射器或包含液體的小囊。單位劑量可以是如膠囊或片劑本身，或者是以包裝形式存在的適量組合物。
用于治療特殊精神病的治療有效劑量必須通過主治醫生確定。所涉及的變量可包括特殊的精神病或焦慮狀況及患者的身材、年齡和響應方式。在治療中，對于口服給藥，本發明化合物的設計日劑量為0．1-2000mg／kg，優選0．5-500mg／kg；對于非腸道給藥，該劑量為0．1-100mg／kg，優選0．5-50mg／kg。
下列非限定性實施例說明了本發明有代表性化合物的制備。
實施例1N-環己酰基-L-苯基丙氨酰氯甲基酮利用環己烷羰基氯(3．2mmol)處理含于CH2Cl2(30ml)中的L-苯基丙氨酰氯甲基酮(3．2mmol)和于水(10ml)中的碳酸鉀(10mmol)的冷卻(-10℃)混合物。在環境溫度下攪拌所得混合物兩小時，分離有機層，利用水(3×20ml)洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到標題化合物，為乳油狀有色固體(2．6mmol，81％)。
元素分析C17H22ClNO2計算值C，66．33；H，7．20；N，4．55實測值C，66．12；H，7．12；N，4．34實施例24-芐基-5-氯甲基-2-環己基噁唑在氮氣氣氛下，利用二甲基甲酰胺(2ml)和磷酰氯(26mmol)處理由實施例1得到的氯甲基酮(2．6mmol)的苯溶液(26ml)。回流加熱混合物15分鐘，同時在Dean-Stark設備中收集水。在冷卻至室溫后，將反應混合物注入到冰(25mg)中，利用碳酸氫鈉使溶液變成堿性，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取產物。利用水(2×30ml)洗滌合并的有機物，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產物。該產物通過硅膠快速色譜純化，利用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為亮黃色油狀物(1．03mmol，40％)。
元素分析C17H20ClNO計算值C，70．46；H，6．96；N，4．83實測值C，70．35；H，7．12；N，5．02實施例3N-新戊酰-L-苯基丙氨酰氯甲基酮當將新戊酰氯(5mmol)使用在上述實施例1中的步驟中時，可分離出標題化合物，收率為80％。
元素分析C15H20ClNO2計算值C，63．94；H，7．15；N，4．97實測值C，64．23；H，7．27；N，5．12實施例44-芐基-5-氯甲基-2-叔丁基噁唑根據實施例2所述的方法，利用N-新戊酰-L-苯基丙氨酰甲基酮(4mmol)，可制得標題化合物。所得產物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(2．24mmol，收率56％)。
元素分析C15H18ClNO計算值C，68．30；H，6．88；N，5．31
實測值C，68．52；H，7．02；N，5．42實施例5N-苯甲酰基-L-苯基丙氨酰氯甲基酮通過將苯甲酰氯(5mmol)替代到上述實施例1所述的步驟中，可制得標題化合物，收率為88％。所得產物(4．4mmole)為黃色油狀物，使用時無需進一步純化。
元素分析C17H16ClNO2計算值C，67．66；H，5．34；N，4．64實測值C，67．55；H，5．30；N，4．54實施例64-芐基-5-氯甲基-2-苯基噁唑在實施例2所還的步驟中使用N-苯甲酰基-L-苯基丙氨酰氯甲基酮(4．4mmol)，可制得標題化合物。所得產物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(1．4mmol，收率32％)。
元素分析C17H14ClNO計算值C，71．96；H，4．97；N，4．94實測值C，72．25；H，5．15；N，5．23實施例7N-環己烷乙酰基-L-苯基丙氨酰氯甲基酮在實施例1所述的步驟中使用環己基乙酰基氯(3mmol)，可制得標題化合物，收率為83％。所得化合物為亮黃色油狀物(2．5mmol)，該產物在使用時無需進一步純化。
元素分析C18H24ClNO2計算值C，67．17；H，7．52；N，4．35實測值C，67．35；H，7．50；N，4．51實施例84-芐基-5-氯甲基-2-環己基甲基噁唑在實施例2所述的方法中使用N-環己烷乙酰基-L-苯基丙氨酰甲基酮(2．5mmol)，可制得標題化合物。所得產物在SiO2“快速”色譜純化之后為亮黃色油狀物(1．2mmol，收率48％)。
元素分析C18H22ClNO計算值C，71．16；H，7．30；N，4．61
實測值C，71．23；H，7．45；N，4．65實施例91-(4-芐基-2-環己基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在環境溫度下，將于丙酮(15ml)中的4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(0．19g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實施例2得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環己基噁唑(0．244g，0．85mmol)的懸浮液攪拌16小時。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產物萃取至CH2Cl2(3×50ml)利用水。(50ml)洗滌合并的有機物，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，將產物(0．415g)進行硅膠“快速”色譜純化(1％MeOH／CHCl3)，得到無色油狀物(0．376g，收率99％)。利用1當量于乙醇(2ml)中的富馬酸處理產物的乙醇溶液，得到標題化合物，為白色結晶固體。
Mp 170-171℃元素分析C29H36N2O2·1．0C4H4O4計算值C，70．69；H，7．19；N，5．00實測值C，70．41；H，7．18；N，4．96實施例102-(4-芐基-2-環己基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚在環境溫度下，將于丙酮(13ml)中的1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0．172g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實施例2得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環己基噁唑(0．289g，1．0mmol)的懸浮液攪拌2小時。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產物萃取至CH2Cl2(2×20ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機物，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，將產物(0．401g)進行硅膠“快速”色譜純化(2％MeOH／CHCl3)，得到無色油狀物(0．256g，收率60％)。利用1當量于乙醇(2ml)中的富馬酸處理產物的乙醇溶液，得到標題化合物，為灰白色結晶固體。
Mp 200-201℃元素分析C28H31N3O·0．5C4H4O4
計算值C，74．51；H，6．88；N，8．69實測值C，74．28；H，6．91；N，8．59實施例111-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在環境溫度下，將于丙酮(15ml)中的4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(0．19g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實施例4得到的4-芐基-5-氯甲基-2-叔丁基噁唑(0．263g，1．0mmol)的懸浮液攪拌12小時。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產物萃取至CH2Cl2(3×5ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機物，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，將產物(0．4g)進行硅膠“快速”色譜純化(1％MeOH／CHCl3)，得到無色油狀物(0．32g，收率76％)。利用1當量于乙醚中的HCl處理產物的乙醇溶液，得到標題化合物，為白色結晶固體。
元素分析C27H34N2O2·1．0HCl計算值C，71．27；H，7．75；N，6．16實測值C，71．45；H，7．98；N，6．36實施例122-(4-芐基-2-環己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚在環境溫度下，將于丙酮(15ml)中的1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0．172g，1．0mmol)、碳酸鉀(0．345g，2．5mmol)、碘化鉀(0．066g，0．4mmol)和由實施例8得到的4-芐基-5-氯甲基-2-環己基甲基噁唑(0．303g，1．0mmol)的懸浮液攪拌16小時。真空除去溶劑，加入水(50ml)，將產物萃取至CH2Cl2(2×20ml)。利用水(50ml)洗滌合并的有機物，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，將產物(0．401g)進行硅膠“快速”色譜純化(2％MeOH／CHCl3)，得到無色油狀物(0．299g，收率68％)。利用于乙醚中的HCl處理產物的乙醇溶液，得到標題化合物，為灰白色結晶固體。
元素分析C29H33N3O·1．0HCl計算值C，73．17；H，7．20；N，8．83實測值C，73．28；H，7．41；N，8．89
權利要求
1．式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無原子；R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基、含5-12個碳原子的芳基或含6-12個碳原子的芳烷基；R3為含5-12個碳原子的芳基、含6-12個碳原子的芳烷基或含5-12個環原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個碳原子的烷基。
2．根據權利要求1的化合物，其中R3為含5-12個碳原子的芳基。
3．根據權利要求1或2的化合物，其中R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基。
4．根據權利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-環己基噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶或其可藥用鹽。
5．根據權利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-環己基噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶富馬酸鹽。
6．根據權利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環己基噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚或其可藥用鹽。
7．根據權利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環己基噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚富馬酸鹽。
8．根據權利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶或其可藥用鹽。
9．根據權利要求1的化合物，該化合物為1-(4-芐基-2-叔丁基-噁唑-5-基甲基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽。
10．據權利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚或其可藥用鹽。
11．根據權利要求1的化合物，該化合物為2-(4-芐基-2-環己基甲基-噁唑-5-基甲基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸鹽。
12．一種治療需要治療的哺乳動物焦慮癥的方法，該方法包括對所述哺乳動物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無原子；R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基、含5-12個碳原子的芳基或含6-12個碳原子的芳烷基；R3為含5-12個碳原子的芳基、含6-12個碳原子的芳烷基或含5-12個環原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個碳原子的烷基。
13．一種治療需要治療的哺乳動物抑郁癥的方法，該方法包括對所述哺乳動物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無原子；R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基、含5-12個碳原子的芳基或含6-12個碳原子的芳烷基；R3為含5-12個碳原子的芳基、含6-12個碳原子的芳烷基或含5-12個環原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個碳原子的烷基。
14．一種治療需要治療的哺乳動物Alzheimer綜合癥、認識疾病、癡呆癥、失眠癥、藥物隱、酒精隱或恐慌癥的方法，該方法包括對所述哺乳動物服用式(1)化合物或其可藥用鹽， 其中R1為氫、含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無原子；R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基、含5-12個碳原子的芳基或含6-12個碳原子的芳烷基；R3為含5-12個碳原子的芳基、含6-12個碳原子的芳烷基或含5-12個環原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個碳原子的烷基。
15．一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(1)化合物或其可藥用鹽和藥物載體， 其中R1為氫、含1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的烷氧基、芐氧基、三氟甲基、氯、溴或氟；虛線表示任意鍵；X為NR4或無原子；R2為含1-6個碳原子的烷基、含3-8個碳原子的環烷基、其中環烷基部分含3-8個碳原子且烷基部分含1-6個碳原子的環烷基烷基、含5-12個碳原子的芳基或含6-12個碳原子的芳烷基；R3為含5-12個碳原子的芳基、含6-12個碳原子的芳烷基或含5-12個環原子的雜芳基；R4為氫或含1-6個碳原子的烷基。
16．權利要求1至11任一要求保護的化合物用作藥物。
17．權利要求1至11任一要求保護的化合物在制備用于治療與5-羥色胺-1A(5-HT1A)受體子類相關或受其影響的疾病的藥物的用途。
18．權利要求1至11任一要求保護的化合物在制備用于治療焦慮癥、抑郁癥、A1zheimer綜合癥、認識疾病、癡呆癥、失眠癥、藥物隱、酒精隱或恐慌癥的藥物的用途。
19．一種制備權利要求1要求保護的式(1)化合物的方法，該方法包括下述步驟之一a)將式(8)化合物與脫水劑反應， 其中X、R1、R2、R3和虛線如權利要求1定義，得到式(1)化合物；或b)式(2)化合物 其中X和虛線如權利要求1定義，與式(4)化合物反應， 其中R2和R3如權利要求1定義，得到式(1)化合物。
全文摘要
本發明提供了式(1)化合物或其可藥用鹽,其中R
文檔編號A61P25/20GK1289333SQ99802651
公開日2001年3月28日 申請日期1999年2月2日 優先權日1998年2月3日
發明者M·G·克利, L·P·格林布拉特, F·C·內爾森 申請人:美國家用產品公司