專利名稱：作為疾病治療劑的選擇性血清素受體反相激動劑的制作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及在抑郁癥、躁狂癥或社交恐怖癥，以及其它精神病性精神障礙的治療中作為有效治療劑的新的化合物組合。所述組合包括反相血清素激動劑和其它抗抑郁藥，抗躁狂藥，抗恐懼藥或抗精神病藥。
相關技術描述血清素或5-羥色胺(5HT)在哺乳動物身體的機能中具有重要的作用。在中樞神經系統中，5-HT是參與諸如睡眠、進食、運動、疼痛感覺、學習與記憶、性行為、體溫與血壓控制的多種行為和反應的重要神經遞質和神經調質。在脊柱內，血清素在傳入外周傷害性感受器的控制系統中發揮著關鍵的作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。心血管系統、血液系統和胃腸道系統中的外周功能都歸因于5-HT。已發現5-HT介導多種收縮、分泌和電生理學效應，包括血管平滑肌和非血管平滑肌收縮以及血小板凝集(Fuller，Biology ofserotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In MentalAbnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受體亞型(也稱為亞類)在人腦中廣泛卻分散地表達，包括多種據推測參與高等認知和情感功能調節的皮層、邊緣和前腦區域。這樣的受體亞型還在成熟的血小板上表達，在成熟的血小板上其部分介導為血管血栓形成過程初始步驟之一的血小板凝集。
由于血清素在體內的廣泛分布，所以極大地關注影響血清素系統的藥物也是可以理解的(Gershon，et al.，The Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et al.，J.CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))。血清素受體是龐大的人類跨膜蛋白基因家族中的成員，該跨膜蛋白作為細胞通訊的傳感器行使功能。血清素受體存在于各種細胞類型的表面上，包括神經元和血小板，在這些細胞的表面上，當被其內源性配體血清素或外源給藥的藥物活化時，血清素受體改變其構象結構并隨后與細胞信號的下游介質相互作用。這些受體(包括5-HT2A亞類)中許多都是G-蛋白偶聯受體(GPCRs)，其通過活化鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G-蛋白)來發出信號，從而導致諸如cAMP、肌醇磷酸和二酰甘油的第二信使分子的產生或抑制。這些第二信使隨后調節包括激酶和離子通道在內的多種細胞內酶的功能，從而最終影響細胞的興奮性和功能。
已經鑒定出了至少15種具有遺傳差異的5-HT受體亞型，并將其分屬于七族(5-HT1-7)中的一族。每種亞型都表現出獨特的分布，對多種配體的優先選擇性及功能聯系。
血清素可能是多種類型的病理學疾病狀態中的重要成分，該疾病狀態為例如某些精神病性障礙(抑郁癥、攻擊性、驚恐發作、強迫癥、精神病、精神分裂癥、自殺傾向)，某些神經退行性病癥(阿茨海默型癡呆、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈病)，食欲缺乏，食欲過盛，與酒精中毒相關的病癥，腦血管意外和偏頭痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Bames&Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，1435(1990))。近來，有證據充分證明5-HT2受體亞型與這些醫學疾病狀態的病因相關，例如高血壓、血栓癥、偏頭痛、血管痙攣、局部缺血、抑郁癥、焦慮、精神病、精神分裂癥，睡眠障礙和食欲障礙。
精神分裂癥是特別嚴重的神經精神障礙，其對大約1％的人群造成影響。據估計，對患有該疾病的個體進行診斷、治療以及這些個體的社會生產力的喪失造成的總經濟損失超過了美國國民生產總值(GNP)的2％。當前的治療主要包括使用一類稱為抗精神病藥的藥物進行的藥物療法。抗精神病藥可有效地緩解正性癥狀(例如，幻覺和妄想)，但通常卻不能改善負性癥狀(例如，社交和感情回避，冷漠，以及言語貧乏)。
目前，主要有9類抗精神病藥可被開進處方中以治療精神病癥狀。但是，這些化合物的使用受其副作用情況所限制。幾乎所有的“典型”或早期出現的化合物都對人的運動功能具有明顯的不利作用。這些“錐體束外的”副作用，如此被定義是由于其在調節人運動系統上的作用，該副作用既可以是急性的(例如，張力障礙的反應，一種潛在致命但罕見的抗精神病藥惡性綜合征)又可以是慢性的(例如，靜坐不能、震顫、遲發性運動障礙)。因此，對藥物開發的努力都集中于沒有這些不利作用的新型“非典型”試劑上。
已發現抗精神病藥可與大量中樞單胺能神經遞質受體相互作用，該中樞單胺能神經遞質受體包括多巴胺能受體、血青素能受體、腎上腺素能受體、毒蕈堿受體和組胺能受體。有可能這些藥物的治療作用和不利作用是由不同的受體亞型介導的。這些受體亞型之間高度的遺傳學和藥理學同源性阻礙了亞型選擇性化合物的開發，以及對任一特定受體亞型的正常生理或病理生理作用的確定。因此，需要開發出可以對單胺能神經遞質受體中的單個受體類型和亞類型具有選擇性的藥物。
占優勢的關于抗精神病藥物作用機制的理論涉及多巴胺D2受體的拮抗作用。另人感到遺憾的是，有可能多巴胺D2受體的拮抗作用還介導了錐體束外的副作用。5-HT2A的拮抗作用是具有抗精神病功效的藥物的另一種分子機制，其可能是通過血清素系統實現對升高或過度的信號轉導的拮抗作用來達成的。5-HT2A拮抗劑因此是治療精神病卻無錐體束外副作用的良好候選藥物。
傳統上，一直認為這些受體都以靜止狀態存在，直到與激動劑(活化受體的藥物)結合后而被活化。現在認識到包括血清素受體在內的許多(即使不是大多數)GPCR單胺受體在缺乏其內源激動劑的條件下都可以以部分活化狀態存在。這種增高的基礎活性(固有活性)可以被稱為反相激動劑的化合物所抑制。激動劑和反相激動劑對受體都具有固有活性，因為它們都可單獨分別活化或鈍化這些分子。相反，常規的或中性的拮抗劑與激動劑和反相激動劑競爭以結合受體，但不具有抑制升高的基礎或固有的受體反應的內在活性。
近來，通過將受體選擇和擴增技術(Receptor Selection andAmplificaiton Technology，美國專利第5,707,798號，1998年；ChemAbstr.128111548(1998)以及該文中的引用文獻)應用于對血清素受體的5-HT2亞類的研究中，對5-HT2A受體功能的重要方面進行了闡明。R-SAT是受體功能的表型分析，其涉及哺乳動物成纖維細胞中受體的異源表達。使用這一技術，證明了天然的5-HT2A受體擁有明顯固有的、或非激動劑依賴的受體活性(美國專利第6,358,698號，在此將其全文引用作為參考)。此外，通過對在神經精神疾病中具有已知臨床活性的大量中樞作用藥用化合物進行直接檢測，確定了具有抗精神病功效的化合物都具有共同的分子特性。發現幾乎所有這些被精神病醫師用來治療精神病的化合物都是有效的5-HT2A反相激動劑。對單個受體亞型而言，這種獨特的臨床藥理學相關是引人注目的證據，證明5-HT2A受體的反相激動作用是人體中抗精神病功效的分子機制。
大量的抗精神病化合物的詳細藥理學表征表明其對多種相關的受體亞型具有廣泛的活性。這些化合物中大多數都對多種單胺能受體亞型表現出激動劑、競爭性拮抗劑、或反相激動劑活性，該單胺能受體亞型包括血清素受體、多巴胺受體、腎上腺素受體、毒蕈堿受體和組胺能受體。這種廣泛的活性有可能就是這些化合物的鎮靜、高血壓和運動副作用的原因。因此，開發為5-HT2A受體的選擇性反相激動劑，但卻對其它單胺能受體亞型，尤其是多巴胺D2受體具有很小或沒有活性的化合物是非常有益的。這些化合物可用于治療人類疾病(例如，作為抗精神病藥)，并可避免與非選擇性受體相互作用相關的嚴重的副作用。
發明概述本文公開了藥物組合物，該藥物組合物包含第一化合物，其選自血清素受體的反相激動劑、血清素受體的拮抗劑及其藥物可接受的鹽；和第二化合物，其選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受的鹽
在一些實施方案中，所述血清素受體是5HT2A受體。在一些實施方案中，所述第一化合物是式(I)化合物 在一些實施方案中，所述第一化合物是式(II)化合物 以及所述第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥和抗恐懼藥。在一些實施方案中，所述SSRI選自安非他酮(bupropion)(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(citalopram)(Celexa)、度洛西汀(duloxetine)、依地普侖(escitalopram)(Lexapro)、氟西汀(fluoxetine)(Prozac)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luvox)、萘法唑酮(nefazodone)(Serzone)、帕羅西汀(paroxetine)(Paxil)、舍曲林(sertaline)(Zoloft)、西布曲明(sibutramine)、曲唑酮(trazodone)(Dividose)和文拉法辛(venlafaxine)。在一些實施方案中，所述SNRI選自西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些實施方案中，所述MAO-I選自反苯環丙胺(tranylcypromine)(Parnate)、苯乙肼(phenelzine)(Nardil)、馬普替林(maprotiline)和異卡波肼(isocarboxazid)(Marplan)。在一些實施方案中，所述TCA選自阿米替林(amitryptiline)(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(amoxapineclomipramine)(Anafranil)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)(Sinequan)、丙咪嗪(imipramine)(Tofranil)、馬普替林(maprotiline)、鹽酸阿米替林(Elavil)、普羅替林(protryptiline)和曲米帕明(trimipramine)。在一些實施方案中，所述抗精神病藥選自吩噻嗪(phenothiazine)、苯丁基哌啶(phenylbutylpiperadine)、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。在一些實施方案中，所述吩噻嗪選自氯丙嗪(chlorpromazine)(Thorazine)、美索達嗪(mesoridazine)(Serentil)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(Compazine)和硫利達嗪(thioridazine)(Mellaril)。在一些實施方案中，所述苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol)和匹莫齊特(pimozide)(Orap)。在一些實施方案中，所述debenzapine選自氯氮平(clozapine)(Clozaril)、洛沙平(loxapine)(Loxitane)、奧氮平(olanzapine)(Zyprexa)和喹硫平(quetiapine)(Seroquel)。在一些實施方案中，所述benzisoxidil選自利培酮(resperidone)(Resperidal)和齊拉西酮(ziprasidone)(Geodon)。在一些實施方案中，所述鋰鹽選自碳酸鋰。在一些實施方案中，所述抗精神病藥選自阿立哌唑(Aripiprazole)(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多(Inapsine)、美立廉(Mellaril)、鹽酸嗎茚酮(Moban)、替沃噻噸(Navane)、鹽酸氟奮乃靜(Permitil)、鹽酸氟非拉嗪(Prolixin)、非那根(Phenergan)、滅吐靈(Reglan)、維思通(Risperidal)、三氟拉嗪(Stelazine)、泰爾登(Taractan)、奮乃靜-阿米替林復合劑(Triavil)和奮乃靜(Trilafon)。在一些實施方案中，所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀(reboxetine)。在一些實施方案中，所述多巴胺激動劑選自舒馬曲坦(sumatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zomitriptan)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷胺(amantadine)、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)和溴隱亭(bromocriptine)。在一些實施方案中，所述抗失眠藥選自阿普唑侖(alprazolam)(Xanax)、氯氮卓(chlordiazepoxide)(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(clorazepate)(Tranxene)、艾司唑侖(estazolam)(ProSom)、氟西泮(flurazepam)(Dalmane)、羥嗪(hydroxyzine)(Atarax)、勞拉西泮(lorazepam)(Ativan)、戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal)、夸西泮(quazepam)(Doral)、司可巴比妥(secobarbital)(Seconal)、替馬西泮(temazepam)(Restoril)、三唑侖(triazolam)(Halcion)、安定(valium)、扎來普隆(zaleplon)(Sonata)、唑吡坦(zolpidem)(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。在一些實施方案中，所述抗失眠藥是H1拮抗劑或反相激動劑。在一些實施方案中，所述H1拮抗劑或反相激動劑選自阿扎他定(azatadine)、阿司咪唑(astemizole)、溴苯那敏(brompheniramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平、多西拉敏(doxylamine)、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪(meclizine)、mepramine、米安色林(manserin)、異丙嗪(promethazine)、tipelennamine、曲普利啶(triprolidine)、阿伐斯汀(acrivastine)、西替利嗪(cetrizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)和氯雷他定(loratidine)。在一些實施方案中，所述抗躁狂藥選自雙丙戊酸鈉(divalproex)(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。在一些實施方案中，所述抗恐懼藥是D-環絲氨酸。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包括生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑，或其組合。在一些實施方案中，所述第一化合物是式(I)化合物
以及所述第二化合物是氟西汀。
本文還公開了治療患者病癥的方法，所述病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病、失眠，和神經精神障礙，所述方法包括鑒別需要所述治療的患者，以及將治療有效量的、第一化合物和第二化合物的組合向該患者給藥，如上所述，該第一化合物選自血清素受體的反相激動劑、血清素受體的拮抗劑、及其藥物可接受的鹽，如上所述，該第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受的鹽 在一些實施方案中，所述神經精神障礙選自精神分裂癥和相關的特發性精神病、焦慮、睡眠障礙、食欲障礙、情感障礙、圖雷特氏綜合征、藥物誘導的精神病和神經退行性病癥繼發的精神病。在一些實施方案中，所述情感障礙選自重癥抑郁、雙相性精神障礙和具有精神病特征的抑郁癥。在一些實施方案中，所述神經退行性病癥選自阿耳茨海默病和亨延頓舞蹈病。在一些實施方案中，所述病癥是抑郁癥，所述第一化合物是式(I)化合物
以及所述第二化合物是氟西汀。
本文還公開了第一化合物和第二化合物在制備治療病癥的藥物中的用途，該病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病、失眠癥和神經精神障礙，其中所述第一化合物和第二化合物如上所述。
本文還公開了一種藥物組合物，其包含式(I)化合物 以及選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受鹽的化合物 在一些實施方案中，所述SSRI選自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。在一些實施方案中，所述SNRI選自西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依他普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些實施方案中，所述MAO-I選自反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。在一些實施方案中，其中所述TCA選自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明。所述抗精神病藥選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。在一些實施方案中，所述吩噻嗪選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)。在一些實施方案中，所述苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。在一些實施方案中，所述debenzapine選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。在一些實施方案中，所述benzisoxidil選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。在一些實施方案中，所述鋰鹽選自碳酸鋰。在一些實施方案中，所述抗精神病藥選自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、滅吐靈、維思通、三氟拉嗪、泰爾登、奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜。在一些實施方案中，所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。在一些實施方案中，所述多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。在一些實施方案中，所述抗失眠藥選自阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。在一些實施方案中，所述抗失眠藥是H1拮抗劑或反相激動劑。在一些實施方案中，所述H1拮抗劑或反相激動劑選自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。在一些實施方案中，所述抗躁狂藥選自雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。在一些實施方案中，所述抗恐懼藥是D-環絲氨酸。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包括生理可接受的載體，稀釋劑，或賦形劑，或其組合。在一些實施方案中，本申請提供了治療患者病癥的方法，所述病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病、失眠癥和神經精神障礙，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，以及將治療有效量的上述組合物向該患者給藥。
本申請在此還公開了一種藥物組合物，其包括式(II)化合物 以及選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、及其藥物可接受鹽的化合物。在一些實施方案中，所述SSRI選自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。在一些實施方案中，所述SNRI選自西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依他普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。在一些實施方案中，所述MAO-I選自反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。在一些實施方案中，其中所述TCA選自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明。在一些實施方案中，所述抗精神病藥選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。在一些實施方案中，所述吩噻嗪選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)。在一些實施方案中，所述苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。在一些實施方案中，所述debenzapine選自所述debenzapine選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。在一些實施方案中，所述benzisoxidil選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。在一些實施方案中，所述鋰鹽為碳酸鋰。在一些實施方案中，所述抗精神病藥選自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、滅吐靈、維思通、三氟拉嗪、泰爾登、奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜。在一些實施方案中，所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。在一些實施方案中，所述多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。在一些實施方案中，所述抗失眠藥選自阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。在一些實施方案中，所述抗失眠藥是H1拮抗劑或反相激動劑。在一些實施方案中，所述H1拮抗劑或反相激動劑選自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。在一些實施方案中，所述抗躁狂藥選自雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。在一些實施方案中，所述抗恐懼藥是D-環絲氨酸。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包括生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。在一些實施方案中，提供了治療患者病癥的方法，所述病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病和神經精神障礙，所述方法包括鑒別需要所述治療的患者，以及將治療有效量的上述組合物向該患者給藥。
優選實施方案的詳細說明定義為了本公開的目的，將以下定義整體用于定義技術術語，同樣，被整體用于定義所述權利要求中旨在保護的要素的組合范圍。
“固有活性”定義為不依賴于激動劑存在的、受體的升高的基礎活性。可以使用多種不同方法測定受體的固有活性，該方法包括細胞(例如膜)制劑(參見例如Barr&.Manning，J.Biol.Chem.27232979-87(1997))，磷脂小泡中具有或不具有關聯的G-蛋白的純化的重組受體(Cerione et al.，Biochemistiy 234519-25(1984))，以及功能細胞分析(美國專利申請第60/103,317號)或本領域中公知的任一其它方法。
“激動劑”定義為當與受體接觸時提高該受體的基礎活性的化合物。
“拮抗劑”定義為與激動劑或反相激動劑競爭以結合受體，從而阻斷激動劑或反相激動劑對該受體的作用的化合物。然而，拮抗劑(也稱作“中性”拮抗劑)對固有的受體活性沒有作用。
“反相激動劑”定義為降低受體基礎活性(即，由該受體介導的發信號)的化合物。這樣的化合物也稱作負性拮抗劑。反相激動劑是受體的配體，相對于不存在任何配體時的基礎狀態，其使該受體采取不活動狀態。因此，雖然拮抗劑可抑制激動劑的活性，但是反相激動劑則是可在激動劑不存在條件下改變該受體構象的配體。反相激動劑的概念已由Bond等人在Nature 374272(1995)中進行了探究。更具體地，Bond等人提出未結合配體的β2-腎上腺素受體處于非活性構象與自發活性構象的平衡之中。認為激動劑可以將受體穩定在活性構象。相反，反相激動劑被認為穩定非活性的受體構象。因此，當拮抗劑通過抑制激動劑來表現其活性時，反相激動劑可在不存在激動劑的條件下通過抑制未結合配體的受體向活性構象的自發轉化來另外表現其活性。
“5-HT2A受體”定義為具有與人血清素受體亞型活性相對應的活性的受體，已通過分子克隆和藥理學對其進行表征，如Saltzman等人的Biochem.Biophys.Res.Comm.1811469-78和Julius等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87928-932中詳細說明的，在此將其全文引用作為參考。
術語“個體”是指動物，優選為哺乳動物，最優選為人類，其是治療、觀察或實驗的對象。
“選擇性”定義為化合物的性質，即一定量的所述化合物足以使特定的受體類型、亞型、類或亞類產生所需反應，而對其它受體類型的活性具有明顯較低的或幾乎沒有的或沒有的作用。例如，選擇性化合物對預期受體的活性可以比對其它受體類型具有至少10倍大的作用。在某些情況下，選擇性化合物對預期受體的活性可以比對其它受體類型具有至少20倍大的作用，或至少50倍大的作用，或至少100倍大的作用，或至少1,000倍大的作用，或至少10,000倍大的作用，或至少100,000倍大的作用，或超過100,000倍大的作用。“選擇性”或“選擇性的”，對于反相激動劑而言可被理解為本發明所述化合物的一種性質，即一定量的可有效地反相激動5-HT2A受體，從而降低其活性的化合物對其它相關或不相關的受體引起很小的或不引起反相激動或拮抗活性。特別地，在一個實施方案中，令人驚訝地發現化合物在強烈或完全抑制5-HT2A受體發信號的濃度下也不與其它血清素受體(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)強烈地作用。在一個實施方案中，該化合物對于其它單胺結合受體也具有選擇性，如多巴胺能受體、組胺能受體、腎上腺素和蕈毒堿受體。對5-HT2A受體具有高度選擇性的化合物可以在精神病、精神分裂癥或類似的神經精神障礙治療中具有有益效果，同時還避免了與迄今為止出于相同目的所推薦的藥物相關的不利作用。
血清素或5-羥色胺(5HT)在哺乳動物身體的機能中具有重要的作用。在中樞神經系統中，5-HT是參與諸如睡眠、進食、運動、疼痛感覺、學習與記憶、性行為、體溫與血壓控制的多種行為和反應的重要神經遞質和神經調質。在脊柱內，血清素在傳入外周傷害性感受器的控制系統中發揮著關鍵的作用(Moulignier，Rev.Neurol.1503-15，(1994))。心血管系統、血液系統和胃腸道系統中的外周功能都歸因于5-HT。已發現5-HT介導多種收縮、分泌和電生理學效應，包括血管平滑肌和非血管平滑肌收縮以及血小板凝集(Fuller，Biology ofserotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In MentalAbnormalities 1316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受體亞型(也稱為亞類)在人腦中廣泛卻分散地表達，包括多種據推測參與高等認知和情感功能調節的皮層、邊緣和前腦區域。這樣的受體亞型還在成熟的血小板上表達，在成熟的血小板上其部分介導為血管血栓形成過程初始步驟之一的血小板凝集。
由于血清素在體內的廣泛分布，所以極大地關注影響血清素系統的藥物也是可以理解的(Gershon，et al.，The Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et al.，J.CardiovascularPharmacol.15Supp.7(1990))。血清素受體是龐大的人類跨膜蛋白基因家族中的成員，該跨膜蛋白作為細胞通訊的傳感器行使功能。血清素受體存在于各種細胞類型的表面上，包括神經元和血小板，在這些細胞的表面上，當被其內源性配體血清素或外源給藥的藥物活化時，血清素受體改變其構象結構并隨后與細胞信號的下游介質相互作用。這些受體(包括5-HT2A亞類)中許多都是G-蛋白偶聯受體(GPCRs)，其通過活化鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G-蛋白)來發出信號，從而導致諸如cAMP，肌醇磷酸和二酰甘油的第二信使分子的產生或抑制。這些第二信使隨后調節包括激酶和離子通道在內的多種細胞內酶的功能，從而最終影響細胞的興奮性和功能。
已經鑒定出了至少15中具有遺傳差異的5-HT受體亞型，并將其分屬于七族(5-HT1-7)中的一族。每種亞型都表現出獨特的分布，對多種配體的優先選擇性及功能聯系。血清素可能是多種類型的病理學疾病狀態中的重要成分，該病理學疾病狀態為例如某些精神病性障礙(抑郁癥、攻擊性、驚恐發作、強迫癥、精神病、精神分裂癥、自殺傾向)，某些神經退行性病癥(阿茨海默型癡呆、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈病)，食欲缺乏，食欲過盛，與酒精中毒相關的病癥，腦血管意外和偏頭痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21106S-115S(1999)；Bames&Sharp，Neuropharmacology，381083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，1435(1990))。近來，有證據充分證明5-HT2受體亞型與這些醫學疾病狀態的病因相關，例如高血壓、血栓癥、偏頭痛、血管痙攣、局部缺血、抑郁癥、焦慮、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙和食欲障礙。
在一方面，本發明涉及治療患者的抑郁癥的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，并將治療有效量的第一化合物與治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。
在另一方面，本發明涉及治療患者的躁狂癥的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，并將治療有效量的第一化合物與治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。
在又一方面，本發明涉及治療患者的社交恐怖癥的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，并將治療有效量的第一化合物與治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。
在另一方面，本發明涉及治療患者的精神病的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，并將治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。
在另一方面，本發明涉及治療患者的神經精神障礙的方法，所述方法包括鑒別需要該治療的患者，并將治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。在一些實施方案中，所述神經精神障礙選自精神分裂癥和相關的特發性精神病，焦慮，睡眠障礙，食欲障礙，情感障礙，如重癥抑郁、雙相性精神障礙和具有精神病特征的抑郁癥，以及圖雷特氏綜合征，藥物誘導的精神病，神經退行性病癥繼發的精神病，如阿耳茨海默病或亨延頓舞蹈病。
在又一方面，本發明涉及治療患者失眠的方法，所述方法包括鑒別需要該治療患者，并將治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物聯合向該患者給藥。
本文所使用的術語“治療有效量”是指在組織、全身、動物或人類中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥用試劑的量，該反應是研究人員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫生所尋求的，其包括緩解、改善或減輕待治療的疾病的癥狀，或者預防或減慢該疾病的進展或癥狀的增加。
在某些實施方案中，所述患者可以是哺乳動物。所述哺乳動物可選自小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、諸如猴子、大猩猩和猿的靈長類以及人。在一些實施方案中，所述患者是人。
在一些實施方案中，上述方法中的第一化合物是對血清素受體具有選擇性的反相激動劑。在某些實施方案中，所述血清素受體是5HT2A受體，而在其它實施方案中，所述血清素受體是5HT2C受體。在其它的實施方案中，所述反相激動劑結合5HT2A受體和5HT2C受體。
在一些實施方案中，所述第一化合物是通式(III)化合物或其藥物可接受的鹽或其前藥 其中Z是 或 其中R是氫、環狀的或直鏈或支鏈的無環有機基團、低級羥烷基基團、低級氨烷基基團或芳烷基或雜芳烷基基團；且n＝1；X1是亞甲基、亞乙烯基、或NH或N(低級烷基)基團；且X2是亞甲基；或當X1是亞甲基或亞乙烯基時，X2是亞甲基或是鍵；或當X1是亞甲基時，X2是O、S、NH、或N(低級烷基)基團或是鍵；Y1是亞甲基且Y2是亞甲基、亞乙烯基、亞乙基、亞丙基或是鍵；或者Y1是鍵且Y2是亞乙烯基；或者Y1是亞乙基且Y2是O、S、NH或N(低級烷基)；Ar1和Ar2獨立地是未取代或取代的芳基或雜芳基基團，條件是Ar1和Ar2不同時為未取代的苯基；且W是氧。
在其它實施方案中，所述第一化合物是在如下申請中公開的化合物Andersson等人的于2002年1月10日公開的序號為2002/0004513A1號的美國專利申請，題為“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮雜環化合物)，其為序號為09/800,096號的美國申請的公開文本，或Andersson等人的于2003年11月27日公開的序號為2003/0220316 A1號的美國專利申請，題為“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮雜環化合物)，其為序號為10/409,782號的美國申請的公開文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的題為“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮雜環化合物)的序號為10/802,970號的美國申請，在此將以上申請的全部公開內容，包括任何附圖
全部引用作為參考。
在其它實施方案中，所述第一化合物是N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲，其是式(I)化合物 在另一個實施方案中，上述方法中的所述第一化合物是對血清素受體具有選擇性的拮抗劑。在某些實施方案中，所述血清素受體是5HT2A受體，而在其它實施方案中，所述血清素受體是5HT2C受體。在其它實施方案中，所述拮抗劑結合5HT2A受體和5HT2C受體。
在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物是選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)。SSRI的例子包括，但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。目前已知的或隨后開發出來的任一其它SSRI都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中，上述方法中的第二化合物是血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。SNRI的例子包括，但不限于，西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依他普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))。目前已知的或隨后開發出來的任一其它SSRI都在本公開范圍之內。
在又一實施方案中，上述方法中的第二化合物是單胺氧化酶抑制劑(MAO-I)。MAO-I的例子包括，但不限于，反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。目前已知的或隨后開發出來的任一其它MAO-I都在本公開范圍之內。
在又一實施方案中，上述方法中的第二化合物是三環抗抑郁藥(TCA)。TCA的例子包括，但不限于，阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明。目前已知的或隨后開發出來的任一其它TCA都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物是選自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奧氮平(Symbyax)、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperidal)、丙戊酸(valproic acid)(Depakote)和齊拉西酮(Geodon)的化合物。目前已知的或隨后開發出來的任一其它非典型抗抑郁藥都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利達嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、匹莫齊特(Orap)、氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Resperidal)、齊拉西酮(Geodon)、碳酸鋰、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律(Clozaril)、康帕嗪(Compazine)、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、奧氮平(Zyprexa)、Orap、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、滅吐靈、維思通、Serentil、思瑞康(Seroquel)、三氟拉嗪、泰爾登、可樂靜(Thorazine)、奮乃靜-阿米替林復合劑、奮乃靜和再普樂(Zyprexa)。
在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物是抗精神病藥。所述抗精神病藥可選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。所述吩噻嗪類化合物可選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)。所述苯丁基哌啶類化合物選自氟派啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。所述debenzapine類化合物選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。所述benzisoxidil類化合物選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。所述鋰鹽可以是碳酸鋰。在一些實施方案中，所述抗精神病藥可選自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、奧氮平(Zyprexa)、Orap，鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、滅吐靈、維思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰爾登、可樂靜、奮乃靜-阿米替林復合劑、奮乃靜和再普樂，或其藥物可接受的鹽。
在其它實施方案中，上述方法中的第二化合物是去甲腎上腺素再攝取抑制劑。所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。
在又一實施方案中，上述方法中的第二化合物是多巴胺激動劑。所述多巴胺激動劑可選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。
在又一實施方案中，上述方法中的第二化合物是抗失眠藥。抗失眠藥的例子包括，但不限于，阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗失眠藥都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中，上述方法中的第二化合物是抗躁狂藥。抗躁狂藥的例子包括，但不限于，雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗躁狂藥都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述方法中的第二化合物是抗恐懼藥。抗恐懼藥的例子包括，但不限于，D-環絲氨酸。本領域所屬技術人員應該認可本文公開的其它藥物中的一些藥物也可用作抗恐懼藥。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗恐懼藥都在本公開范圍之內。
失眠癥是一種異源的、非常普遍的疾病狀態，其與新出現或再發性精神病性障礙的風險增加、伴隨隨之發生的認知損傷的增加的日間嗜睡、較弱的預測、降低的生活質量以及高額醫療保健相關的經濟負擔相關。新的數據表明，解決失眠有可能改進精神病學的成果。失眠的本質在個體中各不相同，有些個體表現為難以入睡(睡眠誘導)，有些個體表現為難以保持睡熟(睡眠維持)或二者的組合。當使用單一的抗失眠藥物時，很難從睡眠維持作用中區分(titrate)出睡眠誘導作用來。因此，可能使用治療兩種睡眠障礙的藥物來治療僅具有睡眠誘導困難或睡眠維持困難的某些患者。使睡眠藥物適于患者的具體睡眠疾病的另一種方法是聯合使用兩種不同的抗失眠藥物，理想情況是一種藥物主要誘導睡眠而另一種藥物主要改善睡眠維持。睡眠誘導劑可以選自常規的巴比妥酸鹽類、苯并二氮卓類、直接的GABA激動劑、GABA受體的陽性變構調節劑、組胺受體拮抗劑、組胺受體反相激動劑等等。睡眠維持劑可選自為普通類的5-HT2受體的拮抗劑或反相激動劑的藥物，更具體地，該試劑為5-HT2A和/或5-HT2C受體的拮抗劑和/或反相激動劑。這些試劑包括諸如利坦色林(ritanserin)、酮色林(ketanserin)、MDL 100,907、依利色林(eplivanserin)、式(I)化合物的藥物。
失眠癥的治療主要涉及藥理學介入。直到最近可選擇的治療苯并二氮卓類。然而，這類藥物與多種副作用相關聯，包括耐受、依賴、退隱和濫用可能，日間認知和精神性運動性能的損傷(包括意外事件和跌倒的風險升高)，對呼吸的副作用以及伴隨著慢波睡眠和快速眼球運動降低的正常睡眠結構的破壞。近來又出現了新的非苯并二氮卓類催眠藥，包括唑吡坦、佐匹克隆(zopiclone)、右旋佐匹克隆(eszopiclone)(Lunesta(魯尼斯塔))、扎來普隆、加波沙朵(gaboxadol)、因地普隆(indiplon)和諸如阿貝卡星(abecarnil)的β咔啉(carbolines)。這些治療劑主要通過提高GABA(A)受體的活性來發揮作用。由于減少睡眠開始的時間，降低了睡眠開始和睡眠維持后的覺醒時間并且降低了夜間覺醒的次數，這些治療被證明是有效的。然而，這些新藥物依然產生最終限制其使用的副作用。
對H1-拮抗劑的CNS作用進行了廣泛研究。其包括了對鎮靜的主觀估計(例如，睡意增加的自我評價)和客觀估計(例如，睡眠潛伏期的EEG測定)，以及從簡單任務(例如，臨界閃爍融合)到復雜任務(例如，受損的駕駛能力(impaired driving)。較老的第一代H1-拮抗劑和較新的第二代H1-拮抗劑之間有顯著區別。在推薦的劑量時，所有第二代H1-拮抗劑在更多的患者中都比上一代拮抗劑具有更少的鎮定作用。當與較老的H1拮抗劑比較時，這在很大程度上可歸因于較新藥物具有低的腦穿透性。然而，即使是較新的H1拮抗劑，其較高的劑量也誘導睡眠。由大多數H1拮抗劑引起的普通鎮定性質依然備受關注，因此，這些化合物在變應性鼻炎、過敏性結膜炎或蕁麻疹的治療中不再是所選擇的藥物。然而，這些藥物可以在治療睡眠誘導問題中找到新用途。特別是當與睡眠維持劑聯合使用時。
因此，在一個實施方案中，上述方法中的第二化合物是為H1拮抗劑或反相激動劑的抗失眠藥。H1拮抗劑的例子包括，但不限于，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。目前已知的或隨后開發出來的任一其它H1拮抗劑或反相激動劑都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中，上述方法中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗劑。血清素2A拮抗劑可以是M 100,907或其類似物。“M 100,907”是指式(II)化合物
在一些實施方案中，式(I)的第一化合物與式(II)的第二化合物聯合給藥。在其它實施方案中，式(II)的第一化合物可與選自如下的第二化合物聯合給藥SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑，抗失眠藥，抗躁狂藥，抗恐懼藥，及其藥物可接受鹽，其中所述SSRI包括但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛；所述SNRI包括但不限于西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)；所述MAO-I包括但不限于反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)；所述TCA包括但不限于阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明；阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奧氮平(Symbyax)、奧氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Risperdal)；丙戊酸(Depakote)；齊拉西酮(Geodon)；氯丙嗪(Thorazine)；美索達嗪(Serentil)；丙氯拉嗪(Compazine)；硫利達嗪(Mellaril)；氟哌啶醇(Haldol)；匹莫齊特(Orap)；氯氮平(Clozaril)；洛沙平(Loxitane)；奧氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Resperidal)；齊拉西酮(Geodon)；碳酸鋰；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；可致律；康帕嗪；Etrafon；Geodon；Haldol；氟哌利多；Loxitane；美立廉；鹽酸嗎茚酮；替沃噻噸；奧氮平(Zyprexa)；Orap；鹽酸氟奮乃靜；鹽酸氟非拉嗪；非那根；喹硫平(Seroquel)；滅吐靈；維思通；Serentil；思瑞康；三氟拉嗪；泰爾登；可樂靜；奮乃靜-阿米替林復合劑；奮乃靜和再普樂；所述抗精神病藥包括但不限于吩噻嗪，如氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)，苯丁基哌啶，如氟派啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)，debenzapine，如氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)，benzisoxidil，如利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)，諸如碳酸鋰的鋰鹽，阿立哌唑(Abilify)，Etrafon Haldol，氟哌利多，美立廉，鹽酸嗎茚酮，替沃噻噸，鹽酸氟奮乃靜，鹽酸氟非拉嗪，非那根，滅吐靈，維思通，三氟拉嗪，泰爾登，奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜；所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激動劑包括但不限于舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭；所述抗失眠藥包括但不限于阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物，阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁狂藥包括但不限于雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰；所述抗恐懼藥包括但不限于D-環絲氨酸。
在一些實施方案中，上述方法中的所述給藥步驟包括將第一化合物和第二化合物同時給藥。這些實施方案包括第一化合物與第二化合物在同一給藥組合物中的情況，即，含有兩種化合物的單一的片劑、丸劑或膠囊，或用于靜脈注射的單一溶液，或單一的可飲用溶液，或單一的糖衣劑制劑或貼劑。所述實施方案還包括每種化合物為單獨的可給藥的組合物情況，但患者幾乎同時直接獲得該單獨的組合物，即，服用一丸劑之后即刻再服用另一丸劑，或注射完一種化合物之后立即注射另一種化合物，等等。
在其它實施方案中，所述給藥步驟包括將第一化合物和第二化合物中的一種先給藥，然后將第一化合物和第二化合物中的另一種給藥。在這些實施方案中，可以將含有所述化合物中的一種化合物的組合物對患者給藥，然后在某一時間，幾分鐘或幾小時后，再將含有所述化合物中的另一種化合物的另一種組合物給藥。同樣，這些實施方案還包括在常規或連續的基礎上將含有所述化合物中的一種化合物的組合物對患者給藥，同時該患者偶爾接受含有其它化合物的組合物。
在另一方面，本發明涉及含有第一化合物和第二化合物的藥物組合物。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第一化合物是對血清素受體具有選擇性的反相激動劑。在某些實施方案中，所述血清素受體是5HT2A受體，而在其它實施方案中，所述血清素受體是5HT2C受體。在其它的實施方案中，所述反相激動劑結合5HT2A受體和5HT2C受體。
在一些實施方案中，所述第一化合物是通式(III)化合物或其藥物可接受的鹽或其前藥 其中Z是 或 其中R是氫，環狀的或直鏈或支鏈的無環有機基團，低級羥烷基基團，低級氨烷基基團，或芳烷基或雜芳烷基基團，且n＝1；X1是亞甲基、亞乙烯基，或NH或N(低級烷基)基團；且X2是亞甲基；或當X1是亞甲基或亞乙烯基時，X2是亞甲基或是鍵；或當X1是亞甲基時，X2是O、S、NH、或N(低級烷基)基團或是鍵；Y1是亞甲基且Y2是亞甲基、亞乙烯基、亞乙基、亞丙基或是鍵；或者Y1是鍵且Y2是亞乙烯基；或Y1是亞乙基且Y2是O、S、NH或N(低級烷基)；Ar1和Ar2獨立地是未取代或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1和Ar2不同時為未取代的苯基；且W是氧。
在其它實施方案中，所述第一化合物是在如下申請中公開的化合物Andersson等人的于2002年1月10日公開的序號為2002/0004513A1號的美國專利申請公開，題為“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮雜環化合物)，其為序號為09/800,096號的美國申請的公開文本，或Andersson等人的于2003年11月27日公開的序號為2003/0220316 A1號的美國專利申請公開，題為“AZACYCLIC COMPOUNDS”(氮雜環化合物)，其為序號為10/409,782號的美國申請的公開文本，或Andersson等人于2004年3月16日提交的題為“AZACYCLICCOMPOUNDS”(氮雜環化合物)的序號為10/802,970號的美國申請，在此將以上申請的全部公開內容，包括任何附圖全部引用作為參考。
在其它實施方案中，所述第一化合物是N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯甲基)脲，其是式(I)化合物
在另一個實施方案中，上述藥物組合物中的所述第一化合物是對血清素受體具有選擇性的拮抗劑。在某些實施方案中，所述血清素受體是5HT2A受體，而在其它實施方案中，所述血清素受體是5HT2C受體。在其它實施方案中，所述拮抗劑結合5HT2A受體和5HT2C受體。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI)。SSRI的例子包括，但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。目前已知的或隨后開發出來的任一其它SSRI都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。SNRI的例子包括，但不限于，西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依他普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。目前已知的或隨后開發出來的任一其它SSRI都在本公開范圍之內。
在又一實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是單胺氧化酶抑制劑(MAO-I)。MAO-I的例子包括，但不限于，反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。目前已知的或隨后開發出來的任一其它MAO-I都在本公開范圍之內。
在又一實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是三環抗抑郁藥(TCA)。TCA的例子包括，但不限于，阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明。目前已知的或隨后開發出來的任一其它TCA都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是選自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、氟西汀/奧氮平(Symbyax)、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、丙戊酸(Depakote)和齊拉西酮(Geodon)的化合物。目前已知的或隨后開發出來的任一其它非典型抗抑郁劑都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利達嗪(Mellaril)、氟哌啶醇(Haldol)、匹莫齊特(Orap)、氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Resperidal)、齊拉西酮(Geodon)、碳酸鋰、阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、奧氮平(Zyprexa)、Orap、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、滅吐靈、維思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰爾登、可樂靜、奮乃靜-阿米替林復合劑、奮乃靜和再普樂。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是抗精神病藥。所述抗精神病藥可選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。所述吩噻嗪類化合物可選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利達嗪(Mellaril)。所述苯丁基哌啶類化合物選自氟派啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。所述debenzapine類化合物選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。所述benzisoxidil類化合物選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。所述鋰鹽可以是碳酸鋰。在一些實施方案中，所述抗精神病藥可選自阿立哌唑(Abilify)、氯氮平、可致律、康帕嗪、Etrafon、Geodon、Haldol、氟哌利多、Loxitane、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、奧氮平(Zyprexa)、Orap、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、喹硫平(Seroquel)、滅吐靈、維思通、Serentil、思瑞康、三氟拉嗪、泰爾登、可樂靜、奮乃靜-阿米替林復合劑、奮乃靜和再普樂，或其藥物可接受的鹽。
在其它實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是去甲腎上腺素再攝取抑制劑。所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。
在又一實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是多巴胺激動劑。所述多巴胺激動劑可選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。
在又一實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是抗失眠藥。抗失眠藥的例子包括，但不限于，阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗失眠藥都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是為H1拮抗劑或反相激動劑的抗失眠藥。H1拮抗劑的例子包括，但不限于阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。目前已知的或隨后開發出來的任一其它H1拮抗劑或反相激動劑都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是抗躁狂藥。抗躁狂藥的例子包括，但不限于雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗躁狂藥都在本公開范圍之內。
在一些實施方案中，上述藥物組合物中的第二化合物是抗恐懼藥。抗恐懼藥的例子包括，但不限于，D-環絲氨酸。本領域所屬技術人員應該認可本文公開的其它藥物中的一些藥物也可用作抗恐懼藥。目前已知的或隨后開發出來的任一其它抗恐懼藥都在本公開范圍之內。
在其它實施方案中1上述藥物組合物中的第一或第二化合物是血清素2A拮抗劑。血清素2A拮抗劑可以是M 100,907或其類似物。“M100,907”是指式(II)化合物
在一些實施方案中，所述藥物組合物中的第一化合物是式(I)化合物，且所述化合物的第二化合物是式(II)化合物。在其它的實施方案中，所述藥物組合物中的第一化合物是式(II)化合物，且所述組合物的第二化合物可選自如下SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、及其藥物可接受鹽，其中所述SSRI包括但不限于安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛；所述SNRI包括但不限于西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor))；所述MAO-I包括但不限于反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)；所述TCA包括阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、(鹽酸阿米替林)、普羅替林和曲米帕明；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；氟西汀/奧氮平(Symbyax)；奧氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Risperdal)；丙戊酸(Depakote)；齊拉西酮(Geodon)；氯丙嗪(Thorazine)；美索達嗪(Serentil)；丙氯拉嗪(Compazine)；硫利達嗪(Mellaril)；氟哌啶醇(Haldol)；匹莫齊特(Orap)；氯氮平(Clozaril)；洛沙平(Loxitane)；奧氮平(Zyprexa)；喹硫平(Seroquel)；利培酮(Resperidal)；齊拉西酮(Geodon)；碳酸鋰；阿立哌唑(Abilify)；氯氮平；可致律；康帕嗪；Etrafon；Geodon；Haldol；氟哌利多；Loxitane；美立廉；鹽酸嗎茚酮；替沃噻噸；奧氮平(Zyprexa)；Orap；鹽酸氟奮乃靜；鹽酸氟非拉嗪；非那根；喹硫平(Seroquel)；滅吐靈；維思通；Serentil；思瑞康；三氟拉嗪；泰爾登；可樂靜；奮乃靜-阿米替林復合劑；奮乃靜和再普樂；所述抗精神病藥包括但不限于吩噻嗪，如氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)，苯丁基哌啶，如氟派啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)，debenzapine，如氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)，benzisoxidil，如利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)，諸如碳酸鋰的鋰鹽，阿立哌唑(Abilify)，Etrafon Haldol，氟哌利多，美立廉，鹽酸嗎茚酮，替沃噻噸，鹽酸氟奮乃靜，鹽酸氟非拉嗪，非那根，滅吐靈，維思通，三氟拉嗪，泰爾登，奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜；所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括但不限于thionisoxetine和瑞波西汀；所述多巴胺激動劑包括但不限于舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭；所述抗失眠藥包括但不限于阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)、苯并二氮卓類藥物、阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定；所述抗躁狂藥包括但不限于雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰；所述抗恐懼藥包括但不限于D-環絲氨酸。
在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物可用于治療在序號為10/759,561號的美國專利申請中公開的病癥，該美國專利由Weiner等人于2004年1月15日提交，題為“SELECTIVE SEROTONIN 2A/2CRECEPTOR INVERSE AGONISTS AS THERAPEUTICS FORNEURODEGENERATIVE DISEASES”(作為神經退行性疾病治療劑的選擇性血清素2A/2C受體反相激動劑)，在此將該申請的全部內容，包括任何附圖全部引用作為參考。
本領域所屬技術人員應該理解，本文公開的化合物可以以該化合物本身的形式存在，或者以其藥物可接受的鹽、其酯、其酰胺、或其前藥的形式存在，其全部形式都是本發明所關注的。
術語“藥物可接受的鹽”是不對被給藥的生物體產生明顯刺激的且不消除化合物的生物學活性和性質的該化合物的制劑。可以通過使本發明的化合物與無機酸反應得到藥物鹽，該無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等。還可以通過本發明化合物與堿反應形成鹽來得到藥物鹽，例如銨鹽，堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，有機堿的鹽，如二環己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羥甲基)甲胺，以及諸如精氨酸、賴氨酸的氨基酸的鹽。
術語“酯”是指具有通式-(R)n-COOR’的化學部分，其中R和R’獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳成鍵)和雜脂環基(通過環碳成鍵)，且其中n是0或1。
“酰胺”是指具有通式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化學部分，其中R和R’獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳成鍵)和雜脂環基(通過環碳成鍵)，且其中n是0或1。酰胺可以是與本發明分子連接的氨基酸或肽分子，從而形成前藥。
本發明所公開的任意化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈都可以被酯化或酰胺化。用于完成這一目的的方法和具體基團是本領域所屬技術人員公知的，并可容易地從諸如Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999年的參考資源中找到，在此將其全文引用作為參考。
“前藥”是指在體內轉化為母體藥物的試劑。前藥通常都是有用的，因為在某些情況下，它們比母體藥物更易于給藥。前藥可例如通過口服給藥而被生物利用，而母體藥物則不能。前藥還可以比母體藥物具有改善的在藥物組合物中的溶解度。前藥的非限制性例子可以是本發明的化合物，其以酯(所述“前藥”)形式被給藥從而促進跨細胞膜的輸送，在那里水溶性對遷移是不利的，但一旦進入到細胞內其被代謝水解成羧酸，即活性實體，在細胞內其水溶性是有益的。前藥的又一個例子是與酸基團成鍵的短肽(聚氨基酸)，其中該肽被代謝，產生活性部分。
在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物還包括生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。
術語“藥物組合物”是指本發明化合物與諸如稀釋劑或載體的其它化學組分的混合物。藥物組合物可以促進所述化合物對生物體的給藥。本領域中現有的多種將化合物給藥的技術包括，但不限于口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部給藥。可通過將化合物與無機酸或有機酸反應得到藥物組合物，所述無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等。
術語“載體”定義為協助將化合物引入細胞或組織的化學物質。例如，二甲亞砜(DMSO)是常用的載體，因為其協助許多有機化合物被攝取進入生物體的細胞或組織中。
術語“稀釋劑”定義為稀釋于水中的可溶解興趣化合物并且穩定該化合物的生物活性形式的化學物質。溶解于緩沖溶液中的鹽可用作本領域中的稀釋劑。一種常用的緩沖液是磷酸鹽緩沖的鹽水，因為其可模擬人類血液的鹽條件。因為緩沖鹽可在較低濃度時控制溶液的pH值，所以緩沖的稀釋劑幾乎不會改變所述化合物的生物學活性。
術語“生理可接受的”定義為不會消除所述化合物的生物學活性和性質的載體或稀釋劑。
可將本文描述的藥物組合物單獨，或以與其它活性成分(如在聯合療法中)、或合適的載體或賦形劑混合的藥物組合物形式對人類患者給藥。用于本申請所述化合物的組方和給藥的技術可見“Remington’sParmaceutical Sciences”(雷明頓制藥科學)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，18版，1990。
適合的給藥途徑可例如包括口服給藥、直腸給藥、跨粘膜給藥或腸內給藥；腸胃外輸送，包括肌內注射、皮下注射、靜脈內注射、髓內注射以及鞘內注射、直接心室內注射、腹膜內注射、鼻內注射或眼內注射。
或者，可以局部而不是全身的方式進行所述化合物給藥，例如，通過將所述化合物直接注射入腎臟或心臟區域，通常以儲庫型(depot)或緩釋制劑的形式。此外，還可以在靶向藥物輸送系統中進行所述藥物給藥，例如，在包被有組織特異性抗體的脂質體中。所述脂質體被靶向于所述器官并可選擇性地被其所吸收。
可以公知的方式生產本發明所述的藥物組合物，例如，通過常規的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包囊、包封(entrapping)或壓片方法。
因此，可以常規方式使用包括賦形劑或助劑的一種或多種生理可接受的載體將根據本發明使用的藥物組合物進行組方，所述生理可接受的載體有助于將所述活性化合物加工成可藥用的制劑。合適的制劑依賴于所選擇的給藥途徑。可以適合的及如本領域所理解的方式使用任意的公知技術、載體和賦形劑；例如，如上述Remington’sParmaceutical Sciences中所述。
對于注射，可將本發明所述試劑配制在水溶液中，優選為生理相容的緩沖液中，如Hank’s溶液，Ringer’s溶液或生理鹽水緩沖液中。對跨粘膜給藥，可在所述制劑中使用適于待穿透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領域中通常是公知的。
對于口服給藥，可通過將所述活性化合物與本領域中公知的藥物可接受的載體組合來容易地組方所述化合物。這些載體能將本發明所述化合物組方為片劑、丸劑、糖衣劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿液、懸液等等，適于待治療的患者口服吸收。還可以通過將一種或多種固體賦形劑與本發明所述藥物組合物混合，任意地研磨所得混合物，并加工成顆粒混合物(如果需要，在加入合適的助劑后)，獲得片劑或糖衣劑核來得到用于口服應用的藥物制劑。具體地，適合的賦形劑是諸如糖的填充劑，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，還可以加入崩解劑，例如交聯的聚乙烯吡硌烷酮、瓊脂、或藻酸或諸如藻酸鈉的藻酸鹽。
為糖衣劑核提供合適的包衣。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡硌烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入到所述片劑或糖衣劑包衣中以識別或標示不同的活性化合物劑量組合。
可口服使用的藥物制劑包括明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊，以及由明膠和諸如甘油或山梨醇的增塑劑制成的軟的密封膠囊。所述推入配合式膠囊可含有活性成分，該活性成分與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，可將所述活性化合物溶解或懸浮于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。另外，還可以加入穩定劑。用于口服給藥的所有制劑都應該為適合此種給藥的劑量。
對于口腔給藥，所述組合物可以采用以常規方法組方的片劑或錠劑形式。
對于吸入給藥，根據本發明使用的化合物可采用合適的噴射劑，從加壓包裝或噴霧器中以噴霧劑的形式方便地輸送，所述噴射劑為例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。在使用加壓氣霧劑的情況時，可通過提供輸送計量量的閥門來確定劑量單位。可將吸入器或吹入器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒組方成包含所述化合物與諸如乳糖或淀粉的合適粉末基質的粉末混合物。
可將所述化合物組方成適于通過注射的腸胃外給藥，如通過團注或連續輸注。用于注射的制劑可以以含添加的防腐劑的諸如安瓿或多劑量容器的單位劑型存在。所述組合物可采取這些形式，如在油性或水性介質中的混懸液、溶液或乳劑，并可含有配制劑(formulatoryagents)，例如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。
用于胃腸外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的所述活性化合物的水溶液。另外，也可以將所述活性化合物的懸液制成合適的油性注射懸液。合適的親脂性溶劑或介質包括諸如芝麻油的脂肪油或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸液可包含增加該懸液粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，所述懸液還可以包含合適的穩定劑或能夠增加所述化合物溶解性以允許制備高度濃縮溶液的試劑。
或者，使用前所述活性成分可以是粉末形式，用于與諸如滅菌無熱原水的合適介質進行組合。
所述化合物還可組方成直腸組合物，例如包含諸如可可脂或其它甘油酯的常規栓劑基質的栓劑或保留灌腸劑。
除了前述制劑外，還可將所述化合物組方為儲庫型制劑。這樣的長效制劑可以通過植入(例如，皮下或肌內)或肌肉注射的方式給藥。因此，例如，所述化合物可與合適的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受油中成乳劑)或離子交換樹脂一起組方，或被組方為微溶性衍生物，例如，微溶鹽。
適用于本發明疏水性化合物的藥物載體是共溶劑系統，包含芐醇、非極性表面活性劑、可混溶于水的有機聚合物和水相。經常使用的共溶劑系統是VPD共溶劑系統，其是含3％w/v芐醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80TM和65％w/v聚乙二醇30的溶液，以無水乙醇補足體積。當然，在不破壞其溶解度和毒性特征的條件下，可將助溶劑系統的比例進行相當大的改變。此外，可改變所述共溶劑系統成分的一致性例如，可使用其它低毒性的非離子表面活性劑替代聚山梨醇酯80TM；可改變聚乙二醇的片段大小；其它生物相容性聚合物也可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖或多糖也可以代替葡萄糖。
或者，還可以采用適于疏水性藥物化合物的其它輸送系統。脂質體和乳劑是公知的適用于疏水性藥物的輸送介質或載體的實例。還可以采用一些有機溶劑，例如二甲亞砜，盡管通常以更大的毒性為代價。另外，可以使用緩釋系統輸送所述化合物，例如含有所述治療劑的固體疏水聚合物半透性基質。已建立了多種緩釋材料且為本領域所屬技術人員所熟知。取決于其化學性質，緩釋膠囊可以將所述化合物釋放幾周，多達100天。依賴于所述治療制劑的化學性質和的生物穩定性，還可以采用用于穩定蛋白的其它策略。
用于本發明所述藥物組合物中的許多化合物可以具有藥物上配伍的平衡離子的鹽形式提供的。可與多種酸形成藥物上配伍的鹽，所述酸包括，但不限于，鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽比其相應的游離酸或堿形式更加易溶于水性或其它質子溶劑中。
適于本發明使用的藥物組合物包括含有有效實現其預期目的的一定量的活性成分的組合物。更具體地，治療有效量是指化合物有效預防、緩解或改善疾病癥狀或延長被治療個體的存活時間的量。治療有效量的確定完全是本領域所屬技術人員的能力范圍之內，尤其是根據本文提供的詳細公開內容。
各醫師根據患者的情況來選擇適用于本發明藥物組合物的確切制劑、給藥途徑和劑量。(參見，例如Fingl等人，1975年所著，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(治療的藥理學基礎)，第1章，第1頁)。通常，向患者給藥的組合物的劑量范圍可以為約0.5至1000mg/kg患者體重。根據患者的需要，所述劑量可以是在一天或更多天的時間內給予的單次劑量或一系列的兩次或多次劑量。需要注意的是，對于在本公開中提到的幾乎所有的具體化合物而言，已經確定了用于治療至少某些疾病狀態的人用劑量。因此，在大多數情況下，本發明可以使用那些相同的劑量，或使用所確定的人用劑量的約0.1％至500％，更優選人用劑量的約25％-250％。在沒有確定人類劑量的情況下，如對于新發現的藥物化合物，適合的人用劑量可以從ED50或ID50值或源于體外或體內研究的其它合適值中推斷出來，這些值經動物毒性研究和有效性研究證明合格。
雖然可以在逐個藥物(drug-by-drug)的基礎上確定確切的劑量，但是在大多數情況下，仍可進行一些關于劑量的概括。成人患者的每日劑量方案可以是，例如，每種成分的口服劑量為0.1mg-500mg，優選1mg-250mg，例如5-200mg，或者本發明藥物組合物中每種成分的或以其游離堿形式計算的其藥物可接受鹽的靜脈內、皮下或肌內劑量為0.01mg-100mg，優選0.1mg-60mg，例如1-40mg，所述組合物每天給藥1-4次。或者，本發明所述組合物可通過連續靜脈內輸注給藥，優選以每種成分高達400mg每天的劑量給藥。因此，通過口服給藥的每種成分的每日總劑量通常為1-2000mg，而通過腸胃外給藥的每日總劑量通常為0.1-400mg。適當地，將所述化合物連續給藥一段治療時間，例如，一周或數周，或數月或數年。
可單獨調整給藥量和間隔以提供足以維持調節作用的所述活性部分的血漿水平，或提供最低有效濃度(MEC)。對于每種化合物，MEC將不同，但都可從體外數據中估計出。達到MEC所必需的劑量取決于個體特征和給藥途徑。但是，HPLC分析或生物分析可用于來確定血漿濃度。
還可以使用MEC值來確定給藥間隔。可采用以下方案來進行組合物的給藥，該方案在10-90％的時間內將將血漿水平維持在MEC以上，優選30-90％的時間內，且最優選為50-90％的時間內。
在局部給藥或選擇性吸收的情況下，所述藥物的有效局部濃度可與血漿濃度無關。
當然，給藥的組合物的量將取決于被治療的個體、該個體體重、病情的嚴重程度、給藥方式以及處方醫生的判斷。
如果需要，可將所述組合物置于包裝或分配裝置中，該包裝或分配裝置可包含一種或多種含有所述活性成分的單位劑型。所述包裝可例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝(blister pack)。所述包裝或分配裝置還可以帶有給藥說明書。該包裝或分配裝置還可以帶有與所述容器相相關的通告，該通告形式上是由管理藥物生產、使用或銷售的政府機構規定的，該通告反映了所述藥物形式已由該機構批準用于人類或獸類。這樣的通告，例如，可以是由美國食品藥品監督管理局批準的用于處方藥的標簽，或者是批準的產品的插入說明。在相容的藥物載體中組方的含有本發明化合物的組合物還可于合適的容器中制備、放置，并標記用于所指疾病狀態的治療。
權利要求
1.藥物組合物，其包括第一化合物，所述第一化合物選自血清素受體的反相激動劑、血清素受體的拮抗劑、及其藥物可接受鹽；和第二化合物，所述第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受鹽
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述血清素受體是5HT2A受體。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中所述第一化合物是式(I)化合物
4.如權利要求2所述的藥物組合物，其中所述第一化合物是式(II)化合物 且所述第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥和抗恐懼藥。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述SSRI選自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述SNRI選自西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effexor)。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述MAO-I選自反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述TCA選自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、鹽酸阿米替林、普羅替林和曲米帕明。
9.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗精神病藥選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述吩噻嗪選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)。
11.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。
12.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述debenzapine選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。
13.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述benzisoxidil選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。
14.如權利要求9所述的藥物組合物，其中所述鋰鹽為碳酸鋰。
15.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗精神病藥選自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、滅吐靈、維思通、三氟拉嗪、泰爾登、奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜。
16.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。
17.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。
18.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗失眠藥選自阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。
19.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗失眠藥是H1拮抗劑或反相激動劑。
20.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述H1拮抗劑或反相激動劑選自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。
21.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗狂躁藥選自雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。
22.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述抗恐懼藥是D-環絲氨酸。
23.如權利要求1所述的藥物組合物，還包括生理可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑、或其組合。
24.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
25.治療患者病癥的方法，其中所述病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病、失眠癥和神經精神障礙，所述方法包括鑒別需要所述治療的患者，以及將治療有效量的第一化合物與第二化合物的組合向所述患者給藥，所述第一化合物選自血清素受體的反相激動劑、血清素受體的拮抗劑、及其藥物可接受鹽，所述第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受的鹽
26.如權利要求25所述的方法，其中所述神經精神障礙選自精神分裂癥和相關的特發性精神病、焦慮、睡眠障礙、食欲障礙、情感障礙、圖雷特氏綜合征、藥物誘導的精神病和神經退行性病癥繼發的精神病。
27.如權利要求26所述的方法，其中所述情感障礙選自重癥抑郁、雙相性精神障礙和具有精神病特征的抑郁癥。
28.如權利要求26所述的方法，其中所述神經退行性病癥選自阿耳茨海默病和亨延頓舞蹈病。
29.如權利要求25所述的方法，其中所述血清素受體是5HT2A受體。
30.如權利要求29所述的方法，其中所述第一化合物是式(I)化合物
31.如權利要求29所述的方法，其中所述第一化合物是式(II)化合物
32.如權利要求25所述的方法，其中所述SSRI選自安非他酮(Wellbutrin，Zyban)、西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Luvox)、萘法唑酮(Serzone)、帕羅西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西布曲明、曲唑酮(Dividose)和文拉法辛。
33.如權利要求25所述的方法，其中所述SNRI選自西酞普蘭(Celexa)、度洛西汀、依地普侖(Lexapro)、氟伏沙明(Luvox)和文拉法辛(effxor)。
34.如權利要求25所述的方法，其中所述MAO-I選自反苯環丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、馬普替林和異卡波肼(Marplan)。
35.如權利要求25所述的方法，其中所述TCA選自阿米替林(Norpramine)、阿莫沙平氯米帕明(Anafranil)、地昔帕明、多塞平(Sinequan)、丙咪嗪(Tofranil)、馬普替林、鹽酸阿米替林、普羅替林和曲米帕明。
36.如權利要求25所述的方法，其中所述抗精神病藥選自吩噻嗪、苯丁基哌啶、debenzapine、benzisoxidil和鋰鹽。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述吩噻嗪選自氯丙嗪(Thorazine)、美索達嗪(Serentil)、丙氯拉嗪(Compazine)和硫利達嗪(Mellaril)。
38.如權利要求36所述的方法，其中所述苯丁基哌啶選自氟哌啶醇(Haldol)和匹莫齊特(Orap)。
39.如權利要求36所述的方法，其中所述debenzapine選自氯氮平(Clozaril)、洛沙平(Loxitane)、奧氮平(Zyprexa)和喹硫平(Seroquel)。
40.如權利要求36所述的方法，其中所述benzisoxidil選自利培酮(Resperidal)和齊拉西酮(Geodon)。
41.如權利要求36所述的方法，其中所述鋰鹽為碳酸鋰。
42.如權利要求25所述的方法，其中所述抗精神病藥選自阿立哌唑(Abilify)、Etrafon Haldol、氟哌利多、美立廉、鹽酸嗎茚酮、替沃噻噸、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸氟非拉嗪、非那根、滅吐靈、維思通、三氟拉嗪、泰爾登、奮乃靜-阿米替林復合劑和奮乃靜。
43.如權利要求25所述的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自thionisoxetine和瑞波西汀。
44.如權利要求25所述的方法，其中所述多巴胺激動劑選自舒馬曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、卡麥角林、金剛烷胺、麥角乙脲、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索和溴隱亭。
45.如權利要求25所述的方法，其中所述抗失眠藥選自阿普唑侖(Xanax)、氯氮卓(Librium、Limbitrol)、氯拉卓酸(Tranxene)、艾司唑侖(ProSom)、氟西泮(Dalmane)、羥嗪(Atarax)、勞拉西泮(Ativan)、戊巴比妥(Nembutal)、夸西泮(Doral)、司可巴比妥(Seconal)、替馬西泮(Restoril)、三唑侖(Halcion)、安定、扎來普隆(Sonata)、唑吡坦(Ambien)和苯并二氮卓類藥物。
46.如權利要求25所述的方法，其中所述抗失眠藥是H1拮抗劑或反相激動劑。
47.如權利要求46所述的方法，其中所述H1拮抗劑或反相激動劑選自阿扎他定、阿司咪唑、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、ktotifen、leocabastine、氯苯甲嗪、mepramine、米安色林、異丙嗪、tipelennamine、曲普利啶、阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和氯雷他定。
48.如權利要求25所述的方法，其中所述抗狂躁藥選自雙丙戊酸鈉(Depakote)、碳酸鋰(Eskalith)和枸櫞酸鋰。
49.如權利要求25所述的方法，其中所述抗恐懼藥是D-環絲氨酸。
50.如權利要求25所述的方法，其中所述病癥是抑郁癥且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
51.第一化合物和第二化合物在制備治療患者病癥的藥物中的用途，所述病癥選自抑郁癥、躁狂癥、社交恐怖癥、精神病、失眠癥和神經精神障礙，其中所述第一化合物選自血清素受體的反相激動劑、血清素受體的拮抗劑、及其藥物可接受鹽，且其中所述第二化合物選自SSRI、SNRI、MAO-I、TCA、抗精神病藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺激動劑、抗失眠藥、抗躁狂藥、抗恐懼藥、式(II)化合物及其藥物可接受的鹽
52.如權利要求51所述的用途，其中所述血清素受體是5HT2A受體。
53.如權利要求51所述的用途，其中所述第一化合物是式(I)化合物
54.如權利要求51所述的用途，其中所述第一化合物是式(II)化合物
55.如權利要求51所述的用途，其中所述病癥是抑郁癥且所述第一化合物是式(I)化合物 且所述第二化合物是氟西汀。
全文摘要
本發明公開了含有反相血清素受體激動劑或血清素受體拮抗劑及抗精神病藥的藥物組合物。本發明還公開了使用所公開的藥物組合物治療精神病性精神障礙的方法。
文檔編號A61P25/18GK101090721SQ200580024283
公開日2007年12月19日 申請日期2005年5月20日 優先權日2004年5月21日
發明者大衛·M·韋納, 羅伯特·E·戴維斯, 馬克·R·布倫 申請人:阿卡蒂亞藥品公司